Study on the relationship between NM23 gene and tumor growth and metastasis

Cao Qiang   Li Jun

Xiangtan medical and health vocational and technical college    HuNanXiangTan

411102
　　Abstract：NM23 is one of the earliest known tumor suppressor genes in humans，            The NM23 gene is associated with malignant tumor growth，In recent years， infiltration into surrounding tissues and metastasis to distant tissues and organs have become the focus of research. The study of the relationship between NM23 gene and tumor growth and metastasis is conducive to our better understanding of NM23 gene，It is also beneficial to our understanding of malignant tumor growth， invasion and metastasis.This paper reviews the relationship between NM23 gene and tumor growth and metastasis.
　　Keywords：NM-23 gene;tumor growth;Tumor metastasis
　　近年來，随着社会生活的发展和进步，人们的生活水平也在不断提高，营养过剩以及不健康的饮食方式都增加了恶性肿瘤的发生率，由于生活节奏的加快，来自生活、工作、心理的压力都增加了恶性肿瘤的发病率和死亡率，使恶性肿瘤呈逐年上升的趋势，在我国常见的恶性肿瘤有肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌等，恶性肿瘤的不断增多使得国内外对恶性肿瘤的研究也越来越多，在人类的基因组里面存在着具有调节细胞分裂增殖功能的基因，具有促进细胞分裂增殖能力的基因为癌基因，癌基因具有广泛的参与细胞生长因子的转录，以及编码细胞中参与生长的信息传递分子，具有明显的促进细胞生长的作用，相反具有抑制细胞分裂增殖能力的基因为抑癌基因，抑癌基因则参与抑制细胞生长因子以及相关细胞内信息传递分子的表达。NM23基因是研究的比较广泛的抑癌基因之一，NM23基因有NM23-H1到NM23-H10十个亚型，其中NM23-H1和NM23-H2两个亚型研究的最多[1]，许多研究表明，NM23基因表达水平与恶性肿瘤的浸润转移成负相关性[2，3]。针对于NM23基因影响肿瘤细胞发生发展及浸润转移机制的研究，一直是肿瘤研究者不断研究的内容，深入研究肿瘤原癌基因在肿瘤发生发展及转移中的作用，许多类型的恶性肿瘤细胞的生长中都与促细胞生长、增殖相关的信号通路有着密切的关系，一般认为，促增殖信号通路的活化与癌基因的活化以及抑癌基因的失活有关，NM23基因作为常见的抑癌基因之一，可以通过调控多种信号通路来达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。有文献报道，在乳腺癌中，NM23基因可以通过调节MAPK信号通路的活性，来发挥其抑制肿瘤细胞增殖的作用[4]。许多研究表明，NM23基因的mRNA水平与肿瘤细胞的转移呈负相关[5]。 　　1 NM23基因及功能

人类NM23基因是由美国国立研究院的Steeg从小鼠K-1735黑色素瘤中首先分离鉴定出来的[6]。在NM23基因的众多亚型中，NM23-H1和NM23-H2研究的比较广泛，有文献报道指出，NM23-H1与肿瘤的临床分期、病理分级以及患者的预后呈负相关，而另外一些研究则提示NM23-H1与肿瘤的病理分级和浸润程度呈正相关[7]。NM23基因在一些类型的肿瘤中可以促进肿瘤的发生和发展，另一方面，NM23基因在另外一些类型的肿瘤中又可以抑制肿瘤的发生发展，关于NM23基因的这种生物学特性，目前还不清楚，可能与NM23基因的不同亚型在不同类型的肿瘤中进行选择性表达的结果有关，也可能与不同类型肿瘤的微环境有关。在蛋白质和基因分子水平上进行研究表明，NM23基因具有3-5核酸外切酶的活性，提示其在DNA的损伤修复中发挥着重要的作用[8]。有研究者通过将NM23-H1基因从小鼠肿瘤模型中敲除，则原发肿瘤的生长比之前更明显，表明NM23基因对肿瘤的生长有抑制作用，然而，这种抑制肿瘤生长的作用并没有在所有类型的恶性肿瘤中发现，在某些恶性肿瘤中NM23基因可以促进肿瘤的增殖，比如在神经母细胞瘤中，NM23基因的表达与肿瘤细胞的侵袭性呈正相关性[9]。有文献报道指出，对乳腺癌细胞进行转染实验表明，当NM23-H1在乳腺癌中表达增多时，其转移到肺、淋巴结以及其它器官的能力将明显降低[10]。然而，对于血液系统恶性肿瘤来说，NM23-H1的表达越高，则患者的预后越差[11]。有研究表明，NM23-H1通常表现为抑制肿瘤转移的作用，而NM23-H2并不全都表现出抑制肿瘤转移[12]。
　　2 NM23基因与肿瘤的生长转移

