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【摘要】 目的：探讨亚砷酸联合反应停、维生素C治疗难治性复发性多发性骨髓瘤的临床疗效。方法：选取2003年3月-2013年4月本院收治的84例多发性骨髓瘤患者作为观察对象，随机分为治疗组43例和对照组41例，对照组采用常规疗法MP方案（马法兰+泼尼松），治疗组采用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法，比较两组总有效率，并分别于治疗前后观察血象、骨髓象、肾功能、血清单克隆免疫球蛋白、血沉等指标，对比治疗前后各项指标的变化。结果：治疗组临床总有效率为83.7%，明显优于对照组的58.1%（P<0.05）；且治疗组血象、骨髓象、肾功能、血清单克隆免疫球蛋白、血沉等指标改善明显优于对照组（P<0.05）。结论：亚砷酸联合反应停、维生素C治疗难治性复发性多发性骨髓瘤患者疗效显著，能提高患者生活质量，值得临床推广应用。
【关键词】 亚砷酸； 反应停； 维生素C； 难治性复发性多发性骨髓瘤
以难以治愈、容易复发为特点的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），给人类的健康生活带来了巨大的危害，且其发病率呈不降反升的趋势[1]。由于身体机能衰退及骨骼退化、骨质疏松等原因，其发病率在老年人群中明显高于其他年龄段人群[2]。针对本病的常规治疗，主要为包括VAD方案、M2方案以及MP方案，其中以MP方案较为多见，以上治疗方案均有一定疗效，但其有效率不到60%，且90%患者会出现耐药反应[3]。临床中笔者发现，应用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法治疗难治性复发性多发性骨髓瘤疗效卓著，可有效改善骨痛、出血等临床症状，且费用较低，毒副作用小，不易产生耐药反应，疗效优于常规疗法MP方案（马法兰+泼尼松），现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2003年3月-2013年4月本院血液科多发性骨髓瘤患者84例，所选病例均为老年患者，即：年龄≥60岁且<89岁，且均符合标准WHO（2001）和国际MM工作组（IMWG）（2003）MM诊断标准[4]，诊断MM要求具有至少一项主要标准（包括骨髓浆细胞增多、组织活检证实有浆细胞瘤、M-成分：血清IgG>3.5 g/dL或IgA>2.0 g/dL、尿本周蛋白>1 g/24h）和一项次要标准（包括：①骨髓浆细胞增多；②M-成分存在但水平低于上述水平；③有溶骨性病变；④正常免疫球蛋白减少50%以上），或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。剔除标准：对治疗药物过敏不能耐受者；不愿接受此疗法者；神志异常不能合作者；有其他系统危重疾患者。随机分为治疗组43例和对照组41例，治疗组男25例，女18例，年龄61～84岁，平均（70.52±4.07）岁；对照组男21例，女20例，年龄63～85岁，平均（72.75±3.82）岁。两组性别、年龄方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组采用常规基础疗法MP方案，即：马法兰（M）5 mg/（m2·d），口服，第1～7天；强的松（P）40 mg/（m2·d），第1～7天；治疗组采用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法，具体如下：（1）第1周：在相关对症治疗基础上，先后将亚砷酸10 mg（哈尔滨伊达制药厂生产）配5%葡萄糖溶液500 mL、维生素C1000 mg配5%葡萄糖溶液100mL静脉滴注。（2）第2～12周：以同樣方法每周静脉滴注亚砷酸10 mg两次，维生素C 1000 mg一次。治疗期间不间断口服反应停（江苏常州制药厂生产）100 mg/d。4周为一疗程。分别于治疗前后观察肾功能、骨髓象、血象、血清单克隆免疫球蛋白、血沉等指标，比较治疗前后各项指标的变化。
