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摘要： 镧系元素拥有独特的4f外层电子结构，从而使其具有独特的光学和磁学性质.利用具有磁学性质的镧系元素合成的稀土纳米粒子被广泛用作磁共振成像造影剂.主要总结了近年来磁性稀土纳米粒子的种类、合成方法及不同系列（T1，T2）的磁共振成像造影剂的应用现状，并展望了其前景.
关键词： 稀土纳米粒子； 磁共振成像； 造影剂
中图分类号： O 611.3文献标志码： A文章编号： 10005137（2016）06077406
引言
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），是利用原子核在强磁场内发生共振所产生的信号经过图像重建的一种成像技术[1].MRI是一种重要的非侵入型诊断成像工具[2]，它可以对体内特定区域或组织进行成像，提供不透明组织的空间对比度和分辨率[3]，以达到对病变早期特异性诊断与疗效检测等目的.目前该技术已应用于临床诊断，其中30%以上的成像诊断需要用MRI造影剂（contrast agents，CAs），CAs是一种用来缩短成像时间，提高成像对比度和清晰度的材料[4].CAs可以分为两种：T1类CAs和T2类CAs.T1类CAs成像时相关部位变亮，如含有顺磁性金属粒子Gd3+、Fe3+、Mn2+等；T2类CAs成像时相关部位变暗，如基于Fe3O4粒子的超顺磁性CAs[5].目前临床上使用较广泛的CAs是GdDTPA（Magnevist）和GdDOTA（Dotarem），这些CAs生物相容性较好，但是，螯合物与纳米粒子相比，在体内循环时间较短，肝肾毒性较大，粒径和形貌不易控制，不利于进一步的表面功能化，并且每个纳米粒子包含较少的磁性离子[6]，不利于增强局部对比度，因此，合成粒径小、性质优的纳米粒子CAs非常必要.Gd3+离子由于具有7个未成对电子，能够引起周围水质子的自旋晶格弛豫，其配合物或纳米粒子被广泛用作T1类CAs[7].由于稀土系列材料具有极其相似的性质，Gd3+、 Dy3+、 Tb3+、 Er3+等离子均被应用于CAs的研究[8-10].目前，合成的多为基于稀土离子的氧化物Ln2O3（Ln3+为稀土离子）、NaLnF4，以及掺杂稀土离子的其他类材料.目前，临床采用的MRI扫描仪的磁场强度一般在0.5～3.0 T范围，为了获得更高的空间分辨率，更高的信噪比以及获得短的成像采集时间，许多研究者致力于较高磁场的研究[9].然而，较高磁场条件下（>3.0T），常用CAs的效率很低，这就对MRI CAs提出了更高的要求.
目前许多研究者致力于稀土材料的研究.本文作者主要综述基于稀土材料CAs的研究进展、分类、合成方法以及在MRI中的应用.
1分类
随着科学技术的不断发展，临床MRI应用日益成熟，CAs的种类也越来越多，临床上基于Gd3+的材料应用较多，在不断实践的基础上，人们也研究出更多类型性能较好的CAs.本文作者主要对基于稀土纳米粒子的CAs做了一些介绍.
1.1稀土氟化物
NaLnF4（Ln为Gd或Dy）类化合物目前也是较为成熟的一种CAs，通过对其进行适当的表面修饰，增加其生物相容性，使得该系列材料成为较好的MRI CAs.Gautom 等[11]合成了NaDyF4纳米粒子，在表面覆盖聚顺丁烯十八烯—聚乙二醇（PMAOPEG），改变其生物相容性，该材料在9.4 T磁场强度下可以作为较好的T2 CAs，比临床上使用的T2 CAs强度高10倍.Veggle等[7]合成了粒径超小（2.5 ～8.0 nm）的NaGdF4纳米粒子，表面包覆聚乙烯吡咯烷酮来改善其生物相容性，该材料的每个纳米粒子与临床上应用的GdDTPA相比，弛豫效率强200～3 000倍，实验证明，该材料在1.5 T的磁场条件下是较好的T1 CAs.
