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[摘要] 目的 探讨预防性肝动脉灌注化疗（HAIC）对胰腺癌术后生存率的影响。 方法 选择106例胰腺癌术后患者按随机原则分为HAIC组（52例）和对照组（54例），两组的性别、年龄、肿瘤部位、TNM分期等差异无统计学意义。两组患者在术后3周开始化疗，方案均为：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他滨800 mg/m2（d1 d8）， HAIC组行2次肝动脉灌注化疗续贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗。观察比较两组肝内复发发生率、无病生存率、总生存率及安全性。 结果 HAIC组和对照组3年无肝转移生存率分别为80.77% 和55.56%（P=0.0014）；总生存率分别为23.08 %和14.81%（P=0.0473）。两组患者毒副反应无明显差异（P>0.05）。 结论 对胰腺癌患者术后肝动脉灌注化疗可显著降低术后肝转移发生，延长患者生存期，且安全性好。
[关键词] 胰腺癌；肝动脉灌注化疗；肝内复发；转移
[中图分类号] R735 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）03-0077-03
胰腺癌是恶性度最高的实体肿瘤之一，是世界范围内肿瘤相关性死亡的重要因素[1，2]，如未经积极治疗其5年生存率不足5%[3]。手术切除是唯一有效的治疗手段，然而即使是接受根治性切除，患者5年生存率仍在7%～24%的范围，这可能是由于胰腺癌术后常发生局部肿瘤复发、完全切除率低或发生远处转移。虽然在术后进行辅助化疗，但是效果仍不理想，且不良反应严重，因此需要对化疗的方案及方法进行进一步探索[4]。本研究的目的是研究肝动脉灌注化疗（HAIC）对胰腺癌术后肝转移预防的作用和可行性。
1 资料与方法
1.1一般资料
入组标准：①年龄≤75岁；②性别不限；③经根治性手术及病理证实为胰腺癌；④肝功能Child 评分 A～B级；⑤未接受过其他抗肿瘤治疗；⑥书面同意自愿参加本研究。排除标准：①对造影剂、化疗药过敏或有严重不良反应者；②有明显心、肾、脑功能障碍者。
2005年8月～2010年8月我院收治的106例经根治性手术及病理证实为胰腺癌的患者，在签署知情同意书后按随机原则分为两组：HAIC组（术后肝动脉灌注化疗，52例）和对照组（54例）。
表1 两组患者一般资料的比较
1.2 治疗方案
两组患者在术后3周开始化疗，方案均为：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他滨800 mg/m2（d1 d8），HAIC组行2次肝动脉灌注化疗续贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗，每4周行化疗1次。
HAIC方法：采用Seldinger法经股动脉穿刺插管，将导管送至肝固有动脉或左右肝动脉后进行造影检查，明确后固定导管，在皮下预留化疗泵，经化疗泵给药。
1.3 复查与随访
术后1年内每个月随访一次，1年以后每3个月随访一次。常规复查血清AFP、肝脏超声和胸部X线检查，若常规检查怀疑有复发，则进一步行增强CT、磁共振成像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）或穿刺活检确认是否有复发。HAIC组每周期治疗前后查肝功能、肾功能、心电图， 并对患者行毒副反应评估。
1.4 统计学方法
所有资料应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；毒副反应的等级资料（有序分类变量）采用Ridit分析；用Kaplan-Meier法统计两组无瘤生存率、无肝转移生存率及总生存率。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组无瘤生存率的比较
至研究截止对照组46 例患者出现转移，HAIC组43例出现转移。对照组与HAIC组的风险比是 1.0261（95%CI：0.6772～1.5549）。HAIC组3年无瘤生存率为11.54%，与对照组 11.11%相比无明显差异（χ2=0.01600，P=0.8994）。见封三图5。
2.2 两组总生存率的比较
至研究截止对照组46 例患者死亡，HAIC组40例患者死亡，对照组与HAIC组的风险比是1.4982（95%CI：0.9781～2.2948），两组的3年总生存率分别为14.81%和 23.08%，HAIC组明显高于对照组（χ2=3.9357，P=0.0473）。见封三图6。
2.3 两组无肝转移生存率的比较
至研究截止对照组24例患者发生肝转移，HAIC组10例出现肝转移。两组3年无肝转移生存率分别为55.56%和80.77%，HAIC组明显高于对照组（χ2=10.2506，P=0.0014）。见封三图7。
2.4 两组毒副反应比较
