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关键词特发性肺纤维化 临床治疗
资料与方法
临床资料:患儿男,12岁,因反复咳嗽､发热3个月,气促半个月,发绀2天于2006年4月28日入院｡既往常有咳嗽史,查体:T37.9℃,R40次/分,P120次/分,BP80/50mmHg｡营养差､神疲,呼吸促,口唇､肢端发绀,左下肺可闻细湿啰音,心音有力,未闻杂音,脾肋下1cm,质软,杵状指｡实验室检查:胸片:双肺均匀散布斑片状､点状阴影,密度中等偏高,边缘模糊不清,以双中下肺为甚,心脏不大｡血常规WBC12×109/L,NE45.6%,血生化AST53V/L,LDH723V/L,HBDH470V/L｡心电图:大致正常｡心脏彩超:心内结构､心功能未见明显异常｡结核抗体(-),ESR不高,CRP23.25mg/L,MP-Igm(+),RV-IgG(+),CMV-IgG(+),HSV-Ⅱ-IgG(+),HIV-IgG(-)｡血气分析:PCO2 4.3kpa,PO2 4.79kPa,O2Sat74.1%｡
方法:入院后经病例讨论考虑肺部感染,以霉菌性､病毒性及过敏性肺部感染鉴别｡予吸氧及积极抗感染(先后用过阿奇霉素､卡洛欣､更昔洛韦､大扶康､复达欣､万古霉素､泰能､希普欣等),并用大剂量丙种球蛋白及甲基强的松龙冲击治疗｡患儿入院后第3天体温一度受控制,至第6天重新发热,呈弛张热,发绀加重｡至第12天出现鼻翼扇动,吸气三凹征,发绀严重｡复查胸片示双肺病灶较前继续进展,范围增大,双肺野透亮度明显减低｡双肺野可见广泛散在弥漫性片状模糊阴影,右锁骨上窝､上胸部软组织皮下气肿｡诊断为“呼吸窘迫综合征,Ⅰ型呼衰,皮下气肿”｡予皮下气肿切开,第16天复查胸片,示病灶密度较前增高,纵隔积气､皮下气肿｡结合临床､胸片,考虑诊断为“特发性肺纤维化”｡
结 果
IPF临床表现约15%的IPF病例呈急性经过,常因上呼吸道感染就诊而发现｡进行性呼吸困难加重,多于6个月内死于呼吸循环衰竭｡绝大多数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)｡虽称慢性,平均生存时间也仅有3.2年｡慢性型似乎并非急性型演变而来,确切关系尚不了解｡
讨 论
现有研究充分表明特发性肺纤维化(IPF)的发病机制与免疫炎症损伤有关,但很多细节仍不清楚｡病理IPF早期或急性期病理改变主要为肺泡炎,可见肺泡壁和间质内淋巴细胞､浆细胞､单核细胞､组织细胞和少数中性及酸性细胞浸润,肺泡腔可以不累及,但也可以有细胞和纤维蛋白渗出,包括脱落的Ⅱ型肺泡细胞和巨噬细胞,肺泡间隔可有硬蛋白增生,但尚少纤维化｡随着疾病发展,炎症细胞渗出和浸润逐渐减少,成纤维细胞和胶原纤维增生,肺泡壁增厚,Ⅰ型肺泡细胞减少,Ⅱ型肺泡细胞增生,肺泡结构变形和破坏,并可波及肺泡管和细支气管,后期呈现弥漫性肺纤维化,气腔(肺泡､肺泡管､细支气管)变形,扩张成囊状,大小从1cm至数厘米不等,谓之“蜂窝肺”｡本病肺泡-毛细血管膜可以有不对称性或偏心性增厚,肺毛细血管床减少｡但是IPF病理上无动脉血管炎或肉芽肿病变,有之,则应考虑结缔组织病或其他间质性肺病｡
在IPF激素治疗仍有争议,在活动性IPF､甚至不能确定活动性但无激素禁忌证者,激素仍为很多人所推荐｡泼尼松1.0～1.5mg/(kg·日),治疗2～3周｡若能耐受,按此剂量持续3个月,客观证据表明有效者逐步减至0.25mg/(kg·日),继续6个月,以后缓慢减至维持量,持续1年或更长时间｡没有证据说明大剂量激素(甲基泼尼松龙1～2g每周1～2次)静脉“冲击”治疗比口服泼尼松更具优点｡激素治疗有效率低于10%～30%,获得完全缓解者则更少｡激素治疗无效或激素应用有禁忌者,可改用免疫抑制剂或细胞毒类药物治疗｡环磷酰胺(CTX)在特发性和胶原血管病所致肺纤维化应用激素无效者有效,但目前严格的对照性研究尚少｡