上海师范大学学报（自然科学版）J. Shanghai Normal Univ.（Nat. Sci.）2016年第6期张晓芬，阎聪洋，潘立星，等：稀土纳米粒子作为磁共振成像造影剂的研究进展1.2稀土氧化物
目前，一些研究者合成了不同粒径的基于稀土离子的氧化物，实验证明，该系列材料也是较好的MRI CAs.Malgorzata 等[12]合成了一系列不同粒径的Dy2O3纳米材料，通过在不同磁场强度下测量，证明该系列材料也有望成为新一代的MRI CAs.随后，Gautom等[9]合成了单相的Dy2O3∶Tb3+纳米材料，实验证明该材料毒性较小，在7.0 T的磁場强度下可以作为MRI CAs.Park 等[13]合成了粒径超小的Gd2O3（约1 nm）纳米材料，该材料有较大的纵向弛豫率，较理想的粒径，通过在材料表面包覆D-葡萄糖醛酸来改变该材料的生物相容性，在3 T的磁场强度下可以作为T1 CAs.此外，Guan Tian 等[14]合成了稀土离子掺杂的中空的Gd2O3纳米球，稀土离子的掺杂增强了其作为MRI CAs的对比效果，并且由于其结构的优势，也具有选择性药物释放的性质.
1.3基于稀土离子的其他化合物
随着技术的发展，基于稀土离子的一些其他类材料也得到了迅速的发展.Hu等[15]利用溶剂热法合成了聚丙烯酸包覆的Ln3+掺杂的GdVO4纳米片，该材料厚度约为5 nm，宽度约为150 nm，该材料在7 T的磁场强度下可以作为较好的T1 MRI CAs.Hifumi 等[16]采用水热法合成了葡聚糖包覆的GdPO4材料，该材料可以作为优异的MRI T1 CAs.Liang等[17]采用一步水热合成法合成了基于钆的水合碳酸盐，该材料在生物体内能够产生较大的纵向弛豫，即可以作为MRI T1 CAs.
2合成方法
不同形貌和粒径的材料有不同的合成方法，合成单分散、小粒径的材料对生物成像和治疗非常必要.随着化学合成的不断进步，形成了几种比较成熟的合成方法，目前比较常用的合成方法主要有高温热解法、水热法，此外还有共沉淀法等.接下来主要对前两种合成方法做一下介绍. 2.1高温热解法
3.2T2类造影剂
T2类CAs是通过对外部局部磁性环境下的不均匀性进行干扰，当CAs中多个不成对的电子接近共振中的氢原子时，能有效地改变质子所处的磁场，造成T2弛豫时间明显缩短，从而减弱信号，图像变暗.T2类CAs主要是基于Dy3+和Ho3+的材料，该系列材料随着磁场的增强，磁化强度增强，弛豫效率也有所提高，故此类CAs一般用于高场成像.高场下成像信噪比高，分辨率高，并且信号采集时间短，因此该类CAs近年来得到了广泛的关注.以Veggel 等[11] 合成的不同粒径的NaDyF4为例，不同粒径的材料（～20 nm）有不同的T2增強效果（图7）.20.3 nm的材料与5.4 nm的材料相比，T2信号明显增强，并且在高场与低场相比对比效应也明显增强.以20.3 nm的NaDyF4在9.4 T的场强条件下为例，随着浓度的增大，信号强度增强.
4结论与展望
目前，磁共振成像造影剂的研究取得了迅速的发展，虽然一些已经应用于临床，但是仍然存在一些不足，比如说粒径较大导致肝肾毒性较大，在体内不易代谢，以及对比度不够等，因此，磁共振成像造影剂的研究仍然不能懈怠.基于稀土纳米离子的造影剂由于合成方法简单，对比性较强等优势得到了快速发展，但是合成有足够的稳定性，高弛豫性能，低毒性，在体内有适当的存留时间而又易排除的造影剂仍需要进一步的研究.
