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【摘要】 目的：探討美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗内科重症监护室（MICU）脓毒症休克并肾功能不全的效果。方法：随机抽取2018年3月-2019年3月本院收治的MICU脓毒症休克并肾功能不全患者68例。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组34例。观察组实施美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗，对照组实施头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗，比较两组治疗效果。结果：治疗前，两组血清指标以及APACHE-Ⅱ评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组血清指标、APACHE-Ⅱ评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组尿量、LAC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组尿量大于对照组，LAC低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血管活性药物总量均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗MICU脓毒症休克并肾功能不全的效果显著，可降低机体炎性反应，缓解症状，提升治疗效果。
【关键词】 美罗培南注射剂 头孢哌酮钠舒巴坦钠 脓毒症 肾功能不全
[Abstract] Objective： To investigate the effect of Meropenem Injection combined with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection in the treatment of septic shock combined with renal insufficiency in MICU. Method： A total of 68 patients with MICU septic shock and renal insufficiency admitted to our hospital from March 2018 to March 2019 were randomly selected. According to random number table method， they were divided into observation group and control group， 34 cases in each group. The observation group was treated with Meropenem combined with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection， while the control group was treated with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection， and the therapeutic effects of the two groups were compared. Result： Before treatment， there were no significant differences in serum indexes and APACHE-Ⅱ scores between the two groups （P>0.05）. After treatment， the serum indexes and APACHE-Ⅱ scores of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in urine volume and LAC level between the two groups （P>0.05）. After treatment， the urine volume of the observation group was higher than that of the control group， LAC was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total amount of vasoactive drugs in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Meropenem Injection combined with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection has a significant effect in the treatment of MICU septic shock combined with renal dysfunction， which can reduce the inflammatory response of the body， relieve the symptoms and improve the therapeutic effect. [Key words] Meropenem Injection Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Sepsis Renal insufficiency
脓毒症休克是急性肾损伤最常见发病因素之一，占肾功能衰竭的50%。如何改善脓毒症休克患者的肾功能，避免其发展为肾衰竭，是研究的热点与难点[1-2]。脓毒症休克并肾功能不全患者病情危急，转归与预后均较差，体液复苏是常用治疗措施，但远期效果较差;连续肾功能替代疗法，虽具有肯定疗效，但费用较高且操作复杂，限制其普及程度。有学者报道显示，抗生素治疗该病与连续肾替代疗法具有相似作用，但具体仍存在较大争议[3]。本次研究中，给予观察组美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗，对比分析治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机抽取2018年3月-2019年3月本院收治的MICU脓毒症休克并肾功能不全患者68例。纳入标准：均符合脓毒症休克、肾功能不全诊断标准[4-5];临床资料完整;配合度较好。排除标准：中途退出者;具有精神疾病史、认知功能障碍者;合并严重器质性疾病、恶性肿瘤者。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组34例。患者均自愿参与，且知情同意，研究经医院伦理学委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 对照组 给予血糖、感染控制，实施辅助通气，同时给予头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10960113，规格：1.0 g）3 g溶于0.9%NaCl注射液50 mL，微量注射泵持续泵入3 h，8 h/次，静脉注射，依据肌酐清除率调整用量。
1.2.2 观察组 在上述基础上加用注射用美罗培南（生产厂家：Sumitomo Dainippon Pharma Co.， Ltd.，注册证号：国药准字J20140169，规格：0.5 g）1 g溶于0.9%NaCl注射液50 mL，微量注射泵持续泵入3 h，8 h/次，依据肌酐清除率调整用量。两组均连续性治疗7 d。
