【摘 要】
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Ⅱ期临床试验的主要目的是评估新疗法的初步疗效,以早期无效终止和中期go/no-go决策为主要特征.此类设计的主要终点多集中在二元的疗效终点,例如客观缓解率.但随着新型分子靶向药物和免疫疗法的出现,主要终点变得更加复杂,可以是有序的或共同多(co-primary)终点的.为适应新形势下复杂终点的研究,本文介绍一种灵活的贝叶斯最优Ⅱ期(BOP2)设计方法,这是一种单臂Ⅱa设计方法,能够灵活处理简单(如二元)和复杂(如有序、嵌套和共同多)终点.并使用Dirichlet-多项式模型统一处理上述不同类型的终点.在每
【机 构】
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黑龙江大学 数学科学学院,哈尔滨150080;哈尔滨金融学院 投资保险系,哈尔滨150030;黑龙江大学 数学科学学院,哈尔滨150080;科临达康医药生物科技(北京)有限公司 生物统计与编程部门,北
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Ⅱ期临床试验的主要目的是评估新疗法的初步疗效,以早期无效终止和中期go/no-go决策为主要特征.此类设计的主要终点多集中在二元的疗效终点,例如客观缓解率.但随着新型分子靶向药物和免疫疗法的出现,主要终点变得更加复杂,可以是有序的或共同多(co-primary)终点的.为适应新形势下复杂终点的研究,本文介绍一种灵活的贝叶斯最优Ⅱ期(BOP2)设计方法,这是一种单臂Ⅱa设计方法,能够灵活处理简单(如二元)和复杂(如有序、嵌套和共同多)终点.并使用Dirichlet-多项式模型统一处理上述不同类型的终点.在每个中期阶段,通过评估事件的后验概率来做出go/no-go决策;并在原假设下,以决策概率为优化函数,可最大程度地提高检验效能或减少患者人数.模拟研究表明,较其他文献中的贝叶斯Ⅱ期设计相比,BOP2设计可精确控制Ⅰ类错误率,保证患者风险最小化,并具有更高的检验效能及更低的错误终止试验的风险,弥补了此前贝叶斯设计和频率设计之间的差距.此外,BOP2设计可以在试验设计阶段便枚举出终止边界值.这些特性使得BOP2设计可供众多用户和监管机构使用,且易于实现.本文同时在附件中给出了一个原文引理的证明,方便从业者更好理解和掌握此设计方法.
其他文献
3′3-二取代吲哚酮类化合物是一类重要的有机合成中间体,是许多天然生物碱或者药物的结构母核,该类化合物的合成是为近十几年研究的热点之一.3-取代吲哚酮的直接官能化是合成3′3-二取代吲哚酮类化合物常用的方法之一,以3-芳基吲哚酮与联烯酰胺为底物,磷酸为催化剂,室温条件下,通过一步加成反应得3′3-二取代吲哚酮类化合物,收率60％～70％,该反应的原料廉价易得,反应条件温和,经济高效,符合原子经济学的理念.
