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[摘要] 目的 最近确认的CC趋化因子CCL13在关节损伤的过程中具有重要作用，被认为是骨关节炎（OA）的主要诱因。本研究的目的旨在探讨血清和滑液（SF）中CCL13水平与KOA放射学严重性之间的关系。 方法 在182例膝关节骨关节炎患者和134例对照患者中，使用酶联免疫吸附试验的方法检测血清和滑液（SF）中CCL13的水平。通过评估前后位膝关节X光片中所观察到的变化，使用Kellgren-劳伦斯（KL）系统对骨关节炎的发展进行分级。 结果 与空白对照组相比较，膝关节骨关节炎患者的血清CCL13水平较高。与KL2级、KL3级的膝关节骨关节炎患者相比，KL4级膝关节骨关节炎患者的血清和滑液CCL13水平显著升高。与KL2级膝关节骨关节炎患者相比，KL3级的膝关节骨关节炎患者滑液中CCL13水平显著较高。膝关节骨关节炎患者的血清及滑液CCL13水平与KL分级标准所评估的疾病严重程度密切相关，以上结果比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 血清及滑液中CCL13水平与骨关节炎的放射学严重程度密切相关。CCL13水平或许可作为骨关节炎进展的标记物。
[关键词] CCL13；血清；滑液；严重性；骨关节炎
[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）16-33-04
Association of CCL13 levels in serum and synovial fluid with the radiographic severity of knee osteoarthritis
GAO Feng
The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China
[Abstract] Objective CCL13，a recently identified CC chemokine，plays an important role in the process of joint destruction， which is considered a common cause for osteoarthritis （OA）.This study aims to examine the relation of CCL13 levels in serum and synovial fluid （SF） with the radiographic severity of OA. Methods CCL13 levels in serum and SF were evaluated using enzyme-linked immunosorbent assay method in 240 patients with knee OA and 134 control subjects.The progression of OA was classified using the Kellgren-Lawrence （KL） system by evaluating x-ray changes observed in anteroposterior knee radiography. Results Knee OA patients had higher levels of serum CCL13 compared with control subjects.Knee OA patients with KL grade 4 showed significantly elevated CCL13 levels in serum and SF compared with those with KL grades 2 and 3.Knee OA patients with KL grade 3 had significantly higher SF levels of CCL13 compared with those with KL grade 2.CCL13 levels in serum and SF of knee OA patients were significantly correlated with disease severity evaluated by KL grading criteria. Conclusion CCL13 levels in serum and SF were correlated with the radiographic severity of OA.CCL13 levels in serum and SF may serve as a biomarker for the progression of OA.
[Key words] CCL13；Serum；Synovial fluid；Severity；Osteoarthritis
骨关节炎是一种引起疼痛、僵化、运动减少、肿胀、捻发音及残疾的慢性褪行性关节疾病[1]。其特征为关节软骨退化，伴有关节边缘的股赘疣，以及滑膜的慢性非特异性炎症[2]。在临床上，膝关节是骨关节炎的主要发病部位[3]。在发病机理中有很多致病因素，如年龄、肥胖、女性、吸烟、遗传、关节损伤、炎症、以及一些机械和代谢因素，并且这些因素也被公认为是骨关节炎的危险因素[4]。基于半胱氨酸残留物的分布，可将趋化因子分为4类。4组趋化因子分别为CC、C、CXC和CX3C，C指半胱氨酸，X指任何氨基酸残留物，因此将其受体命名为CCR、CR、CXCR和CX3CR[5]，趋化因子及其受体通过将白细胞募集于炎症部位，而与骨关节炎等多种炎症疾病相关[6]。CCL13也称为单核细胞趋化蛋白4，是CC趋化因子的家族成员。一般认为，CCL13通过将单核细胞和淋巴细胞募集、蓄积于关节而参与关节损伤的过程[7]。近来的研究表明，与健康个体相比，骨关节炎患者血清中的CCL13水平升高[8]。 这些结果提示，CCL13可能与骨关节炎的发病机制相关。本研究旨在确定膝关节骨关节炎患者的血清和滑液中CCL13水平是否与疾病的严重程度相关。
