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【摘要】 目的：比较乳腺癌TAC方案化疗后，应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子和人粒细胞刺激因子预防粒细胞减少的临床疗效。方法：选取2013年1-8月入院接受TAC方案化疗的乳腺癌患者共60例。30例为试验组，化疗结束后48 h给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）；30例为对照组，化疗结束后48 h给予重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）。结果：试验组化疗间歇期中性粒细胞减少、感染病例明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：乳腺癌TAC方案化疗后应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防中性粒细胞减少疗效确切，值得临床推广应用。
【关键词】 乳腺癌； 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子； 粒细胞减少
近年来乳腺癌发病率急速上升，已成为威胁女性身心健康的恶性肿瘤之首[1]。乳腺癌重要治疗手段之一是全身化疗，TAC方案作为乳腺癌的一线化疗，已得到临床医师的广泛认可[2]。该化疗方案作为治疗乳腺癌的强效治疗方案，在提高乳腺癌的无病生存率（DFS）及总生存率（OS）的同时，也带来众多毒副反应，如中性粒细胞减少、粒细胞减少引起的发热、感染等[3]，这不仅给患者身体造成一定伤害，还可能会延迟治疗时间，影响疗效，甚至威胁生命。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但半衰期短，需每日给药。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，与常规rhG-CSF相比，能减少给药次数，避免患者反复接受注射的痛苦[4]。笔者现将接受TAC方案化疗的乳腺癌患者随机分为两组，分别给予PEG-rhG-CSF与rhG-CSF，对比两组疗效及毒付反应，总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1-8月本中心接受TAC方案至少2个标准疗程化疗的60例乳腺癌患者。分为试验组和对照组，每组30例。所有患者均为女性，PEG-rhG-CSF治疗组年龄35～58岁，中位年龄45岁；疾病分期Ⅱ期7例，Ⅲ期23例。rhG-CSF治疗组年龄32～53岁，中位年龄46岁；疾病分期Ⅱ期6例，Ⅲ期24例。两组患者年龄、疾病分期比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 试验组化疗结束后48 h按照给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）3 mg皮下注射一次支持治疗；对照组化疗结束后48 h按照给予重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）150 μg皮下注射一次，连续注射5 d支持治疗[5]。
1.3 观察指标 TAC方案化疗后7～10 d复查血常规，观察两组化疗间歇期出现的骨髓抑制的病例数及程度，比较两组出现发热、感染、骨关节肌肉疼痛的毒副反应。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组化疗后骨髓抑制情况比较 化疗间歇期试验组比对照组出现IV度重度骨髓抑制情况明显减少，试验组Ⅳ度骨髓抑制1例，占3.3%，对照组10例，占33.3%，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2 两组化疗后相关并发症比较 试验组出现感染5例，占16.7%，对照组出现感染12例，占40.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组药物相关不良反应如发热、乏力、骨关节疼痛比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
乳腺癌临床诊断治疗指南中指出，对于接受TAC方案化疗的患者，FN风险≥20%应在其化疗间歇期预防性给予人粒细胞刺激因子支持治疗[6]，rhG-CSF的应用已经成为防治乳腺癌化疗引起的中性粒细胞减少症的有效手段。rhG-CSF生理功能是促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化，动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周，rhG-CSF体内半衰期过短，易被酶水解和肾脏清除，需要多次重复注射，给患者带来很大不便，患者往往因为需要重复多次的注射而拒绝持续性治疗，直到出现较重并发症，如中重度骨髓抑制、甚至感染才不得已再次就医，此时则需注射更大剂量的rhG-CSF及应用抗生素预防治疗感染等一系列措施[7]，方有可能保证患者平稳渡过化疗间歇期，如期进行下一步治疗。
聚乙二醇（PEG）是一类水溶性中性多聚体，具有良好的生物相容性、无毒性和无抗原性等优点，将聚乙二醇与蛋白质类药物结合后，药物的药代动力学和药效学性质得到改善，药物半衰期延长，血浆浓度更稳定，药物自身生物稳定性增强，不易酶解，免疫原性与抗原性降低[8-9]。PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的N末端定点交联上一个20 kd的PEG，从而组成了分子量为38.8 kd的聚乙二醇化人粒细胞刺激因子，它能动员更多的造血干细胞和分化细胞，因其分子量大，肾小球滤过减少，半衰期延长，PEG屏障保护了PEG-rhG-CSF不易被蛋白酶水解，同时阻挡住rhG-CSF表面的抗原决定簇，使其避免被免疫系统清除。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的问世，无疑为恶性肿瘤患者带来巨大福音。患者每个化疗周期只需注射1次，提高患者治疗的依从性，治疗方式有效而简便[10]。
本次研究将TAC方案化疗后乳腺癌患者随机分成两组，分别给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子与重组人粒细胞刺激因子防治化疗后的粒细胞减少，结果显示使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）3 mg皮下注射的试验组出现中重度骨髓抑制较使用重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）150 μg皮下注射的对照组明显减少，虽然聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）一次给药量较重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）大，但血药浓度保持稳定，疗效优于重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）[11]。注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的试验组出现与其相关的不良反应均为轻中度，一般可自行缓解，与接受重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）治疗的对照组出现的不良反应种类、发生率、严重程度相似，说明PEG-rhG-CSF支持治疗比rhG-CSF支持出现重度粒细胞减少及骨髓抑制带来的并发症明显减少，PEG-rhG-CSF支持治疗疗效更好[12-13]。接受PEG-rhG-CSF治疗同样具有良好的耐受性和安全性[14]，预防乳腺癌TAC方案化疗后中性粒细胞减少疗效确切，值得临床工作中推广应用。 参考文献
[1]黄哲宙，陈万青，吴春晓，等.中国女性乳腺癌的发病和死亡现况[J]. 肿瘤，2012，23（6）：435-439.