参考文献：
[1]Gai S，Li C，Yang P，et al.Recent progress in rare earth micro/nanocrystals：soft chemical synthesis，luminescent properties，and biomedical applications [J].Chemical Reviews，2014，114（4）：2343-2389.
[2]Ryu J，Park H Y，Kim K，et al.Facile Synthesis of Ultrasmall and Hexagonal NaGdF4：Yb3+，Er3+ Nanoparticles with Magnetic and Upconversion Imaging Properties [J].The Journal of Physical Chemistry C，2010，114（49）：21077-21082.
[3]Zhang Y，Vijayaragavan V，Das G K，et al.SinglePhase NaDyF4：Tb3+ Nanocrystals as Multifunctional Contrast Agents in HighField Magnetic Resonance and Optical Imaging [J].European Journal of Inorganic Chemistry，2012，2012（12）：2044-2048.
[4]Shin T H，Choi J S，Yun S，et al.T1 and T2 DualMode MRI Contrast Agent for Enhancing Accuracy by Engineered Nanomaterials [J].ACS Nano，2014，8（4）：3393-3401.
[5]Kim B H，Lee N，Kim H，et al.Largescale synthesis of uniform and extremely smallsized iron oxide nanoparticles for highresolution T1 magnetic resonance imaging contrast agents [J].Journal of the American Chemical Society，2011，133（32）：12624-12631.
[6]Dong C，Pichaandi J，Regier T，et al.Nonstatistical Dopant Distribution of Ln3+Doped NaGdF4Nanoparticles [J].The Journal of Physical Chemistry C，2011，115（32）：15950-15958.
[7]Johnson N J J，Oakden W，Stanisz G J，et al.SizeTunable，Ultrasmall NaGdF4 Nanoparticles：Insights into Their T1 MRI Contrast Enhancement [J].Chemistry of Materials，2011，23（16）：3714-3722.
[8]Xing H，Zhang S，Bu W，et al.Ultrasmall NaGdF4 nanodots for efficient MR angiography and atherosclerotic plaque imaging [J].Advanced Materials，2014，26（23）：3867-3872.
[9]Das G K，Zhang Y，D’Silva L，et al.SinglePhase Dy2O3：Tb3+Nanocrystals as DualModal Contrast Agent for High Field Magnetic Resonance and Optical Imaging [J].Chemistry of Materials，2011，23（9）：2439-2446.
[10]Shokrollahi H.Contrast agents for MRI [J].Materials Science & Engineering CMaterials for Biological Applications，2013，33（8）：4485-4497. [11]Das G K，Johnson N J，Cramen J，et al.NaDyF4 Nanoparticles as T2 Contrast Agents for Ultrahigh Field Magnetic Resonance Imaging [J].The Journal of Physical Chemistry Letters，2012，3（4）：524-529.
[12]Norek M，Kampert E，Zeitler U，et al.Tuning of the Size of Dy2O3 Nanoparticles for Optimal Performance as an MRI Contrast Agent [J].Journal of the American Chemical Society，2008，130（15）：5335-5340.
[13]Park J Y，Baek M J，Choi E S，et al.Paramagnetic ultrasmall gadolinium oxide nanoparticles as advanced T1 MRI contrast agent：Account for large longitudinal relaxivity，optimal particle diameter，and in vivo T1 MR images [J].ACS Nano，2009，3（11）：3663-3669.
[14]Tian G，Gu Z，Liu X，et al.Facile fabrication of rareearthdoped Gd2O3 hollow spheres with upconversion luminescence，magnetic resonance，and drug delivery properties [J].The Journal of Physical Chemistry C，2011，115（48）：23790-23796.
