【摘 要】
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目的筛选上调骨形态发生蛋白2(BMP-2)表达的新型小分子活性化合物,为研发抗骨质疏松药物提供先导化合物。方法应用国家新药(微生物)筛选实验室前期建立的BMP-2表达上调剂的高
【机 构】
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黑龙江中医药大学药学院,中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所,中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所
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目的筛选上调骨形态发生蛋白2(BMP-2)表达的新型小分子活性化合物,为研发抗骨质疏松药物提供先导化合物。方法应用国家新药(微生物)筛选实验室前期建立的BMP-2表达上调剂的高通量筛选模型,对化合物库中10 000余个化合物进行筛选,以染料木素作为阳性对照;应用实时定量PCR和Western blot方法检测活性化合物对U-2OS细胞BMP-2 mRNA和蛋白表达水平的影响。在mRNA水平考察了活性化合物对Runx2表达的影响,Western blot法检测活性化合物对Smad1/5/8蛋白磷酸化水平的影响;用PNPP法检测碱性磷酸酶活性,验证活性化合物体外促进成骨细胞分化的作用。结果在BMP-2表达上调剂模型细胞上筛选得到活性化合物E19773,其在模型细胞上的EC50为46.2μmol/L;实时定量PCR结果显示,化合物E19773能够提高U-2OS细胞BMP-2和Runx2的mRNA表达水平;Western blot结果显示,Smad1/5/8蛋白磷酸化水平明显升高;碱性磷酸酶结果表明E19773能够在体外促进成骨细胞的分化。结论化合物E19773在0.75~50μmol/L浓度范围内能明显上调BMP-2的表达,主要通过Smads通路来调控细胞成骨分化,是活性较好的BMP-2上调剂。
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