两组均无4级毒副反应及化疗致死病例发生。两组在肢体感觉异常、中性粒细胞减少、血小板减少、 贫血、恶心呕吐、腹泻、肝脏毒性、口腔溃疡及皮肤溃疡等方面无明显差异（P>0.05）。见表2。
表 2 两组毒副反应比较
3讨论
胰腺癌是一种致死率极高的疾病，其5年生存率不足5%[3]，目前手术仍是唯一的根治性治疗手段。因此，为了改善胰腺癌患者的预后，我们通常会施行根治性胰十二指肠切除术，甚至进行扩大的淋巴结清扫[5，6]。然而术后复发率仍居高不下，即使R0切除患者也是如此。肝转移是胰腺癌根治术后治疗失败的主要原因，这可能是因为微小隐匿性肝转移灶可能在手术时已经形成，而目前的影像学检查无法检测[7]。肝动脉灌注化疗（HAIC）是一个公认的治疗和预防结直肠癌肝转移的选择[8]。一些研究表明，HAIC化疗对不能切除的胰腺癌和术后出现的肝转移有治疗作用，且在一定程度上有助于预防术后肝转移的发生[9， 10]。 根据吉西他滨的药代动力学，当1000 mg/m2的吉西他滨给药静脉输注30 min以上，平均最大血浆浓度在15 min时达到（21865±4165）ng/mL。有研究报道肝固有动脉流量大约330 mL/min[11]。当800 mg剂量的吉西他滨注入肝固有动脉在30 min内，在肝脏局部血药浓度30 min时达到约80 000 ng/mL。Vogl等[12]报道，HAIC过程中吉西他滨最大耐受剂量为1400 mg/m2。另一方面，用250 mg 5-FU在24 h内通过微泵持续注入肝固有动脉，5-FU血药浓度维持在0.5 μg/mL左右，其浓度等于30 mg/kg 的5-FU通过静脉给药的浓度[13]。据报道，当1000～1500 mg的5-FU在5 h内通过肝动脉注入，最大血浆浓度可达到0.48 μg/mL，而无3级不良反应发生[14]。有研究证明，直径在0.5～3 mm以上的肝脏肿瘤均有丰富的肝动脉血供[15-17]。因此，HAIC是一个有潜力的治疗方法，因为从肝动脉注入的化疗药物通过首过效应可以达到较高的局部浓度和最小的全身毒性。在我们的研究中，HAIC联合静脉化疗组的总生存率和无肝转移生存率明显高于对照组。HAIC组肝内复发的频率显著降低（P=0.0014）；然而，肝外转移率并没有出现明显差异（P=0.8994），表明总生存率的改善得益于肝转移的减少。
本研究发现HAIC可行而且并发症少，无动脉造影相关并发症发生。HAIC组的并发症和毒性与对照组无明显差异，虽然HAIC组患者出现更多的肝脏毒性，但两组相比无统计学差异，而且大多数症状通过药物支持治疗后得到很好的控制和缓解。总之，HAIC是预防胰腺癌术后肝转移的有效方法，能明显改善患者的预后，而且操作简单可行，并发症低，适合临床推广应用。
[参考文献]
[1] Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J]. International Journal of Cancer，2010， 127（12）：2893-2917.
[2] Hariharan D，Saied A，Kocher HM. Analysis of mortality rates for pancreatic cancer across the world[J]. HPB，2008， 10（1）：58-62.
[3] Ishii H，Furuse J，Boku N，et al. Phase Ⅱ study of gemcitabine chemotherapy alone for locally advanced pancreatic carcinoma： JCOG0506[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology，2010，40（6）：573-579.
[4] Wilkowski R，Thoma M，Bruns C，et al. Chemoradiotherapy with gemcitabine and continuous 5-FU in patients with primary inoperable pancreatic cancer[J]. Journal of the Pancreas，2006，7（4）： 349-360.
[5] Palmer D，Stocken D，Hewitt H，et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer： Gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin[J]. Ann Surg Oncol，2007，14（7）：2088-2096.
[6] Spitz FR，Abbruzzese JL，Lee JE，et al. Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas[J]. Journal of Clinical Oncology，1997，15（3）： 928-937.