作为常见的抑癌基因，NM23基因在多种肿瘤中都处于低表达状态，Cheng yuan等人通过对鼻咽癌患者及NM23-H1进行meta分析，结果表明，NM23-H1的低表达与鼻咽癌患者预后差有关系，提示NM23-H1可作为鼻咽癌患者预后的一个因素[13]。有研究表明，通过向肿瘤细胞中转染NM23基因，可以增强肿瘤细胞对治疗的敏感性，Ferguson AW等人通过向肿瘤细胞株中转染NM23基因，可以增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性，提示增强NM23基因的表达可以被认为肿瘤的一种潜在治疗方法[14]。NM23基因作为抑癌基因，除了具有抑制肿瘤细胞分裂增殖外，对于细胞在分裂增殖过程中受损的DNA也具有修复作用，Ya Sheng等人研究表明NM23-H1参与X射线诱发的DNA双链断裂后的修复[15]。NM23基因在多种恶性肿瘤中表达都是下降的，Min Nie等人通过研究表明，对于肿瘤直径大于3cm，发生淋巴结转移的乳腺癌患者，NM23基因的表达是降低的[16]。NM23基因的表达受到多种信号通路的调控，其中较重要的是cAMP/PKA/CREB信号转导通路。JAK-STAT信号通路是调节细胞生长、分化、增殖、凋亡的重要信号通路，NM23基因可以通过下调JAK-STAT信号通路的表达来抑制肿瘤的生长浸润转移，Zhihao Wu等人研究表明，在人类肺癌细胞中，转移抑制基因NM23-H1可以通过抑制信号转导与转录激活因子STAT3的磷酸化，而磷酸化的STAT3可以进入细胞核指导与细胞生长分裂增殖相关的基因的表达，从而参与人类多种恶性肿瘤的生长以及转移。对于肿瘤的临床治疗过程中，通过下调STAT3信号通路的活性来抑制肿瘤生长、扩散及转移，可以作为肿瘤治疗中的一个潜在的策略。NM23基因在多种恶性肿瘤中都呈现出低表达的现在，不过在某些恶性肿瘤中却相反，有一些研究者认为，在乳腺癌、恶性黑色素瘤、胃癌及肝癌中，NM23基因的表达量是降低的，而在神经母细胞瘤中NM23基因的表达则呈现相反的表现。也有研究表明在淋巴瘤细胞中NM23基因表达是增强的，淋巴瘤细胞中NM23基因的高表达的患者，预后差。在急性白血病中NM23-H1基因的表达水平是增高的，同时NM23-H1基因的表达水平是增高的也预示着患者的预后差，提示NM23基因在白血病的发展过程中扮演着重要角色，也提供了一个潜在的治疗靶点。有研究表明，NM23基因在抑制肿瘤浸润转移过程中起着重要作用，NM23-H1在减弱病毒诱导的肿瘤细胞的运动和迁移方面有重要作用。肿瘤转移抑制基因NM23在生物活动不同过程都发挥着重要作用，如在信号转导过程中，在细胞的生长分化的调控方面，以及肿瘤的生长和迁移方面都起到了非常重要的作用。NM23作为抑癌基因，那么NM23是如何发挥其抗肿瘤作用的，NM23基因是通过哪些分子机制来影响肿瘤细胞的生长、浸润以及侵入血管淋巴管向远处转移的，目前还没有完全清楚，其中有研究表明，NM23基因在ERK信号通路的调节中发挥着重要作用。c-Abl/Arg是肿瘤侵袭和转移过程中NM23-H1基因的一个上游调节因子，在侵袭性肿瘤中，其可以下调NM23-H1的表达，从而降低NM23-H1对肿瘤生长、侵袭以及转移的抑制作用。大多数研究表明，NM23基因在转录的mRNA和翻译的蛋白质水平上的降低与多种类型侵袭性肿瘤的侵袭和转移有一定关系，有研究表明，在卵巢癌中，NM23-H1基因表達水平的下降与其发生的淋巴结转移有一定关系。Svjetlana Radovi?等人通过免疫组化实验研究表明，NM23基因可能在胃癌发生发展机制中扮演着重要的角色，NM23基因可能在不同的分子事件中扮演着不同的角色。NM23基因作为抑制肿瘤转移的基因，有研究表明，NM23基因可以恢复肿瘤细胞在转移过程中失去的接触抑制作用，而大部分的肿瘤细胞在发生转移后，接触抑制作用会有不同程度的减弱或者消失，ephrin-B1可以负向调节NM23基因的这种作用。NM23基因作为肿瘤转移抑制基因，其抑制肿瘤转移的机制目前还没有完全阐明。有研究指出，NM23-H1能够与蛋白质相互结合，比如与G蛋白复合体以及转录复合体结合等，而NM23基因的抗肿瘤转移功能可能与其中断与某些蛋白质的绑定以及不能够激活相关蛋白质有关。 　　3 總结

