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[摘要] 目的 对首发精神分裂症外周血BDNF水平与认知功能间相关性行观察与研究。 方法 随机选取2015年5～9月期间我院收治的首发精神分裂症患者150例为治疗组，并选择同期正常人群150例为对照组，均用ELISA测定患者外周血BDNF水平，并比较两组PANSS、CPT与WCST得分。 结果 与对照组相比，治疗组WCST总应答数、WCST持续错误数、WCST随机错误数均较高（P<0.05），WCST正确反应数、WCST完成分类数较低（P<0.05），差异具有统计学意义；患者外周血BDNF与WCST随机错误数、持续性错误和总应答数呈明显负相关，CPT指标、完成分类数与BDNF呈明显正相关（P<0.05）。 结论 对于首发精神分裂症患者来说，具有执行功能受损与血清BDNF下降情况，患者认知功能与外周血血清BDNF水平呈现明显的正相关。
[关键词] 首发精神分裂症；外周血；认知功能；BDNF；执行功能；正相关
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）07-0008-04
[Abstract] Objective To observe and research on the correlation between peripheral blood BDNF level and cognitive function of patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 150 first-episode schizophrenia patients who were admitted and treated in our hospital from May to September 2015 were randomly selected as the treatment group and 150 normal people during the same period were selected as the control group. Peripheral blood BDNF level of the two groups was tested with ELISA and scores of PANSS， CPT and WCST were compared. Results There were significant differences of WCST responses， persistent errors，WCST random errors， WCST correct response， complete classification number compared with control group （P<0.05）， which showed statistical significance； there was significant negative correlation between peripheral blood BNDP level and WCST random errors， persistent errors and total responses； there was significant positive correlation between CPT parameters， correct complete classification number and the BDNF level（P<0.05）. Conclusion For patients with first-episode schizophrenia， the executive function is damaged and blood BDNP decreases. The cognitive function and peripheral blood BDNP level shows significant positive correlation.
[Key words] First-episode schizophrenia； Peripheral blood； Cognitive function； BDNP； Executive function； Positive correlation
精神分裂症的病因至今也未能明确，该疾病好发于青壮年群体，患者常存在感知、思维、情感、意志行为等障碍，以及不协调的精神活动，属于严重、病程迁延的精神疾病之一，全球罹患该病的人口数量较多，属于人类可罹患的最严重精神疾病[1]。在胚胎期，由于母体内环境的异常，罹患该疾病的患者脑内BDNF水平可能受到影响，进而出现了神经元移行异位或分化障碍，成年后最终进展为精神分裂症[2]。本研究选取我院150例首发精神分裂症患者，探讨患者外周血BDNF与认知功能的相关性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选取2015年5～9月筛查符合入组标准的150例首发精神分裂症住院患者，与在年龄、性别、文化程度等变量上相匹配的健康对照组150例对比。所有患者将在申请人所在的医科大学附属精神专科医院入组，签署知情同意书，并获得医科大学附属医院伦理委员会批准。