1.3 观察指标及判定标准 （1）检测并比较两组治疗前后白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、C反应蛋白（CRP）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。（2）采用急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ），对治疗前后患者病情严重程度进行评估，共计34项，总分71分，分值越高，病情越严重[6]。（3）记录两组患者治疗前后尿量、乳酸（LAC）水平，实施比较。（4）疗效判定，显效：症状明显减轻或消失，Scr下降>30%;有效：临床症状改善，Scr下降10%～30%;无效：临床症状无改善，肾功能无改善或恶化，总有效=显效+有效[7]。（5）记录两组血管活性药物总量，实施比较，包含多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男19例，女15例;年龄47～80岁，平均（59.52±3.62）岁，平均体重（61.52±2.62）kg;体重指数（21.52±1.69）kg/m2;平均心率（79.52±6.28）次/min;平均收缩压（76.25±10.25）mm Hg，平均舒张压（56.52±5.19）mm Hg。对照组男18例，女16例;年龄47～79岁，平均（59.55±3.91）岁;平均体重（61.18±2.33）kg;体重指数（21.59±1.22）kg/m2;平均心率（79.17±6.67）次/min;平均收缩压（76.33±10.52）mm Hg，平均舒张压（56.16±5.71）mm Hg。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组血清指标以及APACHE-Ⅱ评分比较 治疗前，两组血清指标以及APACHE-Ⅱ评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组血清指标、APACHE-Ⅱ评分均低于对照组，差異均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组治疗前后尿量、LAC水平比较 治疗前，两组尿量、LAC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组尿量大于对照组，LAC低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 两组的临床疗效比较 观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（字2=3.981，P=0.046），见表3。
2.5 两组血管活性药物总量比较 观察组血管活性药物总量均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
3 讨论
脓毒症是指因感染引发的反应失调导致危及生命的器官功能障碍，脓毒症休克是其一种，患者存在循环、细胞/代谢功能障碍，具有较高病死率[8-9]。脓毒症休克是内外科危重症患者常见并发症，随着病情进展，可出现微血管循环障碍，危及生命，临床及时实施有效治疗措施，但死亡率仍高达30%～60%，其中44.0%患者出现急性早期肾功能不全与脓毒症休克有关[10-12]。脓毒症休克并肾功能不全会进一步增加死亡率，有报道显示，适当的抗生素治疗可改善病情，降低死亡率。因此早期合理使用抗生素，是治疗脓毒症休克并肾功能不全前期感染的重要方式。
头孢哌酮钠舒巴坦钠是一种复合制剂，其中舒巴坦属于广谱酶抑制剂，抗菌活性较弱，但对多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶，具有较强的不可逆抑制作用;头孢哌酮属于第三代头孢菌素，对β-内酰胺酶稳定性较差，因此两者联合，可发挥协同作用，提升抗菌活性[13]。有研究显示，两者联合的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍[14]。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，可抑制细菌细胞壁的合成，能够穿透多数革兰阴性、阳性细菌细胞壁，进而达到其作用靶点青霉素结合蛋白，对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性，与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用[15-16]。本次研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，证实美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗具有较好的疗效。 IL-8是T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，脓毒症发病后，患者机体微环境失调，导致促炎以及抗炎因子细胞失衡，进而促使IL-8持续产生，促进中性粒细胞、淋巴细胞浸润，激发炎症反应，IL-8还可参与到抵消防御作用中，促使炎症进一步加重[17-19]。IL-6是具有多种生物活性的细胞因子，是炎症反应重要递质，可通过体液、细胞免疫功能，影响其他因子表达，在炎症反应中起到核心调节作用。IL-6还可导致肝脏合成急性期超敏C反应蛋白，增加血清中急性期蛋白浓度，促使炎症扩大[20-21]。CRP主要为非特异性炎症标志物，可受多因素刺激影响，促进补体激活导致免疫损伤。本次研究结果显示，观察组治疗后IL-8、IL-6、CRP均显著降低，证实美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗可有效降低机体炎症反应，减少炎性因子释放。
LAC作为无氧酵解代谢中间产物，可反应机体及外周组织灌注情况，同时也是细胞内缺氧的敏感性标志物，可评估患者预后[22]。本次研究结果显示，观察组治疗后Scr、BUN、LAC水平均明显降低，同时APACHE-Ⅱ评分显著下降，提示美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗可有效改善急性肾损伤以及肾功能，减轻毛细血管内皮细胞损伤以及渗漏，恢复有效血容量。LAC水平降低提示细胞氧合好转，Scr、BUN水平下降，提示分解代谢产物产生减少，均可有效纠正机体环境紊乱以及水电解质酸碱平衡，进而降低APACHE-Ⅱ评分，促进各脏器功能恢复[23]。本次研究结果显示，观察组治疗后尿量显著增加，证实美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗是脓毒症休克并肾功能不全有效治疗措施之一。本次研究结果显示，观察组治疗后多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素用量均显著降低，说明美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗可改善脓毒症休克患者的全身血流动力学状态，进而降低血管活性药物使用量。
综上所述，美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗MICU脓毒症休克并肾功能不全的效果显著，可降低机体炎性反应，缓解症状，提升治疗效果。
参考文献
[1]李俊伟，孙洁.美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗脓毒症休克合并肾功能不全的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，13（15）：1528-1529.