NM23基因作为常见的抑癌基因之一，在多种类型的恶性肿瘤中都表现出了抑制肿瘤细胞生长转移的作用，但也有少数恶性肿瘤的生长转移与NM23基因的表达成正相关性，通过对NM23基因的研究以及它与恶性肿瘤发生转移的关系的研究，将更有利于我们去了解NM23基因的生物学功能，也有利于我们从基因和分子水平上去认识恶性肿瘤的生长浸润及转移，为我们更好的去预防恶性肿瘤的发生，以及提高临床对恶性肿瘤的治疗提供理论依据。
　　参考文献：
　　[1]NatasciaMarino， Jean-Claude Marshall， Joshua W. Collins， Ming Zhou， Yongzhen Qian， Timothy Veenstra， and Patricia S. Steeg. Nm23-H1 binds gelsolin and inactivates its actin-severing capacity to promote tumor cell motility and metastasis. Cancer Res. 2013 Oct 1; 73（19）： 10.1158/0008-5472.
　　[2]B. G. Hwang， I. C. Park， M. J. Park， N. M. Moon， D. W. Choi， W. S. Hong， S. H. Lee， and S. I. Hong. Role of the nm23-H1 gene in the metastasis of gastric cancer. J Korean Med Sci. 1997 Dec; 12（6）： 514–518.
　　[3]J. Watanabe， Y. Sato， H. Kuramoto， and T. Kameya.Expression of nm23-H1 and nm23-H2 protein in endometrial carcinoma. Br J Cancer. 1995 Dec; 72（6）：1469–1473.
　　[4]Iain L.O. Buxton and Nucharee Yokdang. Extracellular NM23 Signaling in Breast Cancer. Cancers （Basel）. 2011 Sep; 3（3）： 2844–2857.
　　[5] Boissan M， De Wever O， Lizarraga F， et al. Implication of metastasis suppressor NM23-H1 in maintaining adherens junctions and limiting the invasive potential of human cancer cells. Cancer Res. 2010; 70：7710–7722.
　　[6]Steeg PS， Bevilacqua G， Kopper L， Thorgeirsson UP， Talmadge JE，Liotta LA， Sobel ME Evidence for a novel gene associatedwith low tumor metastatic potential. J Natl Canc Inst （1988） 80：200–204.
　　[7]Hussein M Khaled， Abeer A Bahnassy， Amira A Raafat， Abdel-Rahman N Zekri， Maha S Madboul， and Nadia M Mokhtar. Clinical significance of altered nm23-H1， EGFR， RB and p53 expression in bilharzial bladder cancer. BMC Cancer. 2009; 9： 32. 　　[8]Stuart G. Jarrett， Marian Novak， Nathan Harris， Glenn Merlino， Andrezj Slominski， and David M. Kaetzel.NM23 deficiency promotes metastasis in a UV radiation-induced mouse model of human melanoma.Clin Exp Metastasis. 2013 Jan; 30（1）： 25–36.
　　[9]Jong Heun Lee， Jean-Claude Marshall， Patricia S. Steeg，and Christine E. Horak. Altered gene and protein expression by Nm23-H1 in metastasis suppression. Mol Cell Biochem. 2009 Sep; 329（1-2）： 141–148.
　　[10]Jean-Claude Marshall， Jong Heun Lee， and Patricia S. Steeg.Clinical-translational strategies for the elevation of Nm23-H1 metastasis suppressor gene expression. Mol Cell Biochem. 2009 Sep; 329（1-2）： 115–120.
　　[11]ZHENSHENG DAI， WEIZHONG XIAO， and YUELING JIN. Inhibition of nm23-H1 gene expression in chronic myelogenous leukemia cells. Oncol Lett. 2013 Oct; 6（4）： 1093–1097.
　　[12]Iain L. O. Buxton.Inhibition of Nm23H2 Gene Product （NDPK-B） by Angiostatin， Polyphenols and Nucleoside Analogs. Proc West Pharmacol Soc. 2008; 51： 30–34.
　　[13]Cheng Yuan，Xin-Hua Xu，Lu Xu，et al. Low expression of nm23-H1 associates with poor survival of nasopharyngeal carcinoma patients. Medicine （Baltimore）. 2017 Jun; 96（24）： e7153.
　　[14]Ferguson AW， Flatow U， MacDonald NJ， Larminat F， Bohr VA， Steeg PS. Increased sensitivity to cisplatin by nm23-transfected tumor cell lines. Cancer Res. 1996 Jul 1;56（13）：2931-5.
　　[15]Ya Sheng， Mingfang Xu， Chongyi Li， Yanli Xiong， Yi Yang， Xunjie Kuang， Dong Wang， and Xueqin Yang. Nm23-H1 is involved in the repair of ionizing radiation-induced DNA double-strand breaks in the A549 lung cancer cell line. BMC Cancer. 2018 Jul 3. doi： 10.1186/s12885-018-4592-2.
　　作者簡介：曹强（1988—  ），男，医学硕士，助教，现为湘潭医卫职业技术学院教师，主要从事消化道肿瘤的相关研究。
　　*通讯作者：李君（1983—  ），男，生药学硕士，副教授，现为湘潭医卫职业技术学院教师，主要从事天然药物化学成分和药理作用研究。