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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.36.008
近年来由于各种原因造成的免疫力下降人群增多，临床上深部真菌感染，尤其是肺部真菌病明显增加。因此，提高对真菌感染的诊断水平及对病原的认识，优化使用抗真菌药物是防治真菌感染的有效手段。
常见肺部致病性真菌
按照真菌的致病性不同，可将真菌病分为原发性真菌病和条件致病性真菌病。引起原发性真菌病的主要病原体有粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌，我国南部地区有马尔尼菲青霉菌分布。常见的条件致病性真菌有念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、接合菌。目前约10%的医院内感染是由真菌引起。
念珠菌属：目前已经分离到17种可引起感染的念珠菌，而其中90%以上的侵袭性感染是由白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌引起。随着吡咯类抗真菌药物的广泛应用，白色念珠菌病的比例有所减少，对吡咯类耐药的克柔念珠菌和葡萄牙念珠菌有增多的趋势［1］。念珠菌属是引起侵袭性真菌感染的最主病原菌。凭多次痰培养或经人工气道吸引的下呼吸道分泌物培养来诊断念珠菌感染不可靠，所以肺部念珠菌感染的发病率可能存在明显高估。
曲霉菌属：曲霉是系统性真菌感染的第二大常见病原体，一般经鼻吸入进入肺部，在机体免疫力下降的情况下，引起侵袭性鼻窦炎或肺炎。
新型隐球菌：引起人类疾病的主要是新型隐球菌。新型隐球菌大多由呼吸道传入，在肺部引起炎症，或隐性传染，也可经皮肤及肠道传入。
接合菌：导致人体致病的主要是接合菌纲中的毛霉目和虫霉目，又以毛霉目中的毛霉属、根霉属、根毛霉属为主，所以接合菌病也称毛霉菌病。肺毛霉菌病有少数报告病例，病情进展迅速，病死高。
肺孢子菌：长期以来肺孢子菌一直被划为原虫，DNA研究证实肺孢子菌更接近于真菌。肺孢子菌在培养基上不能生长，目前的诊断主要依靠诱导痰或BALF直接镜检。
抗真菌药物治疗进展
多烯类：主要包括两性霉素B和制霉菌素。两性霉素B在临床上应用以有40余年，但仍然是一类重要的抗真菌药物，也是评价新抗真菌药物的标准对照药物。两性霉素B抗菌谱广，对曲霉菌、毛霉菌、念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌等均具有抗菌活性。但其不良反应大，限制了其在临床上的广泛应用，故两性霉素B脂质制剂应运而生。两性霉素B脂质制剂与两性霉素B在疗效方面相当。两性霉素B脂质体3mg/（kg·日）相当于两性霉素B1mg/（kg·日）。
吡咯类：①咪唑类：代表药物有克霉唑、酮康唑、咪康唑和益康唑等；②三唑类衍生物：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑以及泊沙康唑等。氟康唑对白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和新型隐球菌具有良好的抗菌活性，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌活性较差，对酵母菌以外的其他真菌基本无抗菌活性。氟康唑可用来治疗念珠菌病、隐球菌病和球孢子菌病等。伊曲康唑对酵母菌、曲霉菌和组织胞浆菌的抗菌活性较好，对接合菌无效。可以用来治疗如念珠菌、曲菌病等深部真菌感染。另外，伊曲康唑还可以用于中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防。伏立康唑具有广谱抗真菌活性，对多种曲霉菌和所有念珠菌，均具有较强的活性。伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，但对接合菌(如毛霉菌等)无抗菌活性。伏立康唑目前已经被多个国家所制定的真菌治疗指南推荐作为治疗侵袭性曲霉菌病的首选药物。最常见的不良反应为视觉障碍。泊沙康唑为从伊曲康唑结构基础上衍生出来的广谱抗真菌药物，泊沙康唑对念珠菌属、曲霉菌属、暗色丝孢菌、接合菌等均具有较强的抗菌活性。泊沙康唑对大多数真菌的体外抗菌活性要优于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。泊沙康唑对曲霉菌的活性与两性菌素相似，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。国外研究结果表明，泊沙康唑在预防中性粒细胞减少患者发生侵袭性真菌感染及延长侵袭性真菌感染患者的存活率方面治疗优于氟康唑或伊曲康唑［2］。由于泊沙康唑只有口服制剂，因此严重限制了其在重症患者的应用。拉夫康唑对念珠菌包括克柔念珠菌、热带念珠菌以及新生隐球菌、曲霉菌等均有良好的抗菌活性，对接合菌等也有一定的抑制作用。拉夫康唑对念珠菌的活性强于氟康唑和伊曲康唑，并且对氟康唑耐药的白色念珠菌以及克柔念珠菌等也具有良好的抗菌活性。由于所有吡咯类抗真菌药物均作用于相同的分子靶位，因此，病原菌可能对多种吡咯类抗真菌药物出现交叉耐药性。
