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[摘要] 目的 探讨老年男性2型糖尿病（T2DM）患者甲状腺功能及甲状腺免疫功能变化及临床意义。 方法 对比观察组（n = 100）和对照组（n = 100）甲状腺功能指标、甲状腺免疫功能指标、糖代谢指标和脂代谢指标并进行分析。 结果 观察组T4水平较对照组显著降低，TSH水平显著升高（P < 0.05）；观察组aTG、aTPO水平均显著高于对照组（P < 0.01）。T2DM患者TSH水平与BMI、病程、aTG 呈正相关（P < 0.05），与T3、FT3、T4、FT4 呈负相关（P < 0.05）。aTG、aTPO水平呈正相关（P < 0.05）。aTG阳性和阴性组在病程、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、T3、FT3、T4、FT4、TSH差异有统计学意义（P < 0.05），aTG水平与病程、BMI、TSH呈正相关，与T3、FT3、T4、FT4呈负相关（P < 0.05）。 结论 老年男性T2DM患者存在甲状腺功能和甲状腺免疫功能异常，以T3、T4降低、TSH升高为主要表现，甲状腺自身抗体升高，病程和BMI与之关系密切。
[关键词] 2型糖尿病；甲状腺功能；甲状腺自身抗体；老年男性
[中图分类号] R581；R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）29-0029-02
糖尿病和甲状腺疾病都是常见的全身性代谢异常综合征，是内分泌系统的主要疾病。两者激素的紊乱可能存在相互影响，国外流行病学研究显示，糖尿病患者的甲状腺功能异常率是正常人群的2～3倍，而2型糖尿病（T2DM）甲状腺功能异常的发生率则比非糖尿病人群高6.6%[1，2]。以往对1型糖尿病（T1DM）与甲状腺功能异常的关系和机制研究报道较多，而对T2DM患者甲状腺疾病发病的相关报道较少，由于女性甲状腺疾病的患病率显著高于男性，存在性别干扰。因此本研究选择老年男性T2DM患者作为研究对象，分析其甲状腺功能及甲状腺免疫功能的改变，探讨T2DM与甲状腺疾病的关系。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2010年2月～2012年3月我院收治的老年T2DM患者100例，均为男性，符合WHO糖尿病诊断标准[3]，年龄60～89岁，平均（72.58±8.37）岁，病程7～22年，平均（13.27±2.83）年，排除甲状腺及其他内分泌系统疾病和免疫系统疾病，作为观察组。另选择100例体检健康老年男性，年龄61～83岁，平均（71.67±6.93）岁，作为对照组。两组年龄差异无统计学意义（P > 0.05）。
1.2方法
采集研究对象身高、体质量，计算体质量指数（BMI），于清晨空腹8 h后抽取肘静脉血4 mL，采用日立7600型全自动生化检测仪检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）及低密度脂蛋白（LDL-C）。采用化学发光法检测三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（aTG）及抗甲状腺过氧化物酶抗体（aTPO）。
1.3评价标准
糖尿病诊断依据2007版中国2型糖尿病防治指南推荐的WHO制定标准[3]：随机血糖≥11.1 mmol/L；FGP≥7.0 mmol/L；OGTT试验2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L。
1.4观察指标
甲状腺功能指标[正常值：T3（60～180） ng/dL；FT3 （2.1～5.4） pmol/L；T4（3.2～12.6） μg/dL；FT4（9.0～24.0） pmol/L；TSH（0.30～5.0） mU/L]；甲状腺免疫功能指标（正常值：aTG 0～60 U/mL；aTPO 0～60 U/mL，大于正常值上限为阳性）；糖代谢指标（正常值：FPG<7.0 mmol/L；HbA1c<6.5%）；脂代谢指标（正常值：TG<1.70 mmol/L；TC<5.18 mmol/L；HDL-C≥1.04 mmol/L；LDL-C<3.37 mmol/L）。
1.5统计学处理
采用SPSS18.0统计学软件包进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，正态分布资料采用t检验，非正态分布资料采用秩和检验，相关性采用Pearson直线相关分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组甲状腺功能及甲状腺免疫功能指标比较
两组T3、FT3、T4、FT4、TSH均在正常参考值范围，但观察组T4水平较对照组显著降低，TSH水平显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）；T3水平低于对照组但差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组aTG、aTPO水平均高于正常参考值并显著高于对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01），见表1。