[15]Hu H，Li D，Liu S，et al.Integrin α2β1 targeted GdVO4：Eu ultrathin nanosheet for multimodal PET/MR imaging [J].Biomaterials，2014，35（30）：8649-8658.
[16]Hifumi H，Yamaoka S，Tanimoto A，et al.GadoliniumBased Hybrid Nanoparticles as a Positive MR Contrast Agent [J].Journal of the American Chemical Society，2006，128（47）：15090-15091.
[17]Liang G，Cao L，Chen H，et al.Ultrasmall gadolinium hydrated carbonate nanoparticle：an advanced T1 MRI contrast agent with large longitudinal relaxivity [J].Journal of Materials Chemistry，2013，1（5）：629-638.
[18]Zhang Y W，Sun X，Si R，et al.SingleCrystalline and Monodisperse LaF3 Triangular Nanoplates from a SingleSource Precursor [J].Journal of the American Chemical Society，2005，127（10）：3260-3261.
[19]Ye X，Collins J E，Kang Y，et al.Morphologically controlled synthesis of colloidal upconversion nanophosphors and their shapedirected selfassembly [J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107（52）：22430-22435.
[20]Wang X，Zhuang J，Peng Q，et al.A general strategy for nanocrystal synthesis [J].Nature，2005，437（7055）：121-124.
[21]Liu J，Tian X，Luo N，et al.Sub10 nm monoclinic Gd2O3：Eu3+ nanoparticles as dualmodal nanoprobes for magnetic resonance and fluorescence imaging [J].Langmuir，2014，30（43）：13005-13013.
关键词： 稀土纳米粒子； 磁共振成像； 造影剂
中图分类号： O 611.3文献标志码： A文章编号： 10005137（2016）06077406
引言
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），是利用原子核在强磁场内发生共振所产生的信号经过图像重建的一种成像技术[1].MRI是一种重要的非侵入型诊断成像工具[2]，它可以对体内特定区域或组织进行成像，提供不透明组织的空间对比度和分辨率[3]，以达到对病变早期特异性诊断与疗效检测等目的.目前该技术已应用于临床诊断，其中30%以上的成像诊断需要用MRI造影剂（contrast agents，CAs），CAs是一种用来缩短成像时间，提高成像对比度和清晰度的材料[4].CAs可以分为两种：T1类CAs和T2类CAs.T1类CAs成像时相关部位变亮，如含有顺磁性金属粒子Gd3+、Fe3+、Mn2+等；T2类CAs成像时相关部位变暗，如基于Fe3O4粒子的超顺磁性CAs[5].目前临床上使用较广泛的CAs是GdDTPA（Magnevist）和GdDOTA（Dotarem），这些CAs生物相容性较好，但是，螯合物与纳米粒子相比，在体内循环时间较短，肝肾毒性较大，粒径和形貌不易控制，不利于进一步的表面功能化，并且每个纳米粒子包含较少的磁性离子[6]，不利于增强局部对比度，因此，合成粒径小、性质优的纳米粒子CAs非常必要.Gd3+离子由于具有7个未成对电子，能够引起周围水质子的自旋晶格弛豫，其配合物或纳米粒子被广泛用作T1类CAs[7].由于稀土系列材料具有极其相似的性质，Gd3+、 Dy3+、 Tb3+、 Er3+等离子均被应用于CAs的研究[8-10].目前，合成的多为基于稀土离子的氧化物Ln2O3（Ln3+为稀土离子）、NaLnF4，以及掺杂稀土离子的其他类材料.目前，临床采用的MRI扫描仪的磁场强度一般在0.5～3.0 T范围，为了获得更高的空间分辨率，更高的信噪比以及获得短的成像采集时间，许多研究者致力于较高磁场的研究[9].然而，较高磁场条件下（>3.0T），常用CAs的效率很低，这就对MRI CAs提出了更高的要求.
目前许多研究者致力于稀土材料的研究.本文作者主要综述基于稀土材料CAs的研究进展、分类、合成方法以及在MRI中的应用.
