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[摘要] 目的 探讨米非司酮对复发性子宫内膜异位症的疗效及卵巢功能的影响。 方法 将108例复发性子宫内膜异位症患者随机分为观察组和对照组，观察组采用米非司酮片治疗，对照组采用达那唑胶囊治疗，观察两组的临床治疗效果。 结果 治疗后观察组患者性交痛、痛经改善率显著高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组LH、FSH、E2及T与子宫内膜厚度比较，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组停药后恢复月经时间低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 米非司酮治疗复发性子宫内膜异位症效果显著，改善卵巢功能，不良反应少，值得临床推广。
[关键词] 米非司酮；复发性子宫内膜异位症；卵巢功能；达那唑
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）10-0053-04
[Abstract] Objective To explore the curative effects of mifepristone on recurrent endometriosis and its effects on ovarian functions. Methods A total of 108 patients with recurrent endometriosis were randomly assigned to the observation group and the control group. The observation group was given the treatment of mifepristone， and the control group was given danazol capsule. The clinical curative effects were observed between the two groups. Results The improvement rate of dyspareunia and dysmenorrhea in the observation group after the treatment was significantly higher than that in the control group（P<0.05）； the differences of LH， FSH， E2， T and thickness of endometrium compared between the two groups after the treatment were statistically significant（P<0.05）； the time of resuming menstruation in the observation group after withdrawal of drugs was shorter than that in the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Mifepristone in the treatment of recurrent endometriosis has significant effects， and is able to improve ovarian functions with few adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.
[Key words] Mifepristone； Recurrent endometriosis； Ovarian functions； Danazol
復发性子宫内膜异位症[1，2]是指经过手术或药物成功治疗一段时间后，子宫内膜异位症的病灶和症状重新出现。由于患者心理抗拒再次手术，因而选择副作用小、安全性高、疗效好的药物治疗成为临床医生面临的首要问题。以达那唑为主的假绝经疗法在治疗子宫内膜异位症方面取得了满意的效果，但是达那唑雄激素效应和低雌激素反应[3]限制了其临床应用。米非司酮是一种抗糖皮质和抗孕酮的类固醇，能够与受体结合抑制孕酮和卵巢功能，使病灶子宫内膜发生萎缩。虽然国内外有米非司酮单用或联合治疗子宫内膜异位症的相关报道，但是其在复发性子宫内膜异位症的治疗方法方面研究较少。本研究对收治的复发性子宫内膜异位症患者采用低剂量米非司酮治疗，观察患者的疗效及卵巢功能，以期为临床资料提供经验依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年8月～2014年8月在我院就诊的108例复发性子宫内膜异位症患者作为研究对象，年龄22～47岁，平均（32.9±8.4）岁；病程1～7年，平均（4.5±1.5）年。108例患者中，盆腔子宫内膜异位症复发62例，卵巢子宫内膜异位症46例；诊断方式：开腹手术73例，腹腔镜检查35例；手术时按照rAFS分期[4]：Ⅰ期3例，Ⅱ期28例，Ⅲ期41例，Ⅳ期36例。纳入标准：①曾腹腔镜或开腹手术行保守治疗的子宫内膜异位症患者，再次出现性交痛、痛经或非经期下腹痛等表现，盆腔检查和B超检查符合子宫内膜异位症征象；②就诊前3个月未服用子宫内膜异位症相关治疗药物者；③年龄≥22岁，月经规律正常；④取得患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①近期（3个月内）手术者；②肝、肾功能异常或内分泌疾病者；③异常生殖道出血者；④伴有不孕症患者；将符合标准的108例患者按照随机数字表法分为观察组54例和对照组54例，两组患者年龄、病程、疾病分期等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。 1.2 方法