表1 两组甲状腺功能及甲状腺免疫功能指标比较（x±s）
2.2老年男性T2DM患者TSH水平分析
经Pearson直线相关分析，老年男性T2DM患者TSH水平与BMI、病程、aTG 呈正相关（r = 0.432、0.394、0.347，P < 0.05），与T3、FT3、T4、FT4 呈负相关（r = -0.626、0.285、-0.352、-0.374，P < 0.05），与FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C无关（r = 0.093、0.068、0.105、0.118、-0.102、0.092，P > 0.05）。
2.3老年男性T2DM患者aTG、aTPO水平分析
aTG、aTPO水平呈正相关（r = 0.428，P < 0.05）。100例老年男性T2DM患者aTG、aTPO阳性率为72%（72/100），aTG阳性和阴性组在病程、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、T3、FT3、T4、FT4、TSH差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。 2.4老年男性T2DM患者aTG水平与其他指标关系
经Pearson直线相关分析，aTG水平与BMI、病程、TSH呈正相关（r = 0.306、0.427、0.321，P < 0.05），与T3、FT3、T4、FT4呈负相关（r = -0.327、-0.318、-0.347、-0.277，P < 0.05），与FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C无关（r = 0.158、0.193、0.164、0.137、-0.218，0.083，P > 0.05）。
3讨论
国内多项研究结果显示，我国糖尿病患者甲状腺功能异常以甲状腺功能减退为主，约为16.36%～23%，甲状腺功能亢进为6.91%～16%[4，5]。本研究结果显示，两组甲状腺功能指标均处于正常参考值范围，纳入标准亦排除了甲状腺疾病史，但观察组T4水平较对照组显著降低，TSH水平显著升高，T3水平虽然与对照组无统计学差异，但亦出现下降，表明观察组患者的甲状腺功能有减退的迹象，且TSH与T3、FT3、T4、FT4 呈负相关。Kadiyala等[6]研究报道，T1DM患者TSH水平较正常对照组显著升高，而T4水平则无显著改变；Bonifacio等[7]则建议将TSH检测作为常规筛查T1DM患者甲状腺功能异常的指标。笔者认为T2DM患者出现早期的甲状腺功能异常，T4水平下降，转化T3减少，受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节，垂体分泌TSH增加，升高T4水平，因而T3、T4的降低在不同时期可能有所差异。本研究观察组T3、T4的游离状态FT3、FT4未受到明显影响，但相关性分析表明两组存在一定的下降趋势。
甲状腺疾病的病理基础为免疫功能异常，观察组患者自身抗体aTG、aTPO水平均高于正常参考值上限，并显著高于对照组，表明T2DM患者体内存在与甲状腺疾病关联病理机制。而对T1DM合并甲状腺功能异常的研究表明，T1DM作为一种自身免疫性疾病与甲状腺疾病有相似的免疫学改变[8]，且由于T1DM患者发病早、病程长、β细胞功能严重丧失，因而甲状腺功能异常发展为甲状腺疾病的被诊断率较T2DM高。aTG、aTPO的检测是反映甲状腺免疫功能的敏感指标，T2DM患者aTG、aTPO阳性表明甲状腺自身免疫反应性较高，从而出现功能损害。
本研究以TSH作为主要观察的指标，通过分析其与相关因素和指标的关系，结果显示，TSH与aTG 呈正相关，而aTG 又与aTPO呈正相关，表明T2DM患者TSH升高，甲状腺功能异常与甲状腺自身免疫反应有关；同时TSH与BMI、病程呈正相关，表明体质量越大，或肥胖的T2DM患者甲状腺功能的损害越明显，长时间的病理反应则加重这一损害。本研究显示，aTG阳性和阴性组在病程、BMI、T3、FT3、T4、FT4、TSH存在显著差异，而aTG与病程、BMI、TSH呈正相关，与T3、FT3、T4、FT4呈负相关。长期高血糖使机体处于应激状态，刺激下丘脑-垂体-甲状腺轴，影响甲状腺功能，同时使肝脏减少5’-脱碘酶的合成与分泌，而胰岛素分泌不足则使5’-脱碘酶的活性下降，抑制T4转化为T3，并降低甲状腺素水平及活性，外周组织T3、T4水平降低产生负反馈促使垂体分泌TSH增加，从而引发糖尿病患者甲状腺功能紊乱[9]。而T2DM发病与遗传缺陷有关，基因易感性可能增加免疫平衡破坏而导致自身免疫反应[10]。本研究结果显示，T2DM伴甲状腺功能异常患者还存在脂代谢异常情况，aTG阳性TG、TC、LDL-C显著高于阴性组，而HDL-C则显著低于阴性组，虽然血脂指标与aTG无显著线性相关，但仍表明甲状腺功能异常会对血脂代谢产生影响，加重代谢紊乱[11]。
[参考文献]
[1] Mitasikova M，Lin H，Soukup T. Diabetes and thyroid hormones affect connexin-43 and PKC-epsilon expression in rat heart atria[J]. Physiological Research，2009，58（2）：211-217.