1.2 纳入与排除标准
入组标准：①经SCID评定，符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断；②首次发作的患者，总病程不超过2年；③从未服用任何抗精神病药物，或终身服药≤14 d；④年龄18～45岁[3]。排除标准：①合并其他精神疾病诊断者；②精神发育迟滞患者；③合并严重躯体或中枢系统疾病者；④入组前3个月服用降脂、降糖药和免疫调节剂；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥药物成瘾或依赖者；⑦既往曾有癫痫发作和帕金森氏病患者[4]。 1.3 方法
1.3.1 临床评估方法 临床评估：精神症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）；认知功能：重复性神经心理测查（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[5]。精神症状量表：PANSS。根据Kane等（1988）的标准[6]。
1.3.2 实验室生物学指标和基因型检测 ①样本处理：首发精神分裂症患者于6：00～8：00 AM取空腹静脉血15 mL，分装抗凝10 mL、非抗凝5 mL，以置备生物学样本[5]。②分离血清：即采用非抗凝血4℃保存4 h，3000 r/min离心15 min，分离上清液，-80℃冻存待用。提取MRNA：采用OMEGA公司生产的提取总RNA试剂盒，严格按照操作说明提取MRNA，然后逆转录建立CDNA样品库，每组50例，-20℃分装保存[6]。③提取DNA：采用Promega公司试剂盒，严格按照操作说明提取DNA，水化后-20℃冻存待用。
BDNF基因多态性的选择：BDNF基因位于第11号染色体，有多个转录子，选择长度为66.86 kb的最大转录子（NM-170731）。检测BDNF基因的单核苷酸多态性（SNP），将从Hap Map数据库中选择SNPS，根据在我国汉族人群中的分布，挑选12个tag SNPS，其配对r2>0.8，其中10个SNP在同一单倍体块内分别评定，并取平均值。研究前对两位医师行评定培训，0.80为一致性检验Kappa值[7]。
1.4 观察指标
观察并比较两组患者外周血BDNF、因子得分、PANSS及认知功能相关指标情况。
1.5 统计学处理
采用SPSS14.0软件包进行处理，计数资料用百分率（%）形式表示，应用χ2检验，计量资料用均数±标准差（x±s）形式表示，应用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组外周血BDNF比较
治疗组外周血BDNF（13.21±3.21）ng/mL，明显低于对照组（20.12±4.52）ng/mL，组间比较差异具有统计学意义（t=10.548，P<0.05）。
2.2 首发精神分裂症患者因子得分与PANSS比较
男性PANSS量表总分均值（82.4±21.4）分，女性总分均值（84.9±22.0）分，差异无统计学意义（P>0.05）；阴性症状者均值（21.8±6.5）分，阳性症状者均值（24.5±6.3）分，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3 两组患者认知功能比较
与对照组相比，治疗组WCST总应答数、WCST持续错误数、WCST随机错误数均较高，WCST正确反应数、WCST完成分类数较低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 治疗组外周血BDNF与PANSS、WCST和CPT指标相关性
治疗组患者外周血BDNF与PANSS量表总分相关系数r=0.284，P=0.062，与WCST正确反应数相关系数r=-0.116，P=0.149，不存在相关性。与WCST随机错误数、持续性错误和总应答数成明显负相关（r=-0.436、-0.813、-0.274，P<0.05），与WCST完成分类数相关系数r=0.364，P=0.024，呈明显正相关。CPT各项指标（CPT1、CPT2、CPT3、CPT总分）与BDNF呈明显正相关（r=0.267、0.516、0.451、0.416，P<0.05）。
3 讨论
当前，精神分裂症的病因尚未明确，但是研究证实，这一疾病好发于青壮年群体，属于病情严重、病程迁延的疾病之一。患者在情感、意志行为、感知和思维等诸多方面均存在障碍，以及不协调的精神活动，全球罹患精神分裂症的患者约占总人口的1.0%，属人类可罹患的最严重精神疾病[8-10]。而在对精神分裂症患者认知功能障碍的研究上，业内已形成基本相同的认知，即患者在发病前或发病时，就已经存在认知功能障碍，且其属于精神分裂症的独立症状，约有85%的患者具有严重的、持久性的认知功能障碍，尤其在注意力、言语记忆和执行功能等方面，认知功能更为严重[11-13]。