[2]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Guidelines Invasive Breast Cancer[S]. Version 3.2013.
[3]蒋蓓琦，李正东，庄志刚.多西他赛治疗乳腺癌2种方案的临床安全性研究[J]. 药物不良反应杂志，2009，11（3）：165-169.
[4]凌明圣，许翔裕，施凤霞，等.聚乙二醇增加重组人粒-单系集落刺激因子复性效率的研究[J]. 药物生物技术，1997，4（1）：5-8.
[5] National Comprehensive Cancer Network.NCCN Guidelines Myeloid Growth Factors[S]. Version 1.2013.
[6]苏同义.肿瘤化疗粒细胞减少38例的临床分析[J].中外医学研究，2013，11（2）：109.
[7]蔡永明，陈拯民，李铭，等.酶联免疫法研究注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的临床药动学[J].中草药，2009，40（8）：1267-1270.
[8]张钧，邹文艺，戎隆富，等.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的药效学研究[J].生物学杂志，2008，25（5）：37-39.
[9]兰海涛，罗树春，胡洪林，等. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的临床观察[J].四川医学，2011，32（12）：1879-1882.
[10] Holmes F A，Jones S E，O'Shaughnessy J.Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia：a multicenter dosefinding study in women with breast cancer [J].Ann Oncol，2002，13（6）：903-9.
[11]杨柱梅，殷家福，吴映蓉.重组人粒细胞集落刺激因子致不良反应文献分析[J].中国药业，2013，22（5）：57-58.
[12]石远凯，刘鹏，杨晟，等.注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子I期临床耐受性实验[J].癌症，2006，25（4）：495-500.
[13]李静，陶维良，魏世东，等.重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）的安全性与临床评价[J].中国医院用药评价与分析，2008，8（7）：484-486.
[14]石远凯，何小慧，杨晟，等. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心随机对照Ⅱ期临床研究[J].中华医学杂志，2006，86（48）：3414-3419.
（收稿日期：2013-09-14） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 乳腺癌； 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子； 粒细胞减少
近年来乳腺癌发病率急速上升，已成为威胁女性身心健康的恶性肿瘤之首[1]。乳腺癌重要治疗手段之一是全身化疗，TAC方案作为乳腺癌的一线化疗，已得到临床医师的广泛认可[2]。该化疗方案作为治疗乳腺癌的强效治疗方案，在提高乳腺癌的无病生存率（DFS）及总生存率（OS）的同时，也带来众多毒副反应，如中性粒细胞减少、粒细胞减少引起的发热、感染等[3]，这不仅给患者身体造成一定伤害，还可能会延迟治疗时间，影响疗效，甚至威胁生命。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但半衰期短，需每日给药。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，与常规rhG-CSF相比，能减少给药次数，避免患者反复接受注射的痛苦[4]。笔者现将接受TAC方案化疗的乳腺癌患者随机分为两组，分别给予PEG-rhG-CSF与rhG-CSF，对比两组疗效及毒付反应，总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1-8月本中心接受TAC方案至少2个标准疗程化疗的60例乳腺癌患者。分为试验组和对照组，每组30例。所有患者均为女性，PEG-rhG-CSF治疗组年龄35～58岁，中位年龄45岁；疾病分期Ⅱ期7例，Ⅲ期23例。rhG-CSF治疗组年龄32～53岁，中位年龄46岁；疾病分期Ⅱ期6例，Ⅲ期24例。两组患者年龄、疾病分期比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 试验组化疗结束后48 h按照给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）3 mg皮下注射一次支持治疗；对照组化疗结束后48 h按照给予重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）150 μg皮下注射一次，连续注射5 d支持治疗[5]。
1.3 观察指标 TAC方案化疗后7～10 d复查血常规，观察两组化疗间歇期出现的骨髓抑制的病例数及程度，比较两组出现发热、感染、骨关节肌肉疼痛的毒副反应。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组化疗后骨髓抑制情况比较 化疗间歇期试验组比对照组出现IV度重度骨髓抑制情况明显减少，试验组Ⅳ度骨髓抑制1例，占3.3%，对照组10例，占33.3%，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2 两组化疗后相关并发症比较 试验组出现感染5例，占16.7%，对照组出现感染12例，占40.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组药物相关不良反应如发热、乏力、骨关节疼痛比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