[2] Skarulis MC，Celi FS，Mueller E. Thyroid hormone induced brown adipose tissue and amelioration of diabetes in a patient with extreme insulin resistance[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2010，95（1）：256-262.
[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2007年版）[J]. 中华医学杂志，2008，88（18）：1227-1245.
[4] 孙治华，严晋华，翁建平. 1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病的遗传与临床特征[J]. 中华内科杂志，2012，51（1）：64-66.
[5] 李伟，陈海翎，邓丽丽. 2型糖尿病患者甲状腺激素水平的变化及分析[J]. 中国全科医学，2011，14（25）：2875-2877.
[6] Kadiyala R，Peter R，Okosieme OE. Thyroid dysfunction in patients with diabetes：clinical implications and screening strategies[J]. International Journal of Clinical Practice，2010，64（8）：1130-1139.
[7] Bonifacio E，Mayr A. Endocrine autoimmunity in families with type 1 diabetes：frequent appearance of thyroid autoimmunity during late childhood and adolescence[J]. Diabetologia，2009，52（2）：185-192.
[8] 潘洁敏，张磊，包玉倩，等. 2型糖尿病患者血清甲状腺素与血脂水平的相关性[J]. 中国新药与临床杂志，2011，30（6）：436-439.
[9] Nannipieri M，Cecchetti F，Anselmino M. Expression of thyrotropin and thyroid hormone receptors in adipose tissue of patients with morbid obesity and/or type 2 diabetes：effects of weight loss[J]. International Journal of Obesity，2009，33（9）：1001-1006.
[10] Santarpia L，Gagel RF，Sherman SI. Diabetes insipidus and panhypopituitarism due to intrasellar metastasis from medullary thyroid cancer[J]. Head
[关键词] 2型糖尿病；甲状腺功能；甲状腺自身抗体；老年男性
[中图分类号] R581；R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）29-0029-02
糖尿病和甲状腺疾病都是常见的全身性代谢异常综合征，是内分泌系统的主要疾病。两者激素的紊乱可能存在相互影响，国外流行病学研究显示，糖尿病患者的甲状腺功能异常率是正常人群的2～3倍，而2型糖尿病（T2DM）甲状腺功能异常的发生率则比非糖尿病人群高6.6%[1，2]。以往对1型糖尿病（T1DM）与甲状腺功能异常的关系和机制研究报道较多，而对T2DM患者甲状腺疾病发病的相关报道较少，由于女性甲状腺疾病的患病率显著高于男性，存在性别干扰。因此本研究选择老年男性T2DM患者作为研究对象，分析其甲状腺功能及甲状腺免疫功能的改变，探讨T2DM与甲状腺疾病的关系。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2010年2月～2012年3月我院收治的老年T2DM患者100例，均为男性，符合WHO糖尿病诊断标准[3]，年龄60～89岁，平均（72.58±8.37）岁，病程7～22年，平均（13.27±2.83）年，排除甲状腺及其他内分泌系统疾病和免疫系统疾病，作为观察组。另选择100例体检健康老年男性，年龄61～83岁，平均（71.67±6.93）岁，作为对照组。两组年龄差异无统计学意义（P > 0.05）。
1.2方法
采集研究对象身高、体质量，计算体质量指数（BMI），于清晨空腹8 h后抽取肘静脉血4 mL，采用日立7600型全自动生化检测仪检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）及低密度脂蛋白（LDL-C）。采用化学发光法检测三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（aTG）及抗甲状腺过氧化物酶抗体（aTPO）。
1.3评价标准