近年来，专家在探索精神分裂症与认知障碍的关系，研究内容主要集中在DA、NE、Ach、氨基酸类神经递质，以及5-HT、白介素-2（IL-2）、血清脑源性神经营养因子（BDNF）、性激素等与精神分裂症患者认知障碍之间的相关性，但是研究结论不尽相同，未能形成统一的见解[13-17]。在神经营养因子研究中，专家的研究主要是集中于BDNF因子。BDNF因子广泛分布于人体的中枢神经系统，属于在脑内合成的蛋白质之一，其在中枢神经系统发育过程中，对神经元存活、分化、生长发育发挥着不可替代的作用，生物效应显著，可避免神经元受损伤死亡，改善神经元病理状态，以及促进受损伤神经元再生、分化。而在成熟中枢及周围神经系统中，也是维持神经元生理功能必需的因子之一。1982年，BDNF 首先被德国神经化学家Barde等发现，是从猪脑中分离纯化出的蛋白质之一，可促进神经生长活性，而在人体中，其广泛分布于大脑皮质、海马区域，人类BDNF基因位于染色体11p13，相关动物试验结果显示，通过药物减少BDNF水平和基因敲除BDNF，会诱发动物学习与记忆功能障碍[17]。
BDNF是脑内含量最多的神经营养因子，它可以促进发育中的中枢神经系统神经元的分化与成熟，也可以促进成熟神经元树突的生长和轴突分支的形成。有研究发现，rTMS可通过上调BDNF的表达，实现其对缺血缺氧脑组织的保护作用。有研究表明，rTMS可促使即早基因c-fos表达上调，而作为第三信使的c-fos可调节BDNF基因的表达，从而实现其生理功能[18]。正常水平的BDNF是维持正常学习和记忆过程所必需的。有研究结果显示，随着大鼠脑模型缺血时间的延长，实验组和模型组海马区BDNF表达量逐渐减少，相应组大鼠也表现出对应程度的学习记忆能力的下降。这也许为慢性脑缺血所致认知功能障碍患者寻找新的治疗方法提供借鉴。由此可见，BDNF在大脑的表达与精神分裂症患者的认知功能呈正相关，与目前影像学研究的BDNF表达水平下降可以导致患者脑室扩大、皮质萎缩相一致。 作为精神疾病的研究热点，目前精神分裂症认知异常的机制尚不清楚。本研究在既往研究基础上，采用TaqMan探针技术在ABIQuanStudio 7 Flex PCR检测平台上对BDNF基因标记多态性进行基因分型，同时检测治疗前后BDNF基因mRNA表达水平、患者外周血血清BDNF水平，探讨BDNF与首发精神分裂症认知功能异常之间的关系，为首发精神认知功能研究提供理论基础。研究认为，患者外周血血清BDNF水平与认知功能障碍有明显相关性（P<0.05）。
本研究成果的作用体现在两方面，一是将有利于改进患者认知障碍的治疗方案，优化治疗方案，二是可促进BDNF相关药物的开发，应用药物缓释技术治疗患者认知功能障碍，使患者血清中保持持续的BDNF浓度，有效地抑制认知损伤进展，或者利用基因工程技术，将表达BDNF的载体注入患者目的组织，通过转染特定细胞使BDNF得以持续表达，从而有希望实现对患者认知障碍的根治。因此本项研究应用前景广阔，有望增强患者的依从性，提高疗效，减轻认知损伤，改善精神患者的预后和康复，并能节省大笔医疗开支[19，20]。
综上所述，首发精神分裂症的发病率逐渐上升，是一种存在程度不同认知障碍的疾病，本研究认为，首发精神分裂症患者外周血BDNF与患者认知功能存在明显的相关性，为疾病的临床研究与治疗提供了有价值的参考依据。
[参考文献]
[1] Patterson SL，Abel T，Deuel TA，et al. Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic transmission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice[J]. Neuron，1996， 16（6）：1137-1145.
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[3] Medalia A，Lim R. Treatment of cognitive dysfunction in psychiatirc disorders[J]. Journal of Psychiatric Practice，2004，10（1）：17-25.
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[5] 许烨勍，叶尘宇，沈瑜君，等. 血清脑源性神经营养因子与精神分裂症症状及认知功能的关系[J]. 中国神经精神疾病杂志，2011，37（7）：425-427.
[6] 孙萌萌，刘兰芬，杨丽敏，等. 脑源性神经营养因子Val66Met基因多态性与首发精神分裂症临床特征的关联研究[J]. 中华医学遗传学杂志，2012，29（2）：109-110.
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[8] Flashinan LA，Green MF.Review of cognition and brain structure in schizophrenia：Profiles，longitudinal course，and effect oftreatment[J]. Psychiatric Clinical North Am，2013，24（9）：126-129.
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[10] Bekinschtein P，Cammarota M，Katche C. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage[J].Proc Natl Acad Sci，2008，105（7）：2711-2716.