观察组给予米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，100 mg/片，批号：110425，国药准字H10950197）10 mg/d，于月经第1天服用，连续服用84 d；对照组给予达那唑胶囊（华润紫竹药业有限公司，0.2 g/粒，批号：100921，国药准字H11020216）400 mg/d，于月经第1天服用，连续服用84 d。
1.3 觀察指标
1.3.1 体征、临床症状 ①体征：分别于治疗前后观察子宫活动、盆腔触痛改善例数，其中0级：子宫活动正常；1级：子宫活动轻度受限；2级：子宫活动中度受限；3级：子宫活动重度受限；盆腔触痛消失或明显减轻认为体征改善。②临床症状：记录治疗前后两组患者性交痛、痛经、非经期下腹痛症状改善的例数，将患者主观症状分为4级：0级：无疼痛症状；1级：轻度疼痛症状；2级：重度疼痛症状；3级：重度疼痛症状。改善率=[（治疗前例数-治疗后例数）/治疗前例数]×100.0%。
1.3.2 卵巢功能 分别于治疗前月经第10天、治疗后3个月抽取静脉血5 mL，高速离心分离血清后采用化学发光免疫分析法检测血清雌二醇（Estradiol，E2）、促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睾酮（T）水平；行腹部B超检查，记录两组患者子宫内膜厚度变化情况及两组患者停药后月经恢复的时间。
1.3.3 安全性 记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，并根据不良反应轻重给予相应处理。
1.4 统计学方法
所有研究数据采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后体征改变情况
治疗后两组患者子宫活动受限、盆腔触痛改善率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 两组患者治疗前后临床症状改变情况
治疗后观察组患者性交痛、痛经改善率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组间非经期下腹痛改善率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.3 两组患者治疗前后卵巢功能比较
治疗前两组LH、FSH和E2以及T与子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组LH、FSH和E2以及T与子宫内膜厚度比较差异有统计学意义（t=5.331、4.705、11.427、2.711，P<0.05）；观察组停药后（30.5±6.9）d恢复月经，对照组停药后（40.4±7.8）d恢复月经，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.4 两组患者不良反应发生情况比较
两组患者主要不良反应有胃肠反应、阴道流血、痤疮、潮热、ALT异常等，其中观察组胃肠反应、痤疮发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
3 讨论
子宫内膜异位症是妇科常见病，虽然手术等方式能够取得一定疗效，但是常因无法根治而存在复发的可能。调查显示[5]子宫内膜异位症手术5年内复发率为18%～40%。子宫内膜异位症复发的病理学基础是异位内膜细胞在激素的维持下得以继续存活。梁家仪等[6]对子宫内膜产生异位灶的小鼠持续给予促性腺激素释放激素42 d，结果显示异位灶出现明显萎缩；然而异位灶的抑制作用在停药3周后会自行恢复。袁高亮等[7]称异位内膜中雌激素受体和孕激素受体均显著低于在位内膜，这可能是异位内膜对激素治疗反应较差的原因。研究证实[8]子宫内膜异位症的复发与卵巢周期性变化有关，而降低患者体内激素水平，从而达到闭经效果是治疗复发性子宫内膜异位症的主要措施。米非司酮属于19-去甲睾酮衍生物，与孕酮具有高亲和力；其治疗异位内膜的作用机制是与受体结合阻断孕酮，从而抑制卵巢功能，诱发闭经，使异位的子宫内膜逐渐萎缩[9，10]。动物实验[9]亦证实米非司酮能够降低异位内膜雌激素、孕激素受体的数量，从而达到使异位内膜萎缩的目的[11-13]。
本研究对复发性子宫内膜异位症分别采用米非司酮和达那唑治疗，米非司酮达到较好的临床治疗效果。临床数据显示，两组患者治疗后LH、E2和T以及子宫内膜厚度均较治疗前有明显的降低，而FSH均较治疗前有明显的增加，观察组在改善程度上明显的优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明，非司酮不单纯低雌激素造成内膜萎缩，可能还存在其他作用。有研究称[12-14]给予米非司酮后能够是外周血雌激素水平维持在卵泡早、中期水平。结合本研究结论，推测米非司酮可抑制排卵，降低雌激素水平，但仍有卵泡发育。本研究亦显示观察组子宫内膜厚度显著低于对照组，提示米非司酮治疗后会使子宫内膜厚度变薄，与杨琴[14]报道结论一致。当机体缺乏内源性孕激素时，米非司酮能够与孕激素受体结合，产生孕激素样作用，进而抑制由雌激素引起的子宫内膜增生。此外观察组停药后恢复月经天数明显少于对照组，提示米非司酮能够加速排卵，对于有妊娠需求的妇女更为有利[15-18]。
孙丽华[19]镜下检查异位内膜深度，并与临床症状进行分析，显示浸润深度越深，疼痛发生率越高；当浸润深度>10 mm时，95%以上患者都会感觉到不同程度的疼痛，提示浸润深度是评价盆腔疼痛一个重要指标[20-27]。对于无生育要求的患者，缓解或消除疼痛是治疗的主要目的。本研究证实观察组患者性交痛、痛经改善率显著高于对照组，提示米非司酮能够显著缓解复发性子宫内膜异位症患者的临床症状，避免或减少二次手术的风险。在安全性方面，观察组胃肠反应、痤疮发生率显著低于对照组，而其他不良反应也未见增加，说明长期服用小剂量米非司酮较为安全，患者更易于接受。