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（收稿日期：2020-05-15） （本文编辑：姬思雨）
【关键词】 美罗培南注射剂 头孢哌酮钠舒巴坦钠 脓毒症 肾功能不全
[Abstract] Objective： To investigate the effect of Meropenem Injection combined with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection in the treatment of septic shock combined with renal insufficiency in MICU. Method： A total of 68 patients with MICU septic shock and renal insufficiency admitted to our hospital from March 2018 to March 2019 were randomly selected. According to random number table method， they were divided into observation group and control group， 34 cases in each group. The observation group was treated with Meropenem combined with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection， while the control group was treated with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection， and the therapeutic effects of the two groups were compared. Result： Before treatment， there were no significant differences in serum indexes and APACHE-Ⅱ scores between the two groups （P>0.05）. After treatment， the serum indexes and APACHE-Ⅱ scores of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in urine volume and LAC level between the two groups （P>0.05）. After treatment， the urine volume of the observation group was higher than that of the control group， LAC was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total amount of vasoactive drugs in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Meropenem Injection combined with Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection has a significant effect in the treatment of MICU septic shock combined with renal dysfunction， which can reduce the inflammatory response of the body， relieve the symptoms and improve the therapeutic effect. [Key words] Meropenem Injection Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Sepsis Renal insufficiency
脓毒症休克是急性肾损伤最常见发病因素之一，占肾功能衰竭的50%。如何改善脓毒症休克患者的肾功能，避免其发展为肾衰竭，是研究的热点与难点[1-2]。脓毒症休克并肾功能不全患者病情危急，转归与预后均较差，体液复苏是常用治疗措施，但远期效果较差;连续肾功能替代疗法，虽具有肯定疗效，但费用较高且操作复杂，限制其普及程度。有学者报道显示，抗生素治疗该病与连续肾替代疗法具有相似作用，但具体仍存在较大争议[3]。本次研究中，给予观察组美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗，对比分析治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机抽取2018年3月-2019年3月本院收治的MICU脓毒症休克并肾功能不全患者68例。纳入标准：均符合脓毒症休克、肾功能不全诊断标准[4-5];临床资料完整;配合度较好。排除标准：中途退出者;具有精神疾病史、认知功能障碍者;合并严重器质性疾病、恶性肿瘤者。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组34例。患者均自愿参与，且知情同意，研究经医院伦理学委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 对照组 给予血糖、感染控制，实施辅助通气，同时给予头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10960113，规格：1.0 g）3 g溶于0.9%NaCl注射液50 mL，微量注射泵持续泵入3 h，8 h/次，静脉注射，依据肌酐清除率调整用量。
1.2.2 观察组 在上述基础上加用注射用美罗培南（生产厂家：Sumitomo Dainippon Pharma Co.， Ltd.，注册证号：国药准字J20140169，规格：0.5 g）1 g溶于0.9%NaCl注射液50 mL，微量注射泵持续泵入3 h，8 h/次，依据肌酐清除率调整用量。两组均连续性治疗7 d。