1 资料与方法
1.1 一般资料
该研究包含182个病例，根据临床症状标准（美国风湿病学会）和放射诊断标准，这些患者至少一个膝盖被诊断为骨关节炎。排除类风湿性关节炎和自身免疫性疾病的病例，包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、痛风、过去的3个月内接受糖皮质激素注射治疗或非甾体类抗炎药的病例、有外伤史的病例，且由两位经验丰富的风湿病专家使用偏光显微镜检查每一病例的SF。伴有焦磷酸钙晶体沉积病的病例也被排除。经临床和放射诊断无OA的134例、年龄和性别匹配的样本作为空白对照组。
1.2 方法
1.2.1 OA的放射学诊断 由两位不知道结果的分级者根据KL分级系统对疾病的严重程度进行分级[9]。至少一只腿膝关节放射诊断为KL2级或更严重的病例，则诊断为膝关节OA患者。选择双关节中分级较高的一个用于分析。双膝关节影像学诊断为无OA，即KL为0级的样本作为对照组。
1.2.2 实验方法 整夜禁食之后在早晨7：00之前取静脉血。在处理OA之前，从首次接受玻尿酸注射治疗的患者中抽取SF，使用酶联免疫吸附试验定量血清及滑液中的CCL13水平（R&D系统，明尼阿波利斯市，MN）。
1.3 统计学处理
数据以（）或中位数（四分间距）表示。使用诺夫检验检测数据齐性。使用t检验、曼-惠特尼U检验、或x2检验比较OA组与空白组之间的特征。使用克鲁斯卡尔Wallis检验的方法比较不同KL等级AO患者血清和滑液中CCL13水平。使用Spearman相关分析和多项逻辑回归分析来判断血清和滑液数据。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清中的CCL13水平
与对照组相比，膝关节OA患者血清CCL13水平显著增高（P<0.01），两组患者年龄和性别等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 不同KL等级膝关节OA患者的CCL13水平比较
与KL2级、3级的膝关节OA患者相比，KL4级患者血清和滑液中的CCL13水平更高。而且与KL2级的膝关节OA患者相比，KL3级膝关节OA患者滑液中的CCL13水平显著更高（P=0.006<0.05）。然而，对于KL2级、3级的膝关节OA患者，血清中的CCL13水平无统计学意义（P=0.067>0.05）。见表2。
2.3 临床指标与KL等级之间的联系
Spearman相关性分析表明，血清和滑液中的CCL13水平与KL等级相关（分别是r=0.304，P<0.01及r=0.390，P<0.01）。多项逻辑回归分析表明，血清和滑液中的CCL13水平都与KL等级呈正相关（P<0.01）。
3 讨论
本研究首次报道了血清及滑液中CCL13水平与膝关节骨关节炎放射学严重性之间的关系。结果表明，与空白对照组相比，膝关节OA患者的血清CCL13水平显著升高。此外，CCL13水平关联性分析表明，血清和滑液CCL13水平与KL等级相关。
Iwamoto等[10]报道，CCL13通过激活胞外信号调节激酶丝裂原活化蛋白激酶级联反应而促进成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）增殖。也有报道，FLS增殖与OA的发病机制相关。滑膜组织中成纤维细胞样滑膜细胞的增殖促进慢性炎症，通过促进各种细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs）的生成破坏关节软骨[11]。这一结果表明，CCL13可能通过促进FLS增殖而促进关节软骨退化，并最终引起OA的发生。此外，胞外信号调节激酶在上调MMP的表达中具有重要作用，如MMP-1、MMP-2和MMP-9[12]。骨关节炎的特征为胞外基质成分的降解[13]。基质金属蛋白是结构相关性钙依赖性和锌依赖性的蛋白水解酶家族成员，与胞外基质许多成分的降解相关[14]。因此我们推测，CCL13可能直接通过促进不同的MMPs而参与OA的发病机制。
趋化因子是在炎症部位炎症性细胞聚集中起到重要作用的小趋化性细胞因子[15]。已证明炎症因子与OA的发病机制相关[16]。通过促进炎性反应，CCL13可能直接促进OA的发展。另一方面，在人软骨细胞中，干扰素γ显著促进CCL13生成，在白介素1β或肿瘤坏死因子α的共同作用下，可增强这一作用[10]。因此，CCL13被认为与炎症性细胞因子相互作用，而后在软骨细胞内引起炎性应答，最终引起软骨损伤。
研究表明，趋化因子与OA的发病机制相关，而干扰素诱导蛋白10（CXCL10）、基质细胞衍生因子1（CXCL12）及巨噬细胞炎性蛋白1α（CCL3）都与OA严重性相关[17-19]，因此我们假设，CCL13也可能与OA的发病机制相关，且评估了血清及滑液中CCL13水平与OA严重性之间的关联性。我们的结果表明，与空白对照组相比，膝关节OA患者血清CCL13水平显著更高。这与另一项研究相一致，另一项研究也表明，与空白对照组比较，OA患者软骨中CCL13的表达、血清中CCL13的浓度显著较高[8]。此外，当前研究提示血清及滑液中的CCL13水平与KL等级相关。这些结果都指出了CCL13在OA发病机理中的作用。血清及滑液中的CCL13水平或许可以作为评价OA进展的生物标记物。
该研究有一些潜在的局限性：（1）该样本容量不是足够大，难以得到确切的结论，将来仍需大量的研究；（2）我们的研究是横断面研究，将来必须要纵向研究来证实其因果关系；（3）由于道德限制，我们没有评估膝关节OA患者和空白对照组之间SF中CCL13水平之间的差异性。
综上所述，血清及滑液中的CCL13水平与膝关节OA严重性呈正相关。除了传统的评估膝关节OA风险和严重性的方法之外，血清及滑液中的CCL13水平可作为一种新的生物标记物。 [参考文献]