综上所述，米非司酮治疗复发性子宫内膜异位症临床症状能够得到有效缓解，且在改善卵巢功能方面更优，使用安全性高，值得临床推广。当然目前对米非司酮治疗复发性子宫内膜异位症尚缺乏大样本及长期随访研究，这将是我们接下来要深入研究的内容。 [参考文献]
[1] Medeiros F，Wang X，Araujo AR，et al. HMGA gene rearrangement is a recurrent somatic alteration in polypoid endometriosis[J]. Hum Pathol，2012，43（8）：1243-1248.
[2] Marchiori E，Zanetti G，Rafful PP，et al. Pleural endometriosis and recurrent pneumothorax： The role of magnetic resonance imaging[J]. Ann Thorac Surg，2012，93（2）：696-697.
[3] 赵晋，李红霞，顾蓓，等. 子宫内膜异位症术后达菲林与达那唑辅助治疗的临床观察[J]. 实用临床医药杂志，2012，16（11）：135-137.
[4] Zeng C，Xu JN，Zhou Y，et al. Reproductive performance after surgery for endometriosis：Predictive value of the revised american fertility society classification and the endometriosis fertility index[J]. Gynecol Obstet Invest，2014， 77（3）：180-185.
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[6] 梁家仪，李长东，张为远，等. Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活/抑制对小鼠在位子宫内膜及子宫内膜异位症模型的影响[J]. 中华医学杂志，2012，92（19）：1352-1356.
[7] 袁高亮，林虹，李斌，等. 性腺激素释放激素激动剂对子宫内膜异位症在位及异位内膜细胞凋亡的影响[J]. 广西医学，2013，（11）：1493-1495，1498.
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[26] 刘君，吴梅英，周伟莲. 米非司酮用于围绝经期复发性子宫内膜异位症的可行性研究[J]. 实用中西医结合临床，2015，15（3）：34-35.
[27] 孙仕梅. 米非司酮在子宫内膜异位症患者中的应用效果研究[J]. 中外医学研究，2013，11（33）：172-172.
（收稿日期：2015-04-23）
[关键词] 米非司酮；复发性子宫内膜异位症；卵巢功能；达那唑
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）10-0053-04
[Abstract] Objective To explore the curative effects of mifepristone on recurrent endometriosis and its effects on ovarian functions. Methods A total of 108 patients with recurrent endometriosis were randomly assigned to the observation group and the control group. The observation group was given the treatment of mifepristone， and the control group was given danazol capsule. The clinical curative effects were observed between the two groups. Results The improvement rate of dyspareunia and dysmenorrhea in the observation group after the treatment was significantly higher than that in the control group（P<0.05）； the differences of LH， FSH， E2， T and thickness of endometrium compared between the two groups after the treatment were statistically significant（P<0.05）； the time of resuming menstruation in the observation group after withdrawal of drugs was shorter than that in the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Mifepristone in the treatment of recurrent endometriosis has significant effects， and is able to improve ovarian functions with few adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.