1.3 疗效判定标准 参照国内发性骨髓瘤疗效标准中直接指标与间接指标：分为部分缓解、进步、无效[5]，其中部分缓解与进步者归为有效。（1）直接指标与间接指标：直接指标：血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；溶骨性损害再钙化。间接指标：骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%；血红蛋白上升20g/L或红细胞压积上升0.06（不输血情况下）持续1个月以上；高血钙降至正常；血尿素氮降至正常；日常生活自理状况改善两级以上。（2）疗效标准：部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，或间接指标至少有两项达到正常；进步：只有一项直接指标达到要求，或血清或尿中M蛋白减少20%～50%；浆细胞瘤缩小20%～50%或至少有两项间接指标达到要求；无效：异常值均未达到进步要求，或只有一项间接指标达到要求。总有效率=（部分缓解例数+进步例数）/总例数×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 15.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗疗效比较 治疗组总有效率83.7%优于对照组的58.1%，且差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗后各项观察指标的比较 治疗组各观察指标明显优于对照组（P<0.05），见表2。
3 讨论
以难以治愈、容易复发为特点的MM，给人类的健康生活带来了巨大的危害，且其发病率呈不降反升的趋势，约占所有肿瘤的1%～2%，在造血系统恶性肿瘤的比例则达到了20%[6]。由于身体机能衰退及骨骼退化、骨质疏松等原因，其发病率在老年人群中明显高于其他年龄段人群。多发性骨髓瘤是一种发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞肿瘤，肿瘤性浆细胞经过在骨髓中的浸润、生长，可分泌单克隆的异常免疫球蛋白（Ig）分子和/或本周蛋白，除贫血、感染、出血等血液病的常见临床表现外，可有广泛性骨质疏松、骨痛（重者骨折）、脊髓压迫症状、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其他临床表现，严重者可出现脑部局灶性、不可逆性神经系统受损临床表现[7-8]。针对本病的常规治疗，主要为包括VAD方案（长春新碱、阿霉素、地塞米松）、M2方案（长春新碱、卡氮芥、环磷酰胺、马法兰、强的松）以及MP方案（马法兰、强的松），尤其是MP方案，被称为骨髓瘤治疗的金标准方案，以上均有一定疗效，但其有效率不到60%，且90%患者会出现耐药反应。临床中笔者发现，应用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法治疗难治性复发性多发性骨髓瘤，通过其抗血管新生作用、直接抑制骨髓瘤细胞作用、调节细胞因子分泌的作用、免疫调节作用以及对骨髓瘤细胞基因的影响的作用，在抑制骨髓瘤细胞生产的同时降低了机体的耐药性，加速MM细胞的凋亡，抑制肿瘤生长速度，故更为有效、安全。因其副作用小、不易产生耐药反应的特点，本疗法特别适合合并有糖尿病、高血压及因消化系统病变、肝肾功能失常而不能耐受化疗药物的老年患者。需要注意的是，虽然本疗法副作用较小，仍会有四肢浮肿、肝功能损害、白细胞减少、胃肠道反应及头发的毒副作用，故在应用本疗法是应对肝肾功能进行检测，及时采取利尿等对症治疗，必要时中断治疗[9-10]。
综上所述，应用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法治疗难治性复发性多发性骨髓瘤疗效卓著，可有效改善骨痛、出血等临床症状， 提高患者生存质量，较大程度上缓解此病给患者身体、心理造成的巨大伤害及给患者家庭带来的沉重负担。
参考文献
[1]庄文越，张吉林.多发性骨髓瘤骨病的机制与治疗[J].北华大学学报（自然科学版），2009，10（6）：508-512.
[2]高绍华，李宝军.MPT方案治疗初治老年多发性骨髓瘤疗效观察[J].山东医药，2011，51（8）：75-76.
[3]陈小华.三氧化二砷联合维生素C治疗难治性及复发性多发性骨髓瘤疗效观察[J].山东医药，2008，48（25）：83-84.
[4]向永胜.反应停联合三氧化二砷及维生素C治疗多发性骨髓瘤8例分析[J].内科，2008，3（4）：506-508.
[5]张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准[M].北京：北京科学出版社，2008：232-235.
[6]李雪芬，江聪法.地塞米松联合沙立度胺治疗多发性骨髓瘤临床观察[J].实用肿瘤杂志，2010，25（1）：84-85.
[7]王智，赵晓红，陆时运.三氧化二砷联合沙利度胺及维生素C治疗复发难治性多发性骨髓瘤疗效观察[J]，实用临床医药杂志，2007，11（3）：98-99.