[1] Iagnocco A，Naredo E.Osteoarthritis：research update and clinical applications[J].Rheumatology （Oxford），2012，51：2-5.
[2] Xue F，Zhang C，He Z，et al.Analysis of critical molecules and signaling pathways in osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J].Mol Med Rep，2013，7：603-607.
[3] Peer MA，Lane J.The Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score （KOOS）：a review of its psychometric properties in people undergoing total knee arthroplasty[J].J Orthop Sports Phys Ther，2013，43：20-28.
[4] Sandell LJ.Etiology of osteoarthritis：genetics and synovial joint development[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8：77-89.
[5] Amedei A，Prisco D，Elios MM.The use of cytokines and chemokines in the cancer immunotherapy[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov，2013，8：126-142.
[6] Baumann T，Affentranger S，Niggli V.Evidence for chemokine-mediated coalescence of preformed flotillin hetero-oligomers in human T-cells[J].J Biol Chem，2012，287：664-672.
[7] Yamaguchi A，Nozawa K，Fujishiro M，et al.CC motif chemokine ligand 13 is associated with rheumatoid arthritis pathogenesis[J].Mod Rheumatol，2012，23：856-863.
[8] Iwamoto T，Okamoto H，Iikuni N，et al.Monocyte chemoattractant protein-4 （MCP-4）/CCL13 is highly expressed in cartilage from patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology （Oxford），2006，45：421-424.
[9] Kellgren JH，Lawrence JS.Radiological assessment of osteo-arthrosis[J].Ann Rheum Dis，1957，16：494-502.
[10] Iwamoto T，Okamoto H，Kobayashi S，et al.A role of monocyte chemoattractant protein-4 （MCP-4）/CCL13 from chondrocytes in rheumatoid arthritis[J].FEBS J，2007，274：4904-4912.
[11] Muller-Ladner U，Ospelt C，Gay S，et al.Cells of the synovium in rheumatoid arthritis[J].Synovial fibroblasts Arthritis Res Ther，2007，9：223.
[12] Smalley KS.A pivotal role for ERK in the oncogenic behaviour of malignant melanoma[J].Int J Cancer，2003，104：527-532.
[13] Yano R，Yamamura M，Sunahori K，et al.Recruitment of CD16+ monocytes into synovial tissues is mediated by fractalkine and CX3CR1 in rheumatoid arthritis patients[J].Acta Med Okayama，2007，61：89-98.
[14] Nanki T，Imai T，Nagasaka K，et al.Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2002，46：2878-2883.
[15] Iwamoto T，Okamoto H，Toyama Y，et al.Molecular aspects of rheumatoid arthritis：chemokines in the joints of patients[J].FEBS J，2008，275：4448-4455.
[16] Pantsulaia I，Kalichman L，Kobyliansky E.Association between radiographic hand osteoarthritis and RANKL，OPG and inflammatory markers[J].Osteoarthritis Cartilage，2010，18：1448-1453.