乳腺癌临床诊断治疗指南中指出，对于接受TAC方案化疗的患者，FN风险≥20%应在其化疗间歇期预防性给予人粒细胞刺激因子支持治疗[6]，rhG-CSF的应用已经成为防治乳腺癌化疗引起的中性粒细胞减少症的有效手段。rhG-CSF生理功能是促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化，动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周，rhG-CSF体内半衰期过短，易被酶水解和肾脏清除，需要多次重复注射，给患者带来很大不便，患者往往因为需要重复多次的注射而拒绝持续性治疗，直到出现较重并发症，如中重度骨髓抑制、甚至感染才不得已再次就医，此时则需注射更大剂量的rhG-CSF及应用抗生素预防治疗感染等一系列措施[7]，方有可能保证患者平稳渡过化疗间歇期，如期进行下一步治疗。
聚乙二醇（PEG）是一类水溶性中性多聚体，具有良好的生物相容性、无毒性和无抗原性等优点，将聚乙二醇与蛋白质类药物结合后，药物的药代动力学和药效学性质得到改善，药物半衰期延长，血浆浓度更稳定，药物自身生物稳定性增强，不易酶解，免疫原性与抗原性降低[8-9]。PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的N末端定点交联上一个20 kd的PEG，从而组成了分子量为38.8 kd的聚乙二醇化人粒细胞刺激因子，它能动员更多的造血干细胞和分化细胞，因其分子量大，肾小球滤过减少，半衰期延长，PEG屏障保护了PEG-rhG-CSF不易被蛋白酶水解，同时阻挡住rhG-CSF表面的抗原决定簇，使其避免被免疫系统清除。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的问世，无疑为恶性肿瘤患者带来巨大福音。患者每个化疗周期只需注射1次，提高患者治疗的依从性，治疗方式有效而简便[10]。
本次研究将TAC方案化疗后乳腺癌患者随机分成两组，分别给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子与重组人粒细胞刺激因子防治化疗后的粒细胞减少，结果显示使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）3 mg皮下注射的试验组出现中重度骨髓抑制较使用重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）150 μg皮下注射的对照组明显减少，虽然聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）一次给药量较重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）大，但血药浓度保持稳定，疗效优于重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）[11]。注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的试验组出现与其相关的不良反应均为轻中度，一般可自行缓解，与接受重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）治疗的对照组出现的不良反应种类、发生率、严重程度相似，说明PEG-rhG-CSF支持治疗比rhG-CSF支持出现重度粒细胞减少及骨髓抑制带来的并发症明显减少，PEG-rhG-CSF支持治疗疗效更好[12-13]。接受PEG-rhG-CSF治疗同样具有良好的耐受性和安全性[14]，预防乳腺癌TAC方案化疗后中性粒细胞减少疗效确切，值得临床工作中推广应用。 参考文献
[1]黄哲宙，陈万青，吴春晓，等.中国女性乳腺癌的发病和死亡现况[J]. 肿瘤，2012，23（6）：435-439.
[2]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Guidelines Invasive Breast Cancer[S]. Version 3.2013.
[3]蒋蓓琦，李正东，庄志刚.多西他赛治疗乳腺癌2种方案的临床安全性研究[J]. 药物不良反应杂志，2009，11（3）：165-169.
[4]凌明圣，许翔裕，施凤霞，等.聚乙二醇增加重组人粒-单系集落刺激因子复性效率的研究[J]. 药物生物技术，1997，4（1）：5-8.
[5] National Comprehensive Cancer Network.NCCN Guidelines Myeloid Growth Factors[S]. Version 1.2013.
[6]苏同义.肿瘤化疗粒细胞减少38例的临床分析[J].中外医学研究，2013，11（2）：109.
[7]蔡永明，陈拯民，李铭，等.酶联免疫法研究注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的临床药动学[J].中草药，2009，40（8）：1267-1270.
[8]张钧，邹文艺，戎隆富，等.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的药效学研究[J].生物学杂志，2008，25（5）：37-39.
[9]兰海涛，罗树春，胡洪林，等. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的临床观察[J].四川医学，2011，32（12）：1879-1882.
[10] Holmes F A，Jones S E，O'Shaughnessy J.Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia：a multicenter dosefinding study in women with breast cancer [J].Ann Oncol，2002，13（6）：903-9.
[11]杨柱梅，殷家福，吴映蓉.重组人粒细胞集落刺激因子致不良反应文献分析[J].中国药业，2013，22（5）：57-58.
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[14]石远凯，何小慧，杨晟，等. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心随机对照Ⅱ期临床研究[J].中华医学杂志，2006，86（48）：3414-3419.
（收稿日期：2013-09-14） （本文编辑：陈丹云）