1.3 观察指标及判定标准 （1）检测并比较两组治疗前后白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、C反应蛋白（CRP）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。（2）采用急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ），对治疗前后患者病情严重程度进行评估，共计34项，总分71分，分值越高，病情越严重[6]。（3）记录两组患者治疗前后尿量、乳酸（LAC）水平，实施比较。（4）疗效判定，显效：症状明显减轻或消失，Scr下降>30%;有效：临床症状改善，Scr下降10%～30%;无效：临床症状无改善，肾功能无改善或恶化，总有效=显效+有效[7]。（5）记录两组血管活性药物总量，实施比较，包含多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男19例，女15例;年龄47～80岁，平均（59.52±3.62）岁，平均体重（61.52±2.62）kg;体重指数（21.52±1.69）kg/m2;平均心率（79.52±6.28）次/min;平均收缩压（76.25±10.25）mm Hg，平均舒张压（56.52±5.19）mm Hg。对照组男18例，女16例;年龄47～79岁，平均（59.55±3.91）岁;平均体重（61.18±2.33）kg;体重指数（21.59±1.22）kg/m2;平均心率（79.17±6.67）次/min;平均收缩压（76.33±10.52）mm Hg，平均舒张压（56.16±5.71）mm Hg。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组血清指标以及APACHE-Ⅱ评分比较 治疗前，两组血清指标以及APACHE-Ⅱ评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组血清指标、APACHE-Ⅱ评分均低于对照组，差異均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组治疗前后尿量、LAC水平比较 治疗前，两组尿量、LAC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组尿量大于对照组，LAC低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 两组的临床疗效比较 观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（字2=3.981，P=0.046），见表3。
2.5 两组血管活性药物总量比较 观察组血管活性药物总量均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
3 讨论
脓毒症是指因感染引发的反应失调导致危及生命的器官功能障碍，脓毒症休克是其一种，患者存在循环、细胞/代谢功能障碍，具有较高病死率[8-9]。脓毒症休克是内外科危重症患者常见并发症，随着病情进展，可出现微血管循环障碍，危及生命，临床及时实施有效治疗措施，但死亡率仍高达30%～60%，其中44.0%患者出现急性早期肾功能不全与脓毒症休克有关[10-12]。脓毒症休克并肾功能不全会进一步增加死亡率，有报道显示，适当的抗生素治疗可改善病情，降低死亡率。因此早期合理使用抗生素，是治疗脓毒症休克并肾功能不全前期感染的重要方式。
头孢哌酮钠舒巴坦钠是一种复合制剂，其中舒巴坦属于广谱酶抑制剂，抗菌活性较弱，但对多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶，具有较强的不可逆抑制作用;头孢哌酮属于第三代头孢菌素，对β-内酰胺酶稳定性较差，因此两者联合，可发挥协同作用，提升抗菌活性[13]。有研究显示，两者联合的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍[14]。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，可抑制细菌细胞壁的合成，能够穿透多数革兰阴性、阳性细菌细胞壁，进而达到其作用靶点青霉素结合蛋白，对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性，与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用[15-16]。本次研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，证实美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗具有较好的疗效。 IL-8是T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，脓毒症发病后，患者机体微环境失调，导致促炎以及抗炎因子细胞失衡，进而促使IL-8持续产生，促进中性粒细胞、淋巴细胞浸润，激发炎症反应，IL-8还可参与到抵消防御作用中，促使炎症进一步加重[17-19]。IL-6是具有多种生物活性的细胞因子，是炎症反应重要递质，可通过体液、细胞免疫功能，影响其他因子表达，在炎症反应中起到核心调节作用。IL-6还可导致肝脏合成急性期超敏C反应蛋白，增加血清中急性期蛋白浓度，促使炎症扩大[20-21]。CRP主要为非特异性炎症标志物，可受多因素刺激影响，促进补体激活导致免疫损伤。本次研究结果显示，观察组治疗后IL-8、IL-6、CRP均显著降低，证实美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗可有效降低机体炎症反应，减少炎性因子释放。
LAC作为无氧酵解代谢中间产物，可反应机体及外周组织灌注情况，同时也是细胞内缺氧的敏感性标志物，可评估患者预后[22]。本次研究结果显示，观察组治疗后Scr、BUN、LAC水平均明显降低，同时APACHE-Ⅱ评分显著下降，提示美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗可有效改善急性肾损伤以及肾功能，减轻毛细血管内皮细胞损伤以及渗漏，恢复有效血容量。LAC水平降低提示细胞氧合好转，Scr、BUN水平下降，提示分解代谢产物产生减少，均可有效纠正机体环境紊乱以及水电解质酸碱平衡，进而降低APACHE-Ⅱ评分，促进各脏器功能恢复[23]。本次研究结果显示，观察组治疗后尿量显著增加，证实美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗是脓毒症休克并肾功能不全有效治疗措施之一。本次研究结果显示，观察组治疗后多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素用量均显著降低，说明美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗可改善脓毒症休克患者的全身血流动力学状态，进而降低血管活性药物使用量。
综上所述，美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗MICU脓毒症休克并肾功能不全的效果显著，可降低机体炎性反应，缓解症状，提升治疗效果。
参考文献
[1]李俊伟，孙洁.美罗培南注射剂联合头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂治疗脓毒症休克合并肾功能不全的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，13（15）：1528-1529.
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（收稿日期：2020-05-15） （本文编辑：姬思雨）