[17] Saetan N，Honsawek S，Tanavalee A，et al.Association of plasma and synovial fluid interferon-F inducible protein-10 with radiographic severity in knee osteoarthritis[J].Clin Biochem，2011，44：1218-1222.
[18] Xu Q，Sun XC，Shang XP，et al.Association of CXCL12 levels in synovial fluid with the radiographic severity of knee osteoarthritis[J].J Investig Med，2012，60：898-901.
[19] Vangsness CT，Burke WS，Narvy SJ，et al.Human knee synovial fluid cytokines correlated with grade of knee osteoarthritisVa pilot study[J].Bull NYU Hosp Jt Dis，2011，69：122-127.
（收稿日期：2015-07-24）
[关键词] CCL13；血清；滑液；严重性；骨关节炎
[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）16-33-04
Association of CCL13 levels in serum and synovial fluid with the radiographic severity of knee osteoarthritis
GAO Feng
The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China
[Abstract] Objective CCL13，a recently identified CC chemokine，plays an important role in the process of joint destruction， which is considered a common cause for osteoarthritis （OA）.This study aims to examine the relation of CCL13 levels in serum and synovial fluid （SF） with the radiographic severity of OA. Methods CCL13 levels in serum and SF were evaluated using enzyme-linked immunosorbent assay method in 240 patients with knee OA and 134 control subjects.The progression of OA was classified using the Kellgren-Lawrence （KL） system by evaluating x-ray changes observed in anteroposterior knee radiography. Results Knee OA patients had higher levels of serum CCL13 compared with control subjects.Knee OA patients with KL grade 4 showed significantly elevated CCL13 levels in serum and SF compared with those with KL grades 2 and 3.Knee OA patients with KL grade 3 had significantly higher SF levels of CCL13 compared with those with KL grade 2.CCL13 levels in serum and SF of knee OA patients were significantly correlated with disease severity evaluated by KL grading criteria. Conclusion CCL13 levels in serum and SF were correlated with the radiographic severity of OA.CCL13 levels in serum and SF may serve as a biomarker for the progression of OA.
[Key words] CCL13；Serum；Synovial fluid；Severity；Osteoarthritis
骨关节炎是一种引起疼痛、僵化、运动减少、肿胀、捻发音及残疾的慢性褪行性关节疾病[1]。其特征为关节软骨退化，伴有关节边缘的股赘疣，以及滑膜的慢性非特异性炎症[2]。在临床上，膝关节是骨关节炎的主要发病部位[3]。在发病机理中有很多致病因素，如年龄、肥胖、女性、吸烟、遗传、关节损伤、炎症、以及一些机械和代谢因素，并且这些因素也被公认为是骨关节炎的危险因素[4]。基于半胱氨酸残留物的分布，可将趋化因子分为4类。4组趋化因子分别为CC、C、CXC和CX3C，C指半胱氨酸，X指任何氨基酸残留物，因此将其受体命名为CCR、CR、CXCR和CX3CR[5]，趋化因子及其受体通过将白细胞募集于炎症部位，而与骨关节炎等多种炎症疾病相关[6]。CCL13也称为单核细胞趋化蛋白4，是CC趋化因子的家族成员。一般认为，CCL13通过将单核细胞和淋巴细胞募集、蓄积于关节而参与关节损伤的过程[7]。近来的研究表明，与健康个体相比，骨关节炎患者血清中的CCL13水平升高[8]。 这些结果提示，CCL13可能与骨关节炎的发病机制相关。本研究旨在确定膝关节骨关节炎患者的血清和滑液中CCL13水平是否与疾病的严重程度相关。