[11] Bartoletti A，Cancedda L，Reid SW. Heterozygous knock-out mice for brain-derived neurotrophic factor show a pathway-specific impairment of long-term potentiation but normal critical period for monocular deprivation[J]. Neuroscience，2002，22（23）：10072-10077.
[12] Cheeran B，Talelli P，Mori F，et al. A common polymorphism in the brain derived neurotrophic factor gene（BDNF）modulates human cortieal plasticity and the response to rTMS[J]. J Physiol，2008，58（6）：5717-5725.
[13] 段惠峰，甘景梨，连亚军，等. 重复经颅磁刺激对精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子的影响[J]. 中华神经医学杂志，2014，13（10）：1030-1034.
[14] 陈大春，李艳丽，修梅红，等. 利培酮治疗首发精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子的变化及其与临床疗效和认知功能的关系[J]. 中国神经精神疾病杂志，2010，36（9）：529-532.
[15] 陈大春，修梅红，张保华，等. 伴发迟发性运动障碍的精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子水平的对照研究[J]. 中国神经精神疾病杂志，2011，37（10）：614-617.
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[17] 查显友，周燕，沈丽峰. 首发精神分裂症患者血清BDNF水平与认知功能的关系研究[J]. 中国卫生检验杂志，2014，19（9）：2799-2801.
[18] 向熙，陈晓岗. 精神分裂症的发生机制在microRNA水平的研究进展[J]. 国际精神病学杂志，2010，15（4）：204-207.
[19] 张兰兰，胡强，崔慧茹，等. 惊恐障碍患者外周血BDNF水平的系统综述研究[J]. 精神医学杂志，2012，25（1）：11-14.
[20] 吕路线，张红星. 表观遗传与精神疾病[J]. 新乡医学院报，2012，10（7）：481-484.
（收稿日期：2015-11-21）
[关键词] 首发精神分裂症；外周血；认知功能；BDNF；执行功能；正相关
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）07-0008-04
[Abstract] Objective To observe and research on the correlation between peripheral blood BDNF level and cognitive function of patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 150 first-episode schizophrenia patients who were admitted and treated in our hospital from May to September 2015 were randomly selected as the treatment group and 150 normal people during the same period were selected as the control group. Peripheral blood BDNF level of the two groups was tested with ELISA and scores of PANSS， CPT and WCST were compared. Results There were significant differences of WCST responses， persistent errors，WCST random errors， WCST correct response， complete classification number compared with control group （P<0.05）， which showed statistical significance； there was significant negative correlation between peripheral blood BNDP level and WCST random errors， persistent errors and total responses； there was significant positive correlation between CPT parameters， correct complete classification number and the BDNF level（P<0.05）. Conclusion For patients with first-episode schizophrenia， the executive function is damaged and blood BDNP decreases. The cognitive function and peripheral blood BDNP level shows significant positive correlation.