嘧啶类：5-氟胞嘧啶是胸腺嘧啶合成酶抑制剂，抗菌谱较窄，主要作用于念珠菌、隐球菌核曲霉菌的敏感株。但单用时极易发生耐药现象，与两性霉素B或三唑类抗真菌药物合用可减少耐药的发生，故临床常与两性霉素B联合应用治疗隐球菌感染或其他全身性真菌感染。
棘白菌素类：棘白菌素类是近年来新上市的一类抗真菌药物，为β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，主要破坏真菌细胞壁糖苷合成，为杀菌剂。目前有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净3个品种。卡泊芬净对白色念珠菌具有良好的抗真菌活性，对其他念珠菌，如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的抗菌活性也明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶，与两性霉素B相似。2008年美国感染病学会制定的指南中，推荐卡泊芬净作为治疗念珠菌血症的首选。卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉菌属也具有良好的抗真菌活性。隐球菌对卡泊芬净天然耐药，对接合菌和镰刀菌属也无效。该类药物与吡咯类无交叉耐药性，与其他抗真菌药物作用靶位不同，故同其他抗真菌药物联合应用可能有协同作用。该类药物安全性高，对肝肾功能无明显影响，对肝脏P450酶也没有影
响。因此，卡泊芬净被推荐用于治疗对其他抗真菌药物不能耐受或耐药，而且为确诊或高度疑诊侵袭性曲霉菌病的患者。米卡芬净对大部分的念珠菌和曲霉菌都有较好的抗菌活性，同时对吡咯类和两性霉素B耐药的菌株也有抑菌作用，对新型隐球菌和镰刀菌无抗菌活性。目前主要用于治疗顽固的真菌感染以及预防造血干细胞移植患者的侵袭性真菌感染。另外，对儿童也可使用。阿尼芬净具有广谱的抗真菌谱，对念珠菌具有极高的抗菌活性，对其他棘白菌素类抗真菌药物耐药的近平滑念珠菌核曲霉菌以及对两性霉素耐药的葡萄牙假丝酵母菌也具有良好活性。临床上主要用于念珠菌感染以及与其他药物联合治疗曲霉菌病。
讨 论
面对细菌耐药现象愈演愈烈的今天，真菌也将出现类似的局面。因此，合理使用现有的抗真菌药，提高真菌感染的诊断水平，不断开发新型抗真菌药，才能有效的控制真菌感染。
参考文献
1 朱德妹,张婴元,汪复.中国5所医院念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志,2007,7:14-18.
2 Ullmann AJ,Lipton JH,Vesole DH,et al.Posaconazole orfluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease［J］.NEngl Med,2007,356:335-347.
近年来由于各种原因造成的免疫力下降人群增多，临床上深部真菌感染，尤其是肺部真菌病明显增加。因此，提高对真菌感染的诊断水平及对病原的认识，优化使用抗真菌药物是防治真菌感染的有效手段。
常见肺部致病性真菌
按照真菌的致病性不同，可将真菌病分为原发性真菌病和条件致病性真菌病。引起原发性真菌病的主要病原体有粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌，我国南部地区有马尔尼菲青霉菌分布。常见的条件致病性真菌有念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、接合菌。目前约10%的医院内感染是由真菌引起。
念珠菌属：目前已经分离到17种可引起感染的念珠菌，而其中90%以上的侵袭性感染是由白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌引起。随着吡咯类抗真菌药物的广泛应用，白色念珠菌病的比例有所减少，对吡咯类耐药的克柔念珠菌和葡萄牙念珠菌有增多的趋势［1］。念珠菌属是引起侵袭性真菌感染的最主病原菌。凭多次痰培养或经人工气道吸引的下呼吸道分泌物培养来诊断念珠菌感染不可靠，所以肺部念珠菌感染的发病率可能存在明显高估。
曲霉菌属：曲霉是系统性真菌感染的第二大常见病原体，一般经鼻吸入进入肺部，在机体免疫力下降的情况下，引起侵袭性鼻窦炎或肺炎。
新型隐球菌：引起人类疾病的主要是新型隐球菌。新型隐球菌大多由呼吸道传入，在肺部引起炎症，或隐性传染，也可经皮肤及肠道传入。
接合菌：导致人体致病的主要是接合菌纲中的毛霉目和虫霉目，又以毛霉目中的毛霉属、根霉属、根毛霉属为主，所以接合菌病也称毛霉菌病。肺毛霉菌病有少数报告病例，病情进展迅速，病死高。
肺孢子菌：长期以来肺孢子菌一直被划为原虫，DNA研究证实肺孢子菌更接近于真菌。肺孢子菌在培养基上不能生长，目前的诊断主要依靠诱导痰或BALF直接镜检。
抗真菌药物治疗进展
多烯类：主要包括两性霉素B和制霉菌素。两性霉素B在临床上应用以有40余年，但仍然是一类重要的抗真菌药物，也是评价新抗真菌药物的标准对照药物。两性霉素B抗菌谱广，对曲霉菌、毛霉菌、念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌等均具有抗菌活性。但其不良反应大，限制了其在临床上的广泛应用，故两性霉素B脂质制剂应运而生。两性霉素B脂质制剂与两性霉素B在疗效方面相当。两性霉素B脂质体3mg/（kg·日）相当于两性霉素B1mg/（kg·日）。