1 资料与方法
1.1 一般资料
该研究包含182个病例，根据临床症状标准（美国风湿病学会）和放射诊断标准，这些患者至少一个膝盖被诊断为骨关节炎。排除类风湿性关节炎和自身免疫性疾病的病例，包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、痛风、过去的3个月内接受糖皮质激素注射治疗或非甾体类抗炎药的病例、有外伤史的病例，且由两位经验丰富的风湿病专家使用偏光显微镜检查每一病例的SF。伴有焦磷酸钙晶体沉积病的病例也被排除。经临床和放射诊断无OA的134例、年龄和性别匹配的样本作为空白对照组。
1.2 方法
1.2.1 OA的放射学诊断 由两位不知道结果的分级者根据KL分级系统对疾病的严重程度进行分级[9]。至少一只腿膝关节放射诊断为KL2级或更严重的病例，则诊断为膝关节OA患者。选择双关节中分级较高的一个用于分析。双膝关节影像学诊断为无OA，即KL为0级的样本作为对照组。
1.2.2 实验方法 整夜禁食之后在早晨7：00之前取静脉血。在处理OA之前，从首次接受玻尿酸注射治疗的患者中抽取SF，使用酶联免疫吸附试验定量血清及滑液中的CCL13水平（R&D系统，明尼阿波利斯市，MN）。
1.3 统计学处理
数据以（）或中位数（四分间距）表示。使用诺夫检验检测数据齐性。使用t检验、曼-惠特尼U检验、或x2检验比较OA组与空白组之间的特征。使用克鲁斯卡尔Wallis检验的方法比较不同KL等级AO患者血清和滑液中CCL13水平。使用Spearman相关分析和多项逻辑回归分析来判断血清和滑液数据。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清中的CCL13水平
与对照组相比，膝关节OA患者血清CCL13水平显著增高（P<0.01），两组患者年龄和性别等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 不同KL等级膝关节OA患者的CCL13水平比较
与KL2级、3级的膝关节OA患者相比，KL4级患者血清和滑液中的CCL13水平更高。而且与KL2级的膝关节OA患者相比，KL3级膝关节OA患者滑液中的CCL13水平显著更高（P=0.006<0.05）。然而，对于KL2级、3级的膝关节OA患者，血清中的CCL13水平无统计学意义（P=0.067>0.05）。见表2。
2.3 临床指标与KL等级之间的联系
Spearman相关性分析表明，血清和滑液中的CCL13水平与KL等级相关（分别是r=0.304，P<0.01及r=0.390，P<0.01）。多项逻辑回归分析表明，血清和滑液中的CCL13水平都与KL等级呈正相关（P<0.01）。
3 讨论
本研究首次报道了血清及滑液中CCL13水平与膝关节骨关节炎放射学严重性之间的关系。结果表明，与空白对照组相比，膝关节OA患者的血清CCL13水平显著升高。此外，CCL13水平关联性分析表明，血清和滑液CCL13水平与KL等级相关。
Iwamoto等[10]报道，CCL13通过激活胞外信号调节激酶丝裂原活化蛋白激酶级联反应而促进成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）增殖。也有报道，FLS增殖与OA的发病机制相关。滑膜组织中成纤维细胞样滑膜细胞的增殖促进慢性炎症，通过促进各种细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs）的生成破坏关节软骨[11]。这一结果表明，CCL13可能通过促进FLS增殖而促进关节软骨退化，并最终引起OA的发生。此外，胞外信号调节激酶在上调MMP的表达中具有重要作用，如MMP-1、MMP-2和MMP-9[12]。骨关节炎的特征为胞外基质成分的降解[13]。基质金属蛋白是结构相关性钙依赖性和锌依赖性的蛋白水解酶家族成员，与胞外基质许多成分的降解相关[14]。因此我们推测，CCL13可能直接通过促进不同的MMPs而参与OA的发病机制。
趋化因子是在炎症部位炎症性细胞聚集中起到重要作用的小趋化性细胞因子[15]。已证明炎症因子与OA的发病机制相关[16]。通过促进炎性反应，CCL13可能直接促进OA的发展。另一方面，在人软骨细胞中，干扰素γ显著促进CCL13生成，在白介素1β或肿瘤坏死因子α的共同作用下，可增强这一作用[10]。因此，CCL13被认为与炎症性细胞因子相互作用，而后在软骨细胞内引起炎性应答，最终引起软骨损伤。
研究表明，趋化因子与OA的发病机制相关，而干扰素诱导蛋白10（CXCL10）、基质细胞衍生因子1（CXCL12）及巨噬细胞炎性蛋白1α（CCL3）都与OA严重性相关[17-19]，因此我们假设，CCL13也可能与OA的发病机制相关，且评估了血清及滑液中CCL13水平与OA严重性之间的关联性。我们的结果表明，与空白对照组相比，膝关节OA患者血清CCL13水平显著更高。这与另一项研究相一致，另一项研究也表明，与空白对照组比较，OA患者软骨中CCL13的表达、血清中CCL13的浓度显著较高[8]。此外，当前研究提示血清及滑液中的CCL13水平与KL等级相关。这些结果都指出了CCL13在OA发病机理中的作用。血清及滑液中的CCL13水平或许可以作为评价OA进展的生物标记物。
该研究有一些潜在的局限性：（1）该样本容量不是足够大，难以得到确切的结论，将来仍需大量的研究；（2）我们的研究是横断面研究，将来必须要纵向研究来证实其因果关系；（3）由于道德限制，我们没有评估膝关节OA患者和空白对照组之间SF中CCL13水平之间的差异性。
综上所述，血清及滑液中的CCL13水平与膝关节OA严重性呈正相关。除了传统的评估膝关节OA风险和严重性的方法之外，血清及滑液中的CCL13水平可作为一种新的生物标记物。 [参考文献]
[1] Iagnocco A，Naredo E.Osteoarthritis：research update and clinical applications[J].Rheumatology （Oxford），2012，51：2-5.