[Key words] First-episode schizophrenia； Peripheral blood； Cognitive function； BDNP； Executive function； Positive correlation
精神分裂症的病因至今也未能明确，该疾病好发于青壮年群体，患者常存在感知、思维、情感、意志行为等障碍，以及不协调的精神活动，属于严重、病程迁延的精神疾病之一，全球罹患该病的人口数量较多，属于人类可罹患的最严重精神疾病[1]。在胚胎期，由于母体内环境的异常，罹患该疾病的患者脑内BDNF水平可能受到影响，进而出现了神经元移行异位或分化障碍，成年后最终进展为精神分裂症[2]。本研究选取我院150例首发精神分裂症患者，探讨患者外周血BDNF与认知功能的相关性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选取2015年5～9月筛查符合入组标准的150例首发精神分裂症住院患者，与在年龄、性别、文化程度等变量上相匹配的健康对照组150例对比。所有患者将在申请人所在的医科大学附属精神专科医院入组，签署知情同意书，并获得医科大学附属医院伦理委员会批准。
1.2 纳入与排除标准
入组标准：①经SCID评定，符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断；②首次发作的患者，总病程不超过2年；③从未服用任何抗精神病药物，或终身服药≤14 d；④年龄18～45岁[3]。排除标准：①合并其他精神疾病诊断者；②精神发育迟滞患者；③合并严重躯体或中枢系统疾病者；④入组前3个月服用降脂、降糖药和免疫调节剂；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥药物成瘾或依赖者；⑦既往曾有癫痫发作和帕金森氏病患者[4]。 1.3 方法
1.3.1 临床评估方法 临床评估：精神症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）；认知功能：重复性神经心理测查（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[5]。精神症状量表：PANSS。根据Kane等（1988）的标准[6]。
1.3.2 实验室生物学指标和基因型检测 ①样本处理：首发精神分裂症患者于6：00～8：00 AM取空腹静脉血15 mL，分装抗凝10 mL、非抗凝5 mL，以置备生物学样本[5]。②分离血清：即采用非抗凝血4℃保存4 h，3000 r/min离心15 min，分离上清液，-80℃冻存待用。提取MRNA：采用OMEGA公司生产的提取总RNA试剂盒，严格按照操作说明提取MRNA，然后逆转录建立CDNA样品库，每组50例，-20℃分装保存[6]。③提取DNA：采用Promega公司试剂盒，严格按照操作说明提取DNA，水化后-20℃冻存待用。
BDNF基因多态性的选择：BDNF基因位于第11号染色体，有多个转录子，选择长度为66.86 kb的最大转录子（NM-170731）。检测BDNF基因的单核苷酸多态性（SNP），将从Hap Map数据库中选择SNPS，根据在我国汉族人群中的分布，挑选12个tag SNPS，其配对r2>0.8，其中10个SNP在同一单倍体块内分别评定，并取平均值。研究前对两位医师行评定培训，0.80为一致性检验Kappa值[7]。
1.4 观察指标
观察并比较两组患者外周血BDNF、因子得分、PANSS及认知功能相关指标情况。
1.5 统计学处理
采用SPSS14.0软件包进行处理，计数资料用百分率（%）形式表示，应用χ2检验，计量资料用均数±标准差（x±s）形式表示，应用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组外周血BDNF比较
治疗组外周血BDNF（13.21±3.21）ng/mL，明显低于对照组（20.12±4.52）ng/mL，组间比较差异具有统计学意义（t=10.548，P<0.05）。
2.2 首发精神分裂症患者因子得分与PANSS比较
男性PANSS量表总分均值（82.4±21.4）分，女性总分均值（84.9±22.0）分，差异无统计学意义（P>0.05）；阴性症状者均值（21.8±6.5）分，阳性症状者均值（24.5±6.3）分，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3 两组患者认知功能比较
与对照组相比，治疗组WCST总应答数、WCST持续错误数、WCST随机错误数均较高，WCST正确反应数、WCST完成分类数较低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 治疗组外周血BDNF与PANSS、WCST和CPT指标相关性