有报道应用CTX 3～6个月,IPF患者BALF中性粒细胞数量显著减少,优于激素治疗组,即使激素无效者也见效果,但是肺功能测定任何一组在6个月治疗期均无改善｡另一项原来未经治疗的IPF患者前瞻性随机研究表明,口服CTX 和高剂量的泼尼松(60mg/日)治疗比较,两者在临床､肺功能和X线效果相似,经三年随访,CTX组病死率低于泼尼松组,但未达到统计学显著性差异｡CTX治疗反应出现较迟,一般在3个月后,此与泼尼松有效者通常在1～3个月内见效有所不同｡CTX常用剂量1～2mg/kg·日口服,也可静脉给药200～400mg每周1～2次｡目前没有激素和CTX联合应用和IPF最初治疗的研究,而且由于CTX的不良反应,故仅适用于激素治疗无效或有禁忌证者｡硫唑嘌呤是另一种常用的免疫抑制剂,与激素联合用于IPF的治疗｡在一项非对照性研究对进展性IPF中,首先应用激素3个月,其后激素减量并加用硫唑嘌呤(3mg/kg)维持治疗9个月以上,60%患者显示良效｡而双盲对照研究证明激素联合硫唑嘌呤与激素合并安慰剂组在第一年末评估其病死率和肺功能改善均无差别,长期随访(9年)显示前组病死率43%,中位生存期43个月,后组分别为77%和37个月,但统计学上并无差异,因此目前尚不能确切证明硫唑嘌呤治疗IPF的疗效,但它似乎可以替代CTX与激素联合治疗IPF,疗效也属迟发性的,建议疗程4～6个月,应注意监测血象,保持白细胞3×109/L,血小板100×109/L以上｡其他免疫抑制剂环胞素A以及抑制胶原合成药物如秋水仙碱､青霉胺等也被用于IPF治疗,均有待进一步评价｡终末期IPF采用肺移植治疗在国际已取得成功经验,由于供体和技术上的原因,我国目前可能尚难推行｡
参考文献
1 何礼贤.呼吸道疾病与免疫,见余传霖,叶天星,陆德波等主编. 现代医学免疫学. 上海医科大学出版社,1998,1065～1106
2 朱元珏.特发性肺(间质)纤维化.见陈敏章主编. 中华内科学. 北京:人民卫生出版社,1999, 1630～1638
3 何礼贤.特发性肺纤维化. 陈灏珠主编. 实用内科学. 人民卫生出版社, 2001, 1622～1625
资料与方法
临床资料:患儿男,12岁,因反复咳嗽､发热3个月,气促半个月,发绀2天于2006年4月28日入院｡既往常有咳嗽史,查体:T37.9℃,R40次/分,P120次/分,BP80/50mmHg｡营养差､神疲,呼吸促,口唇､肢端发绀,左下肺可闻细湿啰音,心音有力,未闻杂音,脾肋下1cm,质软,杵状指｡实验室检查:胸片:双肺均匀散布斑片状､点状阴影,密度中等偏高,边缘模糊不清,以双中下肺为甚,心脏不大｡血常规WBC12×109/L,NE45.6%,血生化AST53V/L,LDH723V/L,HBDH470V/L｡心电图:大致正常｡心脏彩超:心内结构､心功能未见明显异常｡结核抗体(-),ESR不高,CRP23.25mg/L,MP-Igm(+),RV-IgG(+),CMV-IgG(+),HSV-Ⅱ-IgG(+),HIV-IgG(-)｡血气分析:PCO2 4.3kpa,PO2 4.79kPa,O2Sat74.1%｡
方法:入院后经病例讨论考虑肺部感染,以霉菌性､病毒性及过敏性肺部感染鉴别｡予吸氧及积极抗感染(先后用过阿奇霉素､卡洛欣､更昔洛韦､大扶康､复达欣､万古霉素､泰能､希普欣等),并用大剂量丙种球蛋白及甲基强的松龙冲击治疗｡患儿入院后第3天体温一度受控制,至第6天重新发热,呈弛张热,发绀加重｡至第12天出现鼻翼扇动,吸气三凹征,发绀严重｡复查胸片示双肺病灶较前继续进展,范围增大,双肺野透亮度明显减低｡双肺野可见广泛散在弥漫性片状模糊阴影,右锁骨上窝､上胸部软组织皮下气肿｡诊断为“呼吸窘迫综合征,Ⅰ型呼衰,皮下气肿”｡予皮下气肿切开,第16天复查胸片,示病灶密度较前增高,纵隔积气､皮下气肿｡结合临床､胸片,考虑诊断为“特发性肺纤维化”｡
结 果