[7] Van den Broeck A，Sergeant G，Ectors N，et al. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. European Journal of Surgical Oncology，2009，35（6）：600-604.
[8] Feng WM，Tang CW，Huang SX，et al. Prophylactic adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy reduced hepatic metastases from stage Ⅲ colorectal cancer after curative resection[J]. Hepato-gastroenterology，2012，59（116）： 1087-1090.
[9] Hayashibe A，Kameyama M，Shinbo M，et al. Clinical results on intra-arterial adjuvant chemotherapy for prevention of liver metastasis following curative resection of pancreatic cancer[J]. Ann Surg Oncol，2007，14（1）：190-194. [10] Kurosaki I，Kawachi Y，Nihei K，et al. Liver perfusion chemotherapy with 5-Fluorouracil followed by systemic gemcitabine administration for resected pancreatic cancer：Preliminary results of a prospective phase 2 study[J]. Pancreas，2009，38（2）： 161-167.
[11] Mogami K，Ichihara T，Sato T，et al. A case of carcinoma of the papilla of vater accompanied with a stricture of the celiac artery by the median arcuate ligament[J]. The Japanese Journal of Gastroenterological Surgery，2008，41（8）：1588-1593.
[12] Vogl TJ，Schwarz W，Eichler K，et al. Hepatic intraarterial chemotherapy with gemcitabine in patients with unresectable cholangiocarcinomas and liver metastases of pancreatic cancer：A clinical study on maximum tolerable dose and treatment efficacy[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2006，132（11）：745-755.
[13] Tajima H，Ohta T，Kitagawa H，et al. Pilot study of hepatic arterial infusion chemotherapy with gemcitabine and 5-fluorouracil for patients with postoperative liver metastases from pancreatic cancer[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2011，2（2）：265-269.
[14] Tajima H，Ohta T，Kitagawa H，et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy for post-operative liver metastases from pancreatic cancer in a patient with leukocytopenia： A case report[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2010，1（6）： 987-990.
[15] Ackerman NB，Lien WM，Kondi ES，et al. The blood supply of experimental liver metastases. I. The distribution of hepatic artery and portal vein blood to “small” and “large” tumors[J]. Surgery，1969，66（6）：1067-1072.
[16] Conway JG，Popp JA，Ji S，et al. Effect of size on portal circulation of hepatic nodules from carcinogen-treated rats[J]. Cancer Research，1983，43（7）：3374-3378.
[17] Archer SG，Gray BN. Vascularization of small liver metastases[J]. The British Journal of Surgery，1989，76（6）：545-548.
（收稿日期：2014-10-30）
[关键词] 胰腺癌；肝动脉灌注化疗；肝内复发；转移
[中图分类号] R735 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）03-0077-03