[Key words] Mifepristone； Recurrent endometriosis； Ovarian functions； Danazol
復发性子宫内膜异位症[1，2]是指经过手术或药物成功治疗一段时间后，子宫内膜异位症的病灶和症状重新出现。由于患者心理抗拒再次手术，因而选择副作用小、安全性高、疗效好的药物治疗成为临床医生面临的首要问题。以达那唑为主的假绝经疗法在治疗子宫内膜异位症方面取得了满意的效果，但是达那唑雄激素效应和低雌激素反应[3]限制了其临床应用。米非司酮是一种抗糖皮质和抗孕酮的类固醇，能够与受体结合抑制孕酮和卵巢功能，使病灶子宫内膜发生萎缩。虽然国内外有米非司酮单用或联合治疗子宫内膜异位症的相关报道，但是其在复发性子宫内膜异位症的治疗方法方面研究较少。本研究对收治的复发性子宫内膜异位症患者采用低剂量米非司酮治疗，观察患者的疗效及卵巢功能，以期为临床资料提供经验依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年8月～2014年8月在我院就诊的108例复发性子宫内膜异位症患者作为研究对象，年龄22～47岁，平均（32.9±8.4）岁；病程1～7年，平均（4.5±1.5）年。108例患者中，盆腔子宫内膜异位症复发62例，卵巢子宫内膜异位症46例；诊断方式：开腹手术73例，腹腔镜检查35例；手术时按照rAFS分期[4]：Ⅰ期3例，Ⅱ期28例，Ⅲ期41例，Ⅳ期36例。纳入标准：①曾腹腔镜或开腹手术行保守治疗的子宫内膜异位症患者，再次出现性交痛、痛经或非经期下腹痛等表现，盆腔检查和B超检查符合子宫内膜异位症征象；②就诊前3个月未服用子宫内膜异位症相关治疗药物者；③年龄≥22岁，月经规律正常；④取得患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①近期（3个月内）手术者；②肝、肾功能异常或内分泌疾病者；③异常生殖道出血者；④伴有不孕症患者；将符合标准的108例患者按照随机数字表法分为观察组54例和对照组54例，两组患者年龄、病程、疾病分期等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。 1.2 方法
观察组给予米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，100 mg/片，批号：110425，国药准字H10950197）10 mg/d，于月经第1天服用，连续服用84 d；对照组给予达那唑胶囊（华润紫竹药业有限公司，0.2 g/粒，批号：100921，国药准字H11020216）400 mg/d，于月经第1天服用，连续服用84 d。
1.3 觀察指标
1.3.1 体征、临床症状 ①体征：分别于治疗前后观察子宫活动、盆腔触痛改善例数，其中0级：子宫活动正常；1级：子宫活动轻度受限；2级：子宫活动中度受限；3级：子宫活动重度受限；盆腔触痛消失或明显减轻认为体征改善。②临床症状：记录治疗前后两组患者性交痛、痛经、非经期下腹痛症状改善的例数，将患者主观症状分为4级：0级：无疼痛症状；1级：轻度疼痛症状；2级：重度疼痛症状；3级：重度疼痛症状。改善率=[（治疗前例数-治疗后例数）/治疗前例数]×100.0%。
1.3.2 卵巢功能 分别于治疗前月经第10天、治疗后3个月抽取静脉血5 mL，高速离心分离血清后采用化学发光免疫分析法检测血清雌二醇（Estradiol，E2）、促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睾酮（T）水平；行腹部B超检查，记录两组患者子宫内膜厚度变化情况及两组患者停药后月经恢复的时间。
1.3.3 安全性 记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，并根据不良反应轻重给予相应处理。
1.4 统计学方法
所有研究数据采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后体征改变情况
治疗后两组患者子宫活动受限、盆腔触痛改善率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 两组患者治疗前后临床症状改变情况
治疗后观察组患者性交痛、痛经改善率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组间非经期下腹痛改善率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.3 两组患者治疗前后卵巢功能比较
治疗前两组LH、FSH和E2以及T与子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组LH、FSH和E2以及T与子宫内膜厚度比较差异有统计学意义（t=5.331、4.705、11.427、2.711，P<0.05）；观察组停药后（30.5±6.9）d恢复月经，对照组停药后（40.4±7.8）d恢复月经，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.4 两组患者不良反应发生情况比较