IPF临床表现约15%的IPF病例呈急性经过,常因上呼吸道感染就诊而发现｡进行性呼吸困难加重,多于6个月内死于呼吸循环衰竭｡绝大多数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)｡虽称慢性,平均生存时间也仅有3.2年｡慢性型似乎并非急性型演变而来,确切关系尚不了解｡
讨 论
现有研究充分表明特发性肺纤维化(IPF)的发病机制与免疫炎症损伤有关,但很多细节仍不清楚｡病理IPF早期或急性期病理改变主要为肺泡炎,可见肺泡壁和间质内淋巴细胞､浆细胞､单核细胞､组织细胞和少数中性及酸性细胞浸润,肺泡腔可以不累及,但也可以有细胞和纤维蛋白渗出,包括脱落的Ⅱ型肺泡细胞和巨噬细胞,肺泡间隔可有硬蛋白增生,但尚少纤维化｡随着疾病发展,炎症细胞渗出和浸润逐渐减少,成纤维细胞和胶原纤维增生,肺泡壁增厚,Ⅰ型肺泡细胞减少,Ⅱ型肺泡细胞增生,肺泡结构变形和破坏,并可波及肺泡管和细支气管,后期呈现弥漫性肺纤维化,气腔(肺泡､肺泡管､细支气管)变形,扩张成囊状,大小从1cm至数厘米不等,谓之“蜂窝肺”｡本病肺泡-毛细血管膜可以有不对称性或偏心性增厚,肺毛细血管床减少｡但是IPF病理上无动脉血管炎或肉芽肿病变,有之,则应考虑结缔组织病或其他间质性肺病｡
在IPF激素治疗仍有争议,在活动性IPF､甚至不能确定活动性但无激素禁忌证者,激素仍为很多人所推荐｡泼尼松1.0～1.5mg/(kg·日),治疗2～3周｡若能耐受,按此剂量持续3个月,客观证据表明有效者逐步减至0.25mg/(kg·日),继续6个月,以后缓慢减至维持量,持续1年或更长时间｡没有证据说明大剂量激素(甲基泼尼松龙1～2g每周1～2次)静脉“冲击”治疗比口服泼尼松更具优点｡激素治疗有效率低于10%～30%,获得完全缓解者则更少｡激素治疗无效或激素应用有禁忌者,可改用免疫抑制剂或细胞毒类药物治疗｡环磷酰胺(CTX)在特发性和胶原血管病所致肺纤维化应用激素无效者有效,但目前严格的对照性研究尚少｡有报道应用CTX 3～6个月,IPF患者BALF中性粒细胞数量显著减少,优于激素治疗组,即使激素无效者也见效果,但是肺功能测定任何一组在6个月治疗期均无改善｡另一项原来未经治疗的IPF患者前瞻性随机研究表明,口服CTX 和高剂量的泼尼松(60mg/日)治疗比较,两者在临床､肺功能和X线效果相似,经三年随访,CTX组病死率低于泼尼松组,但未达到统计学显著性差异｡CTX治疗反应出现较迟,一般在3个月后,此与泼尼松有效者通常在1～3个月内见效有所不同｡CTX常用剂量1～2mg/kg·日口服,也可静脉给药200～400mg每周1～2次｡目前没有激素和CTX联合应用和IPF最初治疗的研究,而且由于CTX的不良反应,故仅适用于激素治疗无效或有禁忌证者｡硫唑嘌呤是另一种常用的免疫抑制剂,与激素联合用于IPF的治疗｡在一项非对照性研究对进展性IPF中,首先应用激素3个月,其后激素减量并加用硫唑嘌呤(3mg/kg)维持治疗9个月以上,60%患者显示良效｡而双盲对照研究证明激素联合硫唑嘌呤与激素合并安慰剂组在第一年末评估其病死率和肺功能改善均无差别,长期随访(9年)显示前组病死率43%,中位生存期43个月,后组分别为77%和37个月,但统计学上并无差异,因此目前尚不能确切证明硫唑嘌呤治疗IPF的疗效,但它似乎可以替代CTX与激素联合治疗IPF,疗效也属迟发性的,建议疗程4～6个月,应注意监测血象,保持白细胞3×109/L,血小板100×109/L以上｡其他免疫抑制剂环胞素A以及抑制胶原合成药物如秋水仙碱､青霉胺等也被用于IPF治疗,均有待进一步评价｡终末期IPF采用肺移植治疗在国际已取得成功经验,由于供体和技术上的原因,我国目前可能尚难推行｡
参考文献
1 何礼贤.呼吸道疾病与免疫,见余传霖,叶天星,陆德波等主编. 现代医学免疫学. 上海医科大学出版社,1998,1065～1106
2 朱元珏.特发性肺(间质)纤维化.见陈敏章主编. 中华内科学. 北京:人民卫生出版社,1999, 1630～1638
3 何礼贤.特发性肺纤维化. 陈灏珠主编. 实用内科学. 人民卫生出版社, 2001, 1622～1625