[8]许力，林金盈，阳文捷.改良VAD方案治疗老年多发性骨髓瘤13例[J].中国老年学杂志，2012，32（2）：365-366.
[9]傅爱林，沈文香，罗青松，等.三氧化二砷联合沙利度胺加地塞米松治疗难治性、复发性多发性骨髓瘤19例疗效分析[J].湖南中医药大学学报，2010，30（10）：50-56.
[10]肖蓉，张晋林，王晓冬，等.三氧化二砷联合小剂量反应停治疗复发性难治性多发性骨髓瘤9例[J].四川医学，2004，25（3）：278-279.
（收稿日期：2013-09-22） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 亚砷酸； 反应停； 维生素C； 难治性复发性多发性骨髓瘤
以难以治愈、容易复发为特点的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），给人类的健康生活带来了巨大的危害，且其发病率呈不降反升的趋势[1]。由于身体机能衰退及骨骼退化、骨质疏松等原因，其发病率在老年人群中明显高于其他年龄段人群[2]。针对本病的常规治疗，主要为包括VAD方案、M2方案以及MP方案，其中以MP方案较为多见，以上治疗方案均有一定疗效，但其有效率不到60%，且90%患者会出现耐药反应[3]。临床中笔者发现，应用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法治疗难治性复发性多发性骨髓瘤疗效卓著，可有效改善骨痛、出血等临床症状，且费用较低，毒副作用小，不易产生耐药反应，疗效优于常规疗法MP方案（马法兰+泼尼松），现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2003年3月-2013年4月本院血液科多发性骨髓瘤患者84例，所选病例均为老年患者，即：年龄≥60岁且<89岁，且均符合标准WHO（2001）和国际MM工作组（IMWG）（2003）MM诊断标准[4]，诊断MM要求具有至少一项主要标准（包括骨髓浆细胞增多、组织活检证实有浆细胞瘤、M-成分：血清IgG>3.5 g/dL或IgA>2.0 g/dL、尿本周蛋白>1 g/24h）和一项次要标准（包括：①骨髓浆细胞增多；②M-成分存在但水平低于上述水平；③有溶骨性病变；④正常免疫球蛋白减少50%以上），或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。剔除标准：对治疗药物过敏不能耐受者；不愿接受此疗法者；神志异常不能合作者；有其他系统危重疾患者。随机分为治疗组43例和对照组41例，治疗组男25例，女18例，年龄61～84岁，平均（70.52±4.07）岁；对照组男21例，女20例，年龄63～85岁，平均（72.75±3.82）岁。两组性别、年龄方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组采用常规基础疗法MP方案，即：马法兰（M）5 mg/（m2·d），口服，第1～7天；强的松（P）40 mg/（m2·d），第1～7天；治疗组采用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法，具体如下：（1）第1周：在相关对症治疗基础上，先后将亚砷酸10 mg（哈尔滨伊达制药厂生产）配5%葡萄糖溶液500 mL、维生素C1000 mg配5%葡萄糖溶液100mL静脉滴注。（2）第2～12周：以同樣方法每周静脉滴注亚砷酸10 mg两次，维生素C 1000 mg一次。治疗期间不间断口服反应停（江苏常州制药厂生产）100 mg/d。4周为一疗程。分别于治疗前后观察肾功能、骨髓象、血象、血清单克隆免疫球蛋白、血沉等指标，比较治疗前后各项指标的变化。
1.3 疗效判定标准 参照国内发性骨髓瘤疗效标准中直接指标与间接指标：分为部分缓解、进步、无效[5]，其中部分缓解与进步者归为有效。（1）直接指标与间接指标：直接指标：血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；溶骨性损害再钙化。间接指标：骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%；血红蛋白上升20g/L或红细胞压积上升0.06（不输血情况下）持续1个月以上；高血钙降至正常；血尿素氮降至正常；日常生活自理状况改善两级以上。（2）疗效标准：部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，或间接指标至少有两项达到正常；进步：只有一项直接指标达到要求，或血清或尿中M蛋白减少20%～50%；浆细胞瘤缩小20%～50%或至少有两项间接指标达到要求；无效：异常值均未达到进步要求，或只有一项间接指标达到要求。