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铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称,是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一,包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。这类药物结构简单,机理明确,以顺铂为例:顺铂属于细胞周期非特异性药物,是第一个合成铂类抗癌药物。顺铂进入体内后,一个氯缓慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脱离,从而铂与DNA碱基一个位点发生配位;然后另一个氯脱离,铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结,抑制癌细胞的DNA复制过程,使之发生细胞凋亡。顺铂使用时间长时,有可能对顺铂产生耐药性,从而疾病复发。耐药性机理不清,有很多解释,包括细胞对顺铂的解毒增强,对细胞凋亡的抑制,以及DNA修复能力增强等等1。
据统计,在我国抗癌化疗治疗方案中,以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~80%。但在铂类药物的临床应用中,却存在疗效不同和副作用大的问题,而且存在显著的个体差异。大量研究表明,人群对铂类药物的个体差异及耐药性与多个单核苷酸多态性(SNP)密切相关。其中6个基因的8个SNP位点: TPMT(硫嘌呤甲基转移酶) 的rs11423452、5和rs18004602、5位点、ERCC1 (切除修复交叉互补基因1) rs116153、XRCC1(x线修复交叉互补基因1) rs254874、COMT(儿茶酚胺氧位甲基转移酶)的rs46463162、5和rs93323772、5位点、GSTP1(谷胱甘肽硫转移酶P1) rs16956及XPC (着色性干皮病基因组C)rs22280017尤其重要。用药前检测这些位点,可协助医生评估铂类药物对患者是否有效及治疗后生存时间、总体生存时间及死亡风险;评估顺铂治疗后毒性风险,包括听力受损、中性粒细胞减少、肾毒性、血液毒性、神经毒性等(表1)。美国FDA已于2013年确认TPMT的这2个位点与铂类药物的耳毒性相关,建议医生治疗前对患者进行TPMT基因型检测。另外,ERCC1、XRCC1和XPD基因与铂类药物的敏感性、耐药性相关8、9。
表1: 6个基因8个SNP位点对铂类药物的影响
注:资料来自斯坦福药物基因组学Database:PharmGKB。
参考文献:
1. Stordal, B. and Davey, M. Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 2007;59(11) 696-699.
2. Ross CJ, et al. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet. 2009 Dec;41(12):1345-9.
3. Yan L, et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and survival in epithelial ovarian cancer patients with chemotherapy. Pharmacogenomics. 2012 Mar;13(4):419-27.
4. Khrunin A, et al. Pharmacogenomics of cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients of different ethnic origins. Pharmacogenomics. 2012 Jan;13(2):171-8.
5. Pussegoda K, et al. Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children. Clin Pharmacol Ther. 2013 Aug;94(2):243-51.
6. McLeod HL, et al. Pharmacogenetic predictors of adverse events and response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer: results from North American Gastrointestinal Intergroup Trial N9741. J Clin Oncol. 2010 Jul 10;28(20):3227-33.
7. Sakano S, et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms may predict acute toxicity in patients treated with chemoradiotherapy for bladder cancer. Pharmacogenomics. 2010 Oct;11(10):1377-87.
8. 宋德剛等。XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究。《中国老年学杂志》2007,27(17)
9. 许崇安等。ERCC1和XRCC1多态性与进展期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性。《实用肿瘤杂志》2012年03期
据统计,在我国抗癌化疗治疗方案中,以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~80%。但在铂类药物的临床应用中,却存在疗效不同和副作用大的问题,而且存在显著的个体差异。大量研究表明,人群对铂类药物的个体差异及耐药性与多个单核苷酸多态性(SNP)密切相关。其中6个基因的8个SNP位点: TPMT(硫嘌呤甲基转移酶) 的rs11423452、5和rs18004602、5位点、ERCC1 (切除修复交叉互补基因1) rs116153、XRCC1(x线修复交叉互补基因1) rs254874、COMT(儿茶酚胺氧位甲基转移酶)的rs46463162、5和rs93323772、5位点、GSTP1(谷胱甘肽硫转移酶P1) rs16956及XPC (着色性干皮病基因组C)rs22280017尤其重要。用药前检测这些位点,可协助医生评估铂类药物对患者是否有效及治疗后生存时间、总体生存时间及死亡风险;评估顺铂治疗后毒性风险,包括听力受损、中性粒细胞减少、肾毒性、血液毒性、神经毒性等(表1)。美国FDA已于2013年确认TPMT的这2个位点与铂类药物的耳毒性相关,建议医生治疗前对患者进行TPMT基因型检测。另外,ERCC1、XRCC1和XPD基因与铂类药物的敏感性、耐药性相关8、9。
表1: 6个基因8个SNP位点对铂类药物的影响
注:资料来自斯坦福药物基因组学Database:PharmGKB。
参考文献:
1. Stordal, B. and Davey, M. Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 2007;59(11) 696-699.
2. Ross CJ, et al. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet. 2009 Dec;41(12):1345-9.
3. Yan L, et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and survival in epithelial ovarian cancer patients with chemotherapy. Pharmacogenomics. 2012 Mar;13(4):419-27.
4. Khrunin A, et al. Pharmacogenomics of cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients of different ethnic origins. Pharmacogenomics. 2012 Jan;13(2):171-8.
5. Pussegoda K, et al. Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children. Clin Pharmacol Ther. 2013 Aug;94(2):243-51.
6. McLeod HL, et al. Pharmacogenetic predictors of adverse events and response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer: results from North American Gastrointestinal Intergroup Trial N9741. J Clin Oncol. 2010 Jul 10;28(20):3227-33.
7. Sakano S, et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms may predict acute toxicity in patients treated with chemoradiotherapy for bladder cancer. Pharmacogenomics. 2010 Oct;11(10):1377-87.
8. 宋德剛等。XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究。《中国老年学杂志》2007,27(17)
9. 许崇安等。ERCC1和XRCC1多态性与进展期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性。《实用肿瘤杂志》2012年03期