糖尿病诊断依据2007版中国2型糖尿病防治指南推荐的WHO制定标准[3]：随机血糖≥11.1 mmol/L；FGP≥7.0 mmol/L；OGTT试验2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L。
1.4观察指标
甲状腺功能指标[正常值：T3（60～180） ng/dL；FT3 （2.1～5.4） pmol/L；T4（3.2～12.6） μg/dL；FT4（9.0～24.0） pmol/L；TSH（0.30～5.0） mU/L]；甲状腺免疫功能指标（正常值：aTG 0～60 U/mL；aTPO 0～60 U/mL，大于正常值上限为阳性）；糖代谢指标（正常值：FPG<7.0 mmol/L；HbA1c<6.5%）；脂代谢指标（正常值：TG<1.70 mmol/L；TC<5.18 mmol/L；HDL-C≥1.04 mmol/L；LDL-C<3.37 mmol/L）。
1.5统计学处理
采用SPSS18.0统计学软件包进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，正态分布资料采用t检验，非正态分布资料采用秩和检验，相关性采用Pearson直线相关分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组甲状腺功能及甲状腺免疫功能指标比较
两组T3、FT3、T4、FT4、TSH均在正常参考值范围，但观察组T4水平较对照组显著降低，TSH水平显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）；T3水平低于对照组但差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组aTG、aTPO水平均高于正常参考值并显著高于对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01），见表1。
表1 两组甲状腺功能及甲状腺免疫功能指标比较（x±s）
2.2老年男性T2DM患者TSH水平分析
经Pearson直线相关分析，老年男性T2DM患者TSH水平与BMI、病程、aTG 呈正相关（r = 0.432、0.394、0.347，P < 0.05），与T3、FT3、T4、FT4 呈负相关（r = -0.626、0.285、-0.352、-0.374，P < 0.05），与FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C无关（r = 0.093、0.068、0.105、0.118、-0.102、0.092，P > 0.05）。
2.3老年男性T2DM患者aTG、aTPO水平分析
aTG、aTPO水平呈正相关（r = 0.428，P < 0.05）。100例老年男性T2DM患者aTG、aTPO阳性率为72%（72/100），aTG阳性和阴性组在病程、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、T3、FT3、T4、FT4、TSH差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。 2.4老年男性T2DM患者aTG水平与其他指标关系
经Pearson直线相关分析，aTG水平与BMI、病程、TSH呈正相关（r = 0.306、0.427、0.321，P < 0.05），与T3、FT3、T4、FT4呈负相关（r = -0.327、-0.318、-0.347、-0.277，P < 0.05），与FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C无关（r = 0.158、0.193、0.164、0.137、-0.218，0.083，P > 0.05）。
3讨论
国内多项研究结果显示，我国糖尿病患者甲状腺功能异常以甲状腺功能减退为主，约为16.36%～23%，甲状腺功能亢进为6.91%～16%[4，5]。本研究结果显示，两组甲状腺功能指标均处于正常参考值范围，纳入标准亦排除了甲状腺疾病史，但观察组T4水平较对照组显著降低，TSH水平显著升高，T3水平虽然与对照组无统计学差异，但亦出现下降，表明观察组患者的甲状腺功能有减退的迹象，且TSH与T3、FT3、T4、FT4 呈负相关。Kadiyala等[6]研究报道，T1DM患者TSH水平较正常对照组显著升高，而T4水平则无显著改变；Bonifacio等[7]则建议将TSH检测作为常规筛查T1DM患者甲状腺功能异常的指标。笔者认为T2DM患者出现早期的甲状腺功能异常，T4水平下降，转化T3减少，受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节，垂体分泌TSH增加，升高T4水平，因而T3、T4的降低在不同时期可能有所差异。本研究观察组T3、T4的游离状态FT3、FT4未受到明显影响，但相关性分析表明两组存在一定的下降趋势。