治疗组患者外周血BDNF与PANSS量表总分相关系数r=0.284，P=0.062，与WCST正确反应数相关系数r=-0.116，P=0.149，不存在相关性。与WCST随机错误数、持续性错误和总应答数成明显负相关（r=-0.436、-0.813、-0.274，P<0.05），与WCST完成分类数相关系数r=0.364，P=0.024，呈明显正相关。CPT各项指标（CPT1、CPT2、CPT3、CPT总分）与BDNF呈明显正相关（r=0.267、0.516、0.451、0.416，P<0.05）。
3 讨论
当前，精神分裂症的病因尚未明确，但是研究证实，这一疾病好发于青壮年群体，属于病情严重、病程迁延的疾病之一。患者在情感、意志行为、感知和思维等诸多方面均存在障碍，以及不协调的精神活动，全球罹患精神分裂症的患者约占总人口的1.0%，属人类可罹患的最严重精神疾病[8-10]。而在对精神分裂症患者认知功能障碍的研究上，业内已形成基本相同的认知，即患者在发病前或发病时，就已经存在认知功能障碍，且其属于精神分裂症的独立症状，约有85%的患者具有严重的、持久性的认知功能障碍，尤其在注意力、言语记忆和执行功能等方面，认知功能更为严重[11-13]。
近年来，专家在探索精神分裂症与认知障碍的关系，研究内容主要集中在DA、NE、Ach、氨基酸类神经递质，以及5-HT、白介素-2（IL-2）、血清脑源性神经营养因子（BDNF）、性激素等与精神分裂症患者认知障碍之间的相关性，但是研究结论不尽相同，未能形成统一的见解[13-17]。在神经营养因子研究中，专家的研究主要是集中于BDNF因子。BDNF因子广泛分布于人体的中枢神经系统，属于在脑内合成的蛋白质之一，其在中枢神经系统发育过程中，对神经元存活、分化、生长发育发挥着不可替代的作用，生物效应显著，可避免神经元受损伤死亡，改善神经元病理状态，以及促进受损伤神经元再生、分化。而在成熟中枢及周围神经系统中，也是维持神经元生理功能必需的因子之一。1982年，BDNF 首先被德国神经化学家Barde等发现，是从猪脑中分离纯化出的蛋白质之一，可促进神经生长活性，而在人体中，其广泛分布于大脑皮质、海马区域，人类BDNF基因位于染色体11p13，相关动物试验结果显示，通过药物减少BDNF水平和基因敲除BDNF，会诱发动物学习与记忆功能障碍[17]。
BDNF是脑内含量最多的神经营养因子，它可以促进发育中的中枢神经系统神经元的分化与成熟，也可以促进成熟神经元树突的生长和轴突分支的形成。有研究发现，rTMS可通过上调BDNF的表达，实现其对缺血缺氧脑组织的保护作用。有研究表明，rTMS可促使即早基因c-fos表达上调，而作为第三信使的c-fos可调节BDNF基因的表达，从而实现其生理功能[18]。正常水平的BDNF是维持正常学习和记忆过程所必需的。有研究结果显示，随着大鼠脑模型缺血时间的延长，实验组和模型组海马区BDNF表达量逐渐减少，相应组大鼠也表现出对应程度的学习记忆能力的下降。这也许为慢性脑缺血所致认知功能障碍患者寻找新的治疗方法提供借鉴。由此可见，BDNF在大脑的表达与精神分裂症患者的认知功能呈正相关，与目前影像学研究的BDNF表达水平下降可以导致患者脑室扩大、皮质萎缩相一致。 作为精神疾病的研究热点，目前精神分裂症认知异常的机制尚不清楚。本研究在既往研究基础上，采用TaqMan探针技术在ABIQuanStudio 7 Flex PCR检测平台上对BDNF基因标记多态性进行基因分型，同时检测治疗前后BDNF基因mRNA表达水平、患者外周血血清BDNF水平，探讨BDNF与首发精神分裂症认知功能异常之间的关系，为首发精神认知功能研究提供理论基础。研究认为，患者外周血血清BDNF水平与认知功能障碍有明显相关性（P<0.05）。
本研究成果的作用体现在两方面，一是将有利于改进患者认知障碍的治疗方案，优化治疗方案，二是可促进BDNF相关药物的开发，应用药物缓释技术治疗患者认知功能障碍，使患者血清中保持持续的BDNF浓度，有效地抑制认知损伤进展，或者利用基因工程技术，将表达BDNF的载体注入患者目的组织，通过转染特定细胞使BDNF得以持续表达，从而有希望实现对患者认知障碍的根治。因此本项研究应用前景广阔，有望增强患者的依从性，提高疗效，减轻认知损伤，改善精神患者的预后和康复，并能节省大笔医疗开支[19，20]。
综上所述，首发精神分裂症的发病率逐渐上升，是一种存在程度不同认知障碍的疾病，本研究认为，首发精神分裂症患者外周血BDNF与患者认知功能存在明显的相关性，为疾病的临床研究与治疗提供了有价值的参考依据。
[参考文献]
[1] Patterson SL，Abel T，Deuel TA，et al. Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic transmission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice[J]. Neuron，1996， 16（6）：1137-1145.
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（收稿日期：2015-11-21）