[2] Xue F，Zhang C，He Z，et al.Analysis of critical molecules and signaling pathways in osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J].Mol Med Rep，2013，7：603-607.
[3] Peer MA，Lane J.The Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score （KOOS）：a review of its psychometric properties in people undergoing total knee arthroplasty[J].J Orthop Sports Phys Ther，2013，43：20-28.
[4] Sandell LJ.Etiology of osteoarthritis：genetics and synovial joint development[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8：77-89.
[5] Amedei A，Prisco D，Elios MM.The use of cytokines and chemokines in the cancer immunotherapy[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov，2013，8：126-142.
[6] Baumann T，Affentranger S，Niggli V.Evidence for chemokine-mediated coalescence of preformed flotillin hetero-oligomers in human T-cells[J].J Biol Chem，2012，287：664-672.
[7] Yamaguchi A，Nozawa K，Fujishiro M，et al.CC motif chemokine ligand 13 is associated with rheumatoid arthritis pathogenesis[J].Mod Rheumatol，2012，23：856-863.
[8] Iwamoto T，Okamoto H，Iikuni N，et al.Monocyte chemoattractant protein-4 （MCP-4）/CCL13 is highly expressed in cartilage from patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology （Oxford），2006，45：421-424.
[9] Kellgren JH，Lawrence JS.Radiological assessment of osteo-arthrosis[J].Ann Rheum Dis，1957，16：494-502.
[10] Iwamoto T，Okamoto H，Kobayashi S，et al.A role of monocyte chemoattractant protein-4 （MCP-4）/CCL13 from chondrocytes in rheumatoid arthritis[J].FEBS J，2007，274：4904-4912.
[11] Muller-Ladner U，Ospelt C，Gay S，et al.Cells of the synovium in rheumatoid arthritis[J].Synovial fibroblasts Arthritis Res Ther，2007，9：223.
[12] Smalley KS.A pivotal role for ERK in the oncogenic behaviour of malignant melanoma[J].Int J Cancer，2003，104：527-532.
[13] Yano R，Yamamura M，Sunahori K，et al.Recruitment of CD16+ monocytes into synovial tissues is mediated by fractalkine and CX3CR1 in rheumatoid arthritis patients[J].Acta Med Okayama，2007，61：89-98.
[14] Nanki T，Imai T，Nagasaka K，et al.Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2002，46：2878-2883.
[15] Iwamoto T，Okamoto H，Toyama Y，et al.Molecular aspects of rheumatoid arthritis：chemokines in the joints of patients[J].FEBS J，2008，275：4448-4455.
[16] Pantsulaia I，Kalichman L，Kobyliansky E.Association between radiographic hand osteoarthritis and RANKL，OPG and inflammatory markers[J].Osteoarthritis Cartilage，2010，18：1448-1453.
[17] Saetan N，Honsawek S，Tanavalee A，et al.Association of plasma and synovial fluid interferon-F inducible protein-10 with radiographic severity in knee osteoarthritis[J].Clin Biochem，2011，44：1218-1222.
[18] Xu Q，Sun XC，Shang XP，et al.Association of CXCL12 levels in synovial fluid with the radiographic severity of knee osteoarthritis[J].J Investig Med，2012，60：898-901.
[19] Vangsness CT，Burke WS，Narvy SJ，et al.Human knee synovial fluid cytokines correlated with grade of knee osteoarthritisVa pilot study[J].Bull NYU Hosp Jt Dis，2011，69：122-127.
（收稿日期：2015-07-24）