甲状腺疾病的病理基础为免疫功能异常，观察组患者自身抗体aTG、aTPO水平均高于正常参考值上限，并显著高于对照组，表明T2DM患者体内存在与甲状腺疾病关联病理机制。而对T1DM合并甲状腺功能异常的研究表明，T1DM作为一种自身免疫性疾病与甲状腺疾病有相似的免疫学改变[8]，且由于T1DM患者发病早、病程长、β细胞功能严重丧失，因而甲状腺功能异常发展为甲状腺疾病的被诊断率较T2DM高。aTG、aTPO的检测是反映甲状腺免疫功能的敏感指标，T2DM患者aTG、aTPO阳性表明甲状腺自身免疫反应性较高，从而出现功能损害。
本研究以TSH作为主要观察的指标，通过分析其与相关因素和指标的关系，结果显示，TSH与aTG 呈正相关，而aTG 又与aTPO呈正相关，表明T2DM患者TSH升高，甲状腺功能异常与甲状腺自身免疫反应有关；同时TSH与BMI、病程呈正相关，表明体质量越大，或肥胖的T2DM患者甲状腺功能的损害越明显，长时间的病理反应则加重这一损害。本研究显示，aTG阳性和阴性组在病程、BMI、T3、FT3、T4、FT4、TSH存在显著差异，而aTG与病程、BMI、TSH呈正相关，与T3、FT3、T4、FT4呈负相关。长期高血糖使机体处于应激状态，刺激下丘脑-垂体-甲状腺轴，影响甲状腺功能，同时使肝脏减少5’-脱碘酶的合成与分泌，而胰岛素分泌不足则使5’-脱碘酶的活性下降，抑制T4转化为T3，并降低甲状腺素水平及活性，外周组织T3、T4水平降低产生负反馈促使垂体分泌TSH增加，从而引发糖尿病患者甲状腺功能紊乱[9]。而T2DM发病与遗传缺陷有关，基因易感性可能增加免疫平衡破坏而导致自身免疫反应[10]。本研究结果显示，T2DM伴甲状腺功能异常患者还存在脂代谢异常情况，aTG阳性TG、TC、LDL-C显著高于阴性组，而HDL-C则显著低于阴性组，虽然血脂指标与aTG无显著线性相关，但仍表明甲状腺功能异常会对血脂代谢产生影响，加重代谢紊乱[11]。
[参考文献]
[1] Mitasikova M，Lin H，Soukup T. Diabetes and thyroid hormones affect connexin-43 and PKC-epsilon expression in rat heart atria[J]. Physiological Research，2009，58（2）：211-217.
[2] Skarulis MC，Celi FS，Mueller E. Thyroid hormone induced brown adipose tissue and amelioration of diabetes in a patient with extreme insulin resistance[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2010，95（1）：256-262.
[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2007年版）[J]. 中华医学杂志，2008，88（18）：1227-1245.
[4] 孙治华，严晋华，翁建平. 1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病的遗传与临床特征[J]. 中华内科杂志，2012，51（1）：64-66.
[5] 李伟，陈海翎，邓丽丽. 2型糖尿病患者甲状腺激素水平的变化及分析[J]. 中国全科医学，2011，14（25）：2875-2877.
[6] Kadiyala R，Peter R，Okosieme OE. Thyroid dysfunction in patients with diabetes：clinical implications and screening strategies[J]. International Journal of Clinical Practice，2010，64（8）：1130-1139.
[7] Bonifacio E，Mayr A. Endocrine autoimmunity in families with type 1 diabetes：frequent appearance of thyroid autoimmunity during late childhood and adolescence[J]. Diabetologia，2009，52（2）：185-192.
[8] 潘洁敏，张磊，包玉倩，等. 2型糖尿病患者血清甲状腺素与血脂水平的相关性[J]. 中国新药与临床杂志，2011，30（6）：436-439.
[9] Nannipieri M，Cecchetti F，Anselmino M. Expression of thyrotropin and thyroid hormone receptors in adipose tissue of patients with morbid obesity and/or type 2 diabetes：effects of weight loss[J]. International Journal of Obesity，2009，33（9）：1001-1006.
[10] Santarpia L，Gagel RF，Sherman SI. Diabetes insipidus and panhypopituitarism due to intrasellar metastasis from medullary thyroid cancer[J]. Head