两组患者主要不良反应有胃肠反应、阴道流血、痤疮、潮热、ALT异常等，其中观察组胃肠反应、痤疮发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
3 讨论
子宫内膜异位症是妇科常见病，虽然手术等方式能够取得一定疗效，但是常因无法根治而存在复发的可能。调查显示[5]子宫内膜异位症手术5年内复发率为18%～40%。子宫内膜异位症复发的病理学基础是异位内膜细胞在激素的维持下得以继续存活。梁家仪等[6]对子宫内膜产生异位灶的小鼠持续给予促性腺激素释放激素42 d，结果显示异位灶出现明显萎缩；然而异位灶的抑制作用在停药3周后会自行恢复。袁高亮等[7]称异位内膜中雌激素受体和孕激素受体均显著低于在位内膜，这可能是异位内膜对激素治疗反应较差的原因。研究证实[8]子宫内膜异位症的复发与卵巢周期性变化有关，而降低患者体内激素水平，从而达到闭经效果是治疗复发性子宫内膜异位症的主要措施。米非司酮属于19-去甲睾酮衍生物，与孕酮具有高亲和力；其治疗异位内膜的作用机制是与受体结合阻断孕酮，从而抑制卵巢功能，诱发闭经，使异位的子宫内膜逐渐萎缩[9，10]。动物实验[9]亦证实米非司酮能够降低异位内膜雌激素、孕激素受体的数量，从而达到使异位内膜萎缩的目的[11-13]。
本研究对复发性子宫内膜异位症分别采用米非司酮和达那唑治疗，米非司酮达到较好的临床治疗效果。临床数据显示，两组患者治疗后LH、E2和T以及子宫内膜厚度均较治疗前有明显的降低，而FSH均较治疗前有明显的增加，观察组在改善程度上明显的优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明，非司酮不单纯低雌激素造成内膜萎缩，可能还存在其他作用。有研究称[12-14]给予米非司酮后能够是外周血雌激素水平维持在卵泡早、中期水平。结合本研究结论，推测米非司酮可抑制排卵，降低雌激素水平，但仍有卵泡发育。本研究亦显示观察组子宫内膜厚度显著低于对照组，提示米非司酮治疗后会使子宫内膜厚度变薄，与杨琴[14]报道结论一致。当机体缺乏内源性孕激素时，米非司酮能够与孕激素受体结合，产生孕激素样作用，进而抑制由雌激素引起的子宫内膜增生。此外观察组停药后恢复月经天数明显少于对照组，提示米非司酮能够加速排卵，对于有妊娠需求的妇女更为有利[15-18]。
孙丽华[19]镜下检查异位内膜深度，并与临床症状进行分析，显示浸润深度越深，疼痛发生率越高；当浸润深度>10 mm时，95%以上患者都会感觉到不同程度的疼痛，提示浸润深度是评价盆腔疼痛一个重要指标[20-27]。对于无生育要求的患者，缓解或消除疼痛是治疗的主要目的。本研究证实观察组患者性交痛、痛经改善率显著高于对照组，提示米非司酮能够显著缓解复发性子宫内膜异位症患者的临床症状，避免或减少二次手术的风险。在安全性方面，观察组胃肠反应、痤疮发生率显著低于对照组，而其他不良反应也未见增加，说明长期服用小剂量米非司酮较为安全，患者更易于接受。
综上所述，米非司酮治疗复发性子宫内膜异位症临床症状能够得到有效缓解，且在改善卵巢功能方面更优，使用安全性高，值得临床推广。当然目前对米非司酮治疗复发性子宫内膜异位症尚缺乏大样本及长期随访研究，这将是我们接下来要深入研究的内容。 [参考文献]
[1] Medeiros F，Wang X，Araujo AR，et al. HMGA gene rearrangement is a recurrent somatic alteration in polypoid endometriosis[J]. Hum Pathol，2012，43（8）：1243-1248.
[2] Marchiori E，Zanetti G，Rafful PP，et al. Pleural endometriosis and recurrent pneumothorax： The role of magnetic resonance imaging[J]. Ann Thorac Surg，2012，93（2）：696-697.
[3] 赵晋，李红霞，顾蓓，等. 子宫内膜异位症术后达菲林与达那唑辅助治疗的临床观察[J]. 实用临床医药杂志，2012，16（11）：135-137.
[4] Zeng C，Xu JN，Zhou Y，et al. Reproductive performance after surgery for endometriosis：Predictive value of the revised american fertility society classification and the endometriosis fertility index[J]. Gynecol Obstet Invest，2014， 77（3）：180-185.
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（收稿日期：2015-04-23）