吡咯类：①咪唑类：代表药物有克霉唑、酮康唑、咪康唑和益康唑等；②三唑类衍生物：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑以及泊沙康唑等。氟康唑对白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和新型隐球菌具有良好的抗菌活性，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌活性较差，对酵母菌以外的其他真菌基本无抗菌活性。氟康唑可用来治疗念珠菌病、隐球菌病和球孢子菌病等。伊曲康唑对酵母菌、曲霉菌和组织胞浆菌的抗菌活性较好，对接合菌无效。可以用来治疗如念珠菌、曲菌病等深部真菌感染。另外，伊曲康唑还可以用于中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防。伏立康唑具有广谱抗真菌活性，对多种曲霉菌和所有念珠菌，均具有较强的活性。伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，但对接合菌(如毛霉菌等)无抗菌活性。伏立康唑目前已经被多个国家所制定的真菌治疗指南推荐作为治疗侵袭性曲霉菌病的首选药物。最常见的不良反应为视觉障碍。泊沙康唑为从伊曲康唑结构基础上衍生出来的广谱抗真菌药物，泊沙康唑对念珠菌属、曲霉菌属、暗色丝孢菌、接合菌等均具有较强的抗菌活性。泊沙康唑对大多数真菌的体外抗菌活性要优于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。泊沙康唑对曲霉菌的活性与两性菌素相似，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。国外研究结果表明，泊沙康唑在预防中性粒细胞减少患者发生侵袭性真菌感染及延长侵袭性真菌感染患者的存活率方面治疗优于氟康唑或伊曲康唑［2］。由于泊沙康唑只有口服制剂，因此严重限制了其在重症患者的应用。拉夫康唑对念珠菌包括克柔念珠菌、热带念珠菌以及新生隐球菌、曲霉菌等均有良好的抗菌活性，对接合菌等也有一定的抑制作用。拉夫康唑对念珠菌的活性强于氟康唑和伊曲康唑，并且对氟康唑耐药的白色念珠菌以及克柔念珠菌等也具有良好的抗菌活性。由于所有吡咯类抗真菌药物均作用于相同的分子靶位，因此，病原菌可能对多种吡咯类抗真菌药物出现交叉耐药性。
嘧啶类：5-氟胞嘧啶是胸腺嘧啶合成酶抑制剂，抗菌谱较窄，主要作用于念珠菌、隐球菌核曲霉菌的敏感株。但单用时极易发生耐药现象，与两性霉素B或三唑类抗真菌药物合用可减少耐药的发生，故临床常与两性霉素B联合应用治疗隐球菌感染或其他全身性真菌感染。
棘白菌素类：棘白菌素类是近年来新上市的一类抗真菌药物，为β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，主要破坏真菌细胞壁糖苷合成，为杀菌剂。目前有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净3个品种。卡泊芬净对白色念珠菌具有良好的抗真菌活性，对其他念珠菌，如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的抗菌活性也明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶，与两性霉素B相似。2008年美国感染病学会制定的指南中，推荐卡泊芬净作为治疗念珠菌血症的首选。卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉菌属也具有良好的抗真菌活性。隐球菌对卡泊芬净天然耐药，对接合菌和镰刀菌属也无效。该类药物与吡咯类无交叉耐药性，与其他抗真菌药物作用靶位不同，故同其他抗真菌药物联合应用可能有协同作用。该类药物安全性高，对肝肾功能无明显影响，对肝脏P450酶也没有影
响。因此，卡泊芬净被推荐用于治疗对其他抗真菌药物不能耐受或耐药，而且为确诊或高度疑诊侵袭性曲霉菌病的患者。米卡芬净对大部分的念珠菌和曲霉菌都有较好的抗菌活性，同时对吡咯类和两性霉素B耐药的菌株也有抑菌作用，对新型隐球菌和镰刀菌无抗菌活性。目前主要用于治疗顽固的真菌感染以及预防造血干细胞移植患者的侵袭性真菌感染。另外，对儿童也可使用。阿尼芬净具有广谱的抗真菌谱，对念珠菌具有极高的抗菌活性，对其他棘白菌素类抗真菌药物耐药的近平滑念珠菌核曲霉菌以及对两性霉素耐药的葡萄牙假丝酵母菌也具有良好活性。临床上主要用于念珠菌感染以及与其他药物联合治疗曲霉菌病。
讨 论
面对细菌耐药现象愈演愈烈的今天，真菌也将出现类似的局面。因此，合理使用现有的抗真菌药，提高真菌感染的诊断水平，不断开发新型抗真菌药，才能有效的控制真菌感染。
参考文献
1 朱德妹,张婴元,汪复.中国5所医院念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志,2007,7:14-18.
2 Ullmann AJ,Lipton JH,Vesole DH,et al.Posaconazole orfluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease［J］.NEngl Med,2007,356:335-347.