总有效率=（部分缓解例数+进步例数）/总例数×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 15.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗疗效比较 治疗组总有效率83.7%优于对照组的58.1%，且差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗后各项观察指标的比较 治疗组各观察指标明显优于对照组（P<0.05），见表2。
3 讨论
以难以治愈、容易复发为特点的MM，给人类的健康生活带来了巨大的危害，且其发病率呈不降反升的趋势，约占所有肿瘤的1%～2%，在造血系统恶性肿瘤的比例则达到了20%[6]。由于身体机能衰退及骨骼退化、骨质疏松等原因，其发病率在老年人群中明显高于其他年龄段人群。多发性骨髓瘤是一种发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞肿瘤，肿瘤性浆细胞经过在骨髓中的浸润、生长，可分泌单克隆的异常免疫球蛋白（Ig）分子和/或本周蛋白，除贫血、感染、出血等血液病的常见临床表现外，可有广泛性骨质疏松、骨痛（重者骨折）、脊髓压迫症状、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其他临床表现，严重者可出现脑部局灶性、不可逆性神经系统受损临床表现[7-8]。针对本病的常规治疗，主要为包括VAD方案（长春新碱、阿霉素、地塞米松）、M2方案（长春新碱、卡氮芥、环磷酰胺、马法兰、强的松）以及MP方案（马法兰、强的松），尤其是MP方案，被称为骨髓瘤治疗的金标准方案，以上均有一定疗效，但其有效率不到60%，且90%患者会出现耐药反应。临床中笔者发现，应用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法治疗难治性复发性多发性骨髓瘤，通过其抗血管新生作用、直接抑制骨髓瘤细胞作用、调节细胞因子分泌的作用、免疫调节作用以及对骨髓瘤细胞基因的影响的作用，在抑制骨髓瘤细胞生产的同时降低了机体的耐药性，加速MM细胞的凋亡，抑制肿瘤生长速度，故更为有效、安全。因其副作用小、不易产生耐药反应的特点，本疗法特别适合合并有糖尿病、高血压及因消化系统病变、肝肾功能失常而不能耐受化疗药物的老年患者。需要注意的是，虽然本疗法副作用较小，仍会有四肢浮肿、肝功能损害、白细胞减少、胃肠道反应及头发的毒副作用，故在应用本疗法是应对肝肾功能进行检测，及时采取利尿等对症治疗，必要时中断治疗[9-10]。
综上所述，应用亚砷酸联合反应停、维生素C综合疗法治疗难治性复发性多发性骨髓瘤疗效卓著，可有效改善骨痛、出血等临床症状， 提高患者生存质量，较大程度上缓解此病给患者身体、心理造成的巨大伤害及给患者家庭带来的沉重负担。
参考文献
[1]庄文越，张吉林.多发性骨髓瘤骨病的机制与治疗[J].北华大学学报（自然科学版），2009，10（6）：508-512.
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[4]向永胜.反应停联合三氧化二砷及维生素C治疗多发性骨髓瘤8例分析[J].内科，2008，3（4）：506-508.
[5]张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准[M].北京：北京科学出版社，2008：232-235.
[6]李雪芬，江聪法.地塞米松联合沙立度胺治疗多发性骨髓瘤临床观察[J].实用肿瘤杂志，2010，25（1）：84-85.
[7]王智，赵晓红，陆时运.三氧化二砷联合沙利度胺及维生素C治疗复发难治性多发性骨髓瘤疗效观察[J]，实用临床医药杂志，2007，11（3）：98-99.
[8]许力，林金盈，阳文捷.改良VAD方案治疗老年多发性骨髓瘤13例[J].中国老年学杂志，2012，32（2）：365-366.
[9]傅爱林，沈文香，罗青松，等.三氧化二砷联合沙利度胺加地塞米松治疗难治性、复发性多发性骨髓瘤19例疗效分析[J].湖南中医药大学学报，2010，30（10）：50-56.
[10]肖蓉，张晋林，王晓冬，等.三氧化二砷联合小剂量反应停治疗复发性难治性多发性骨髓瘤9例[J].四川医学，2004，25（3）：278-279.
（收稿日期：2013-09-22） （本文编辑：蔡元元）