1分类
随着科学技术的不断发展，临床MRI应用日益成熟，CAs的种类也越来越多，临床上基于Gd3+的材料应用较多，在不断实践的基础上，人们也研究出更多类型性能较好的CAs.本文作者主要对基于稀土纳米粒子的CAs做了一些介绍.
1.1稀土氟化物
NaLnF4（Ln为Gd或Dy）类化合物目前也是较为成熟的一种CAs，通过对其进行适当的表面修饰，增加其生物相容性，使得该系列材料成为较好的MRI CAs.Gautom 等[11]合成了NaDyF4纳米粒子，在表面覆盖聚顺丁烯十八烯—聚乙二醇（PMAOPEG），改变其生物相容性，该材料在9.4 T磁场强度下可以作为较好的T2 CAs，比临床上使用的T2 CAs强度高10倍.Veggle等[7]合成了粒径超小（2.5 ～8.0 nm）的NaGdF4纳米粒子，表面包覆聚乙烯吡咯烷酮来改善其生物相容性，该材料的每个纳米粒子与临床上应用的GdDTPA相比，弛豫效率强200～3 000倍，实验证明，该材料在1.5 T的磁场条件下是较好的T1 CAs.
上海师范大学学报（自然科学版）J. Shanghai Normal Univ.（Nat. Sci.）2016年第6期张晓芬，阎聪洋，潘立星，等：稀土纳米粒子作为磁共振成像造影剂的研究进展1.2稀土氧化物
目前，一些研究者合成了不同粒径的基于稀土离子的氧化物，实验证明，该系列材料也是较好的MRI CAs.Malgorzata 等[12]合成了一系列不同粒径的Dy2O3纳米材料，通过在不同磁场强度下测量，证明该系列材料也有望成为新一代的MRI CAs.随后，Gautom等[9]合成了单相的Dy2O3∶Tb3+纳米材料，实验证明该材料毒性较小，在7.0 T的磁場强度下可以作为MRI CAs.Park 等[13]合成了粒径超小的Gd2O3（约1 nm）纳米材料，该材料有较大的纵向弛豫率，较理想的粒径，通过在材料表面包覆D-葡萄糖醛酸来改变该材料的生物相容性，在3 T的磁场强度下可以作为T1 CAs.此外，Guan Tian 等[14]合成了稀土离子掺杂的中空的Gd2O3纳米球，稀土离子的掺杂增强了其作为MRI CAs的对比效果，并且由于其结构的优势，也具有选择性药物释放的性质.
1.3基于稀土离子的其他化合物
随着技术的发展，基于稀土离子的一些其他类材料也得到了迅速的发展.Hu等[15]利用溶剂热法合成了聚丙烯酸包覆的Ln3+掺杂的GdVO4纳米片，该材料厚度约为5 nm，宽度约为150 nm，该材料在7 T的磁场强度下可以作为较好的T1 MRI CAs.Hifumi 等[16]采用水热法合成了葡聚糖包覆的GdPO4材料，该材料可以作为优异的MRI T1 CAs.Liang等[17]采用一步水热合成法合成了基于钆的水合碳酸盐，该材料在生物体内能够产生较大的纵向弛豫，即可以作为MRI T1 CAs.