胰腺癌是恶性度最高的实体肿瘤之一，是世界范围内肿瘤相关性死亡的重要因素[1，2]，如未经积极治疗其5年生存率不足5%[3]。手术切除是唯一有效的治疗手段，然而即使是接受根治性切除，患者5年生存率仍在7%～24%的范围，这可能是由于胰腺癌术后常发生局部肿瘤复发、完全切除率低或发生远处转移。虽然在术后进行辅助化疗，但是效果仍不理想，且不良反应严重，因此需要对化疗的方案及方法进行进一步探索[4]。本研究的目的是研究肝动脉灌注化疗（HAIC）对胰腺癌术后肝转移预防的作用和可行性。
1 资料与方法
1.1一般资料
入组标准：①年龄≤75岁；②性别不限；③经根治性手术及病理证实为胰腺癌；④肝功能Child 评分 A～B级；⑤未接受过其他抗肿瘤治疗；⑥书面同意自愿参加本研究。排除标准：①对造影剂、化疗药过敏或有严重不良反应者；②有明显心、肾、脑功能障碍者。
2005年8月～2010年8月我院收治的106例经根治性手术及病理证实为胰腺癌的患者，在签署知情同意书后按随机原则分为两组：HAIC组（术后肝动脉灌注化疗，52例）和对照组（54例）。
表1 两组患者一般资料的比较
1.2 治疗方案
两组患者在术后3周开始化疗，方案均为：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他滨800 mg/m2（d1 d8），HAIC组行2次肝动脉灌注化疗续贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗，每4周行化疗1次。
HAIC方法：采用Seldinger法经股动脉穿刺插管，将导管送至肝固有动脉或左右肝动脉后进行造影检查，明确后固定导管，在皮下预留化疗泵，经化疗泵给药。
1.3 复查与随访
术后1年内每个月随访一次，1年以后每3个月随访一次。常规复查血清AFP、肝脏超声和胸部X线检查，若常规检查怀疑有复发，则进一步行增强CT、磁共振成像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）或穿刺活检确认是否有复发。HAIC组每周期治疗前后查肝功能、肾功能、心电图， 并对患者行毒副反应评估。
1.4 统计学方法
所有资料应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；毒副反应的等级资料（有序分类变量）采用Ridit分析；用Kaplan-Meier法统计两组无瘤生存率、无肝转移生存率及总生存率。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组无瘤生存率的比较
至研究截止对照组46 例患者出现转移，HAIC组43例出现转移。对照组与HAIC组的风险比是 1.0261（95%CI：0.6772～1.5549）。HAIC组3年无瘤生存率为11.54%，与对照组 11.11%相比无明显差异（χ2=0.01600，P=0.8994）。见封三图5。
2.2 两组总生存率的比较
至研究截止对照组46 例患者死亡，HAIC组40例患者死亡，对照组与HAIC组的风险比是1.4982（95%CI：0.9781～2.2948），两组的3年总生存率分别为14.81%和 23.08%，HAIC组明显高于对照组（χ2=3.9357，P=0.0473）。见封三图6。
2.3 两组无肝转移生存率的比较
至研究截止对照组24例患者发生肝转移，HAIC组10例出现肝转移。两组3年无肝转移生存率分别为55.56%和80.77%，HAIC组明显高于对照组（χ2=10.2506，P=0.0014）。见封三图7。
2.4 两组毒副反应比较
两组均无4级毒副反应及化疗致死病例发生。两组在肢体感觉异常、中性粒细胞减少、血小板减少、 贫血、恶心呕吐、腹泻、肝脏毒性、口腔溃疡及皮肤溃疡等方面无明显差异（P>0.05）。见表2。
表 2 两组毒副反应比较
3讨论
胰腺癌是一种致死率极高的疾病，其5年生存率不足5%[3]，目前手术仍是唯一的根治性治疗手段。因此，为了改善胰腺癌患者的预后，我们通常会施行根治性胰十二指肠切除术，甚至进行扩大的淋巴结清扫[5，6]。然而术后复发率仍居高不下，即使R0切除患者也是如此。肝转移是胰腺癌根治术后治疗失败的主要原因，这可能是因为微小隐匿性肝转移灶可能在手术时已经形成，而目前的影像学检查无法检测[7]。肝动脉灌注化疗（HAIC）是一个公认的治疗和预防结直肠癌肝转移的选择[8]。一些研究表明，HAIC化疗对不能切除的胰腺癌和术后出现的肝转移有治疗作用，且在一定程度上有助于预防术后肝转移的发生[9， 10]。 根据吉西他滨的药代动力学，当1000 mg/m2的吉西他滨给药静脉输注30 min以上，平均最大血浆浓度在15 min时达到（21865±4165）ng/mL。有研究报道肝固有动脉流量大约330 mL/min[11]。当800 mg剂量的吉西他滨注入肝固有动脉在30 min内，在肝脏局部血药浓度30 min时达到约80 000 ng/mL。Vogl等[12]报道，HAIC过程中吉西他滨最大耐受剂量为1400 mg/m2。另一方面，用250 mg 5-FU在24 h内通过微泵持续注入肝固有动脉，5-FU血药浓度维持在0.5 μg/mL左右，其浓度等于30 mg/kg 的5-FU通过静脉给药的浓度[13]。据报道，当1000～1500 mg的5-FU在5 h内通过肝动脉注入，最大血浆浓度可达到0.48 μg/mL，而无3级不良反应发生[14]。有研究证明，直径在0.5～3 mm以上的肝脏肿瘤均有丰富的肝动脉血供[15-17]。因此，HAIC是一个有潜力的治疗方法，因为从肝动脉注入的化疗药物通过首过效应可以达到较高的局部浓度和最小的全身毒性。在我们的研究中，HAIC联合静脉化疗组的总生存率和无肝转移生存率明显高于对照组。HAIC组肝内复发的频率显著降低（P=0.0014）；然而，肝外转移率并没有出现明显差异（P=0.8994），表明总生存率的改善得益于肝转移的减少。
本研究发现HAIC可行而且并发症少，无动脉造影相关并发症发生。HAIC组的并发症和毒性与对照组无明显差异，虽然HAIC组患者出现更多的肝脏毒性，但两组相比无统计学差异，而且大多数症状通过药物支持治疗后得到很好的控制和缓解。总之，HAIC是预防胰腺癌术后肝转移的有效方法，能明显改善患者的预后，而且操作简单可行，并发症低，适合临床推广应用。
[参考文献]
[1] Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J]. International Journal of Cancer，2010， 127（12）：2893-2917.