和厚朴酚具有广泛的药理活性,尤其是在结肠癌的治疗上有潜在的生物活性,但是由于自身的理化性质,导致其在开发利用中存在许多缺点.为了改善和厚朴酚稳定性差、水溶性低等缺点,通过糖基化改造进行结构修饰,再通过分子对接和网络药理学初步探究和厚朴酚衍生物防治结肠癌的作用机制.分别以D-半乳糖、D-葡萄糖、α-乳糖等为起始原料,通过对糖羟基保护与去保护,得到一系列单糖、二糖、三糖片段,将得到的糖片段对1的4′-OH进行修饰,合成了4种和厚朴酚糖苷化衍生物2～5,其结构经1 H NMR、13 C NMR鉴定.采用Swis
设计、合成并表征了2种不同烷基链长取代的大位阻二芳基甲基吡啶亚胺配体及其相应的钯配合物.这些钯催化剂在乙烯与丙烯齐聚中表现出高活性(1.6×105 g·mol-1h-1),反应能够生成低分子量的超支化(BD=112～238/1000C)乙烯与丙烯齐聚物(MHNMR=258～478 g·mol-1).最为重要的是,通过利用这些吡啶亚胺钯催化剂催化乙烯或丙烯与丙烯酸甲酯共齐聚,能够得到超支化高插入率(24.3 mol％)的极性官能团化的乙烯与丙烯齐聚物.这些极性官能团位于齐聚物支链的末端.这类新型的钯催化剂为
基于新的合成方法学研究,以色酮-3-甲酸1与二级胺2为原料,在无催化剂条件下,在二氯甲烷中发生Michael加成/脱羧/开环反应,合成了15个水杨酮烯胺化合物3a～3o,产率72％～92％,其结构经1 H NMR,13 C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,并进一步通过单晶确定化合物3o的结构.该方法不需要任何催化剂,利用色酮-3-甲酸的高活性和二级胺的亲核性发生Michael加成反应,生成的中间体不稳定,发生脱羧和开环反应产生目标产物水杨酮烯胺化合物3,可以为天然产物的全合成提供多样性的合成子或
以三(4-(吡啶-4-基)苯基)胺和Cu4I4(PPh3)4为原料,在水热条件下合成了一个新的Cu(Ι)配合物[Cu2I2(TPPA)2]n·4H2O[1,TPPA=三(4-(吡啶-4-基)苯基)胺],其结构经IR、元素分析、X-射线单晶衍射表征.1属正交晶系,Pbcn空间群,晶胞参数a=29.257(5)?,b=12.621(2)?,c=18.304(4)?,α=90°,β=90°,γ=90°.固态荧光测试结果显示,在365 nm激发态下,配合物1在低温时具有多重发射峰,在CIE坐标下对其颜色做了一定的
以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经酰化、脱水、C-烷烃化反应、得到关键中间体α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经酰化、还原、N-烷烃化反应得到N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2);2与5经过缩合得到了最终产物维拉帕米,总收率为25.4％,其结构经1 H NMR和13 C NMR确证.该合成路线具有原料廉价易得、操作简便、反应条件温和、后处理简便、收率较好等优点,具有较高的工业化前景.
以邻甲苯胺、苯胺或乙醇胺和二硫化碳为原料,经与氨水、氯乙酸钠和水合肼反应,合成了N(4)取代氨基硫脲,再与取代水杨醛或2-乙酰基吡啶进行缩合反应,得到6个缩氨基硫脲化合物3a～3f.抗菌实验结果表明:当质量浓度为1 mg/mL时,化合物3 d对革兰氏阳性菌—金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌有很强的抑菌活性,对革兰氏阴性菌-大肠杆菌有一定的抑菌活性.
采用直流放电产生均匀等离子体,研究下极板上运动的带电颗粒的带电量问题.通过分析带电的介质颗粒发生碰撞运动时的碰撞轨迹,进而得到颗粒运动的相对速度等参量,最终求得颗粒的带电量Q,Q为106～107 e.实验结果对深入研究尘埃等离子体中带电颗粒的各种复杂运动提供了依据.
对大气压环境中偏置正弦电压激励的氩气等离子体射流进行了研究.结果 表明,随着偏置电压从负值增加到正值,所产生的羽从实心过渡到空心.利用电学和光学手段对实心羽和空心羽的放电特性进行了研究,发现对于这2种羽,每个电压周期都只有单个放电脉冲.利用快速摄影,看到“胖”定向子弹在实心羽中传播,其中涉及负流光机制.而空心羽中涉及正流光机制,它表现为从棒电极端开始的定向流光,随后逐渐演变成在气流周边传播的分叉流光.利用光谱学手段,研究了距离管口不同位置处的电子温度.基于潘宁电离和残留负离子的作用,对这2种羽的产生机制进