2合成方法
不同形貌和粒径的材料有不同的合成方法，合成单分散、小粒径的材料对生物成像和治疗非常必要.随着化学合成的不断进步，形成了几种比较成熟的合成方法，目前比较常用的合成方法主要有高温热解法、水热法，此外还有共沉淀法等.接下来主要对前两种合成方法做一下介绍. 2.1高温热解法
3.2T2类造影剂
T2类CAs是通过对外部局部磁性环境下的不均匀性进行干扰，当CAs中多个不成对的电子接近共振中的氢原子时，能有效地改变质子所处的磁场，造成T2弛豫时间明显缩短，从而减弱信号，图像变暗.T2类CAs主要是基于Dy3+和Ho3+的材料，该系列材料随着磁场的增强，磁化强度增强，弛豫效率也有所提高，故此类CAs一般用于高场成像.高场下成像信噪比高，分辨率高，并且信号采集时间短，因此该类CAs近年来得到了广泛的关注.以Veggel 等[11] 合成的不同粒径的NaDyF4为例，不同粒径的材料（～20 nm）有不同的T2增強效果（图7）.20.3 nm的材料与5.4 nm的材料相比，T2信号明显增强，并且在高场与低场相比对比效应也明显增强.以20.3 nm的NaDyF4在9.4 T的场强条件下为例，随着浓度的增大，信号强度增强.
4结论与展望
目前，磁共振成像造影剂的研究取得了迅速的发展，虽然一些已经应用于临床，但是仍然存在一些不足，比如说粒径较大导致肝肾毒性较大，在体内不易代谢，以及对比度不够等，因此，磁共振成像造影剂的研究仍然不能懈怠.基于稀土纳米离子的造影剂由于合成方法简单，对比性较强等优势得到了快速发展，但是合成有足够的稳定性，高弛豫性能，低毒性，在体内有适当的存留时间而又易排除的造影剂仍需要进一步的研究.
参考文献：
[1]Gai S，Li C，Yang P，et al.Recent progress in rare earth micro/nanocrystals：soft chemical synthesis，luminescent properties，and biomedical applications [J].Chemical Reviews，2014，114（4）：2343-2389.
[2]Ryu J，Park H Y，Kim K，et al.Facile Synthesis of Ultrasmall and Hexagonal NaGdF4：Yb3+，Er3+ Nanoparticles with Magnetic and Upconversion Imaging Properties [J].The Journal of Physical Chemistry C，2010，114（49）：21077-21082.
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[8]Xing H，Zhang S，Bu W，et al.Ultrasmall NaGdF4 nanodots for efficient MR angiography and atherosclerotic plaque imaging [J].Advanced Materials，2014，26（23）：3867-3872.
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[13]Park J Y，Baek M J，Choi E S，et al.Paramagnetic ultrasmall gadolinium oxide nanoparticles as advanced T1 MRI contrast agent：Account for large longitudinal relaxivity，optimal particle diameter，and in vivo T1 MR images [J].ACS Nano，2009，3（11）：3663-3669.
[14]Tian G，Gu Z，Liu X，et al.Facile fabrication of rareearthdoped Gd2O3 hollow spheres with upconversion luminescence，magnetic resonance，and drug delivery properties [J].The Journal of Physical Chemistry C，2011，115（48）：23790-23796.
[15]Hu H，Li D，Liu S，et al.Integrin α2β1 targeted GdVO4：Eu ultrathin nanosheet for multimodal PET/MR imaging [J].Biomaterials，2014，35（30）：8649-8658.
[16]Hifumi H，Yamaoka S，Tanimoto A，et al.GadoliniumBased Hybrid Nanoparticles as a Positive MR Contrast Agent [J].Journal of the American Chemical Society，2006，128（47）：15090-15091.
[17]Liang G，Cao L，Chen H，et al.Ultrasmall gadolinium hydrated carbonate nanoparticle：an advanced T1 MRI contrast agent with large longitudinal relaxivity [J].Journal of Materials Chemistry，2013，1（5）：629-638.
[18]Zhang Y W，Sun X，Si R，et al.SingleCrystalline and Monodisperse LaF3 Triangular Nanoplates from a SingleSource Precursor [J].Journal of the American Chemical Society，2005，127（10）：3260-3261.
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[21]Liu J，Tian X，Luo N，et al.Sub10 nm monoclinic Gd2O3：Eu3+ nanoparticles as dualmodal nanoprobes for magnetic resonance and fluorescence imaging [J].Langmuir，2014，30（43）：13005-13013.