[2] Hariharan D，Saied A，Kocher HM. Analysis of mortality rates for pancreatic cancer across the world[J]. HPB，2008， 10（1）：58-62.
[3] Ishii H，Furuse J，Boku N，et al. Phase Ⅱ study of gemcitabine chemotherapy alone for locally advanced pancreatic carcinoma： JCOG0506[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology，2010，40（6）：573-579.
[4] Wilkowski R，Thoma M，Bruns C，et al. Chemoradiotherapy with gemcitabine and continuous 5-FU in patients with primary inoperable pancreatic cancer[J]. Journal of the Pancreas，2006，7（4）： 349-360.
[5] Palmer D，Stocken D，Hewitt H，et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer： Gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin[J]. Ann Surg Oncol，2007，14（7）：2088-2096.
[6] Spitz FR，Abbruzzese JL，Lee JE，et al. Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas[J]. Journal of Clinical Oncology，1997，15（3）： 928-937.
[7] Van den Broeck A，Sergeant G，Ectors N，et al. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. European Journal of Surgical Oncology，2009，35（6）：600-604.
[8] Feng WM，Tang CW，Huang SX，et al. Prophylactic adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy reduced hepatic metastases from stage Ⅲ colorectal cancer after curative resection[J]. Hepato-gastroenterology，2012，59（116）： 1087-1090.
[9] Hayashibe A，Kameyama M，Shinbo M，et al. Clinical results on intra-arterial adjuvant chemotherapy for prevention of liver metastasis following curative resection of pancreatic cancer[J]. Ann Surg Oncol，2007，14（1）：190-194. [10] Kurosaki I，Kawachi Y，Nihei K，et al. Liver perfusion chemotherapy with 5-Fluorouracil followed by systemic gemcitabine administration for resected pancreatic cancer：Preliminary results of a prospective phase 2 study[J]. Pancreas，2009，38（2）： 161-167.
[11] Mogami K，Ichihara T，Sato T，et al. A case of carcinoma of the papilla of vater accompanied with a stricture of the celiac artery by the median arcuate ligament[J]. The Japanese Journal of Gastroenterological Surgery，2008，41（8）：1588-1593.
[12] Vogl TJ，Schwarz W，Eichler K，et al. Hepatic intraarterial chemotherapy with gemcitabine in patients with unresectable cholangiocarcinomas and liver metastases of pancreatic cancer：A clinical study on maximum tolerable dose and treatment efficacy[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2006，132（11）：745-755.
[13] Tajima H，Ohta T，Kitagawa H，et al. Pilot study of hepatic arterial infusion chemotherapy with gemcitabine and 5-fluorouracil for patients with postoperative liver metastases from pancreatic cancer[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2011，2（2）：265-269.
[14] Tajima H，Ohta T，Kitagawa H，et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy for post-operative liver metastases from pancreatic cancer in a patient with leukocytopenia： A case report[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2010，1（6）： 987-990.
[15] Ackerman NB，Lien WM，Kondi ES，et al. The blood supply of experimental liver metastases. I. The distribution of hepatic artery and portal vein blood to “small” and “large” tumors[J]. Surgery，1969，66（6）：1067-1072.
[16] Conway JG，Popp JA，Ji S，et al. Effect of size on portal circulation of hepatic nodules from carcinogen-treated rats[J]. Cancer Research，1983，43（7）：3374-3378.
[17] Archer SG，Gray BN. Vascularization of small liver metastases[J]. The British Journal of Surgery，1989，76（6）：545-548.
（收稿日期：2014-10-30）