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[摘要] 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为特征的血管炎。抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎常累及肺脏和肾脏，其中以肺部症状为主或首发的患者，常被误诊。临床药师通过参与1例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎合并肺炎患者的诊断和治疗方案的调整，学习和探讨该类疾病及其并发症的诊断要点及治疗药物的选择，并复习治疗药物的监护重点。通过对治疗药物实施药学监护，可提高药物治疗的安全性和有效性。
[关键词] ANCA相关性血管炎;肺炎;诊断;治疗;药学监护
[中图分类号] R971 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2021）25-0147-05
Pharmaceutical practice of diagnosis and treatment of a patient with ANCA-related vasculitis complicated with pneumonia
HU Yanfen YU Huanxiang CHEN Yunwu
Department of Pharmacy， the First People′s Hospital of Zhaotong City in Yunnan Province， Zhaotong 657000，China
[Abstract] Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis （AAV） is a type of vasculitis characterized by inflammation and fibrinoid necrosis of small blood vessel walls. Antineutrophil cytoplasmic antibody-related vasculitis often involves the lungs and kidneys， and patients with pulmonary symptoms as the main or first episode are often misdiagnosed. The clinical pharmacist participated in adjusting the diagnosis and treatment plan of a patient with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-related vasculitis and pneumonia， learned and discussed the diagnosis points of this type of disease and its complications the choice of treatment drugs. And they reviewed the key points of monitoring of therapeutic drugs. The safety and effectiveness of drug treatment can be improved through the implementation of pharmaceutical monitoring of therapeutic drugs.
[Key words] ANCA-related vasculitis; Pneumonia; Diagnosis; Treatment; Pharmaceutical care
抗中性粒細胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）是一种以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为特征的血管炎，其主要自身抗原靶标为髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）和蛋白酶3（Protease3，PR3）[1]。AAV常累及多个脏器，其中肾脏和肺脏较易受累，目前对以肺部症状为主或首发的患者，常被误诊为肺部感染、间质性肺疾病、肺结核或肿瘤，进而延误治疗[2]。本案例临床药师通过参与临床会诊，对1例ANCA相关性血管炎合并肺炎患者的诊断和治疗提供相关建议，并实施药学监护，为临床合理制定该类疾病的用药提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
患者，女，63岁，身高168 cm，体重68 kg，因“反复咳嗽、咳痰7年余，再发加重伴喘息、咯血痰半月余”入院。入院查体：T：36.8 ℃、P：90次/min、R：22次/min、BP：128/70 mmHg、SPO2：89%;听诊：双肺呼吸音减弱，右下肺可闻及少许湿性啰音，HR：90 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音;腹软、无压痛、肝脾、未触及、双下肢无水肿;2020年12月11日（D1）血常规示：WBC：7.67×109/L，NEUT（%）：75.01、PCT：0.05 ng/mL、TP：56.50 g/L、ALB：34.40 g/L;门诊胸部CT提示：①一右肺尖及中叶钙化结节灶，考虑陈旧可能;②双肺磨玻璃病变，考虑出血可能;③局部支气管扩张征象：右上叶前段磨玻璃结节;④主动脉壁钙化;⑤右侧胸膜局部增厚。入院诊断：①肺炎、呼吸衰竭;②支气管扩张并咯血;③慢性支气管炎急性病加重期，肺气肿;④慢性胃炎。 1.2 方法
入院后，积极给予头孢唑肟（商品名：益保世灵，西南药业股份有限公司，国药准字H10890062，生产批号：21011021，1 g/支，粉针）2 g、q12 h，连续抗感染治疗9 d（2020年12月11—19日），酚磺乙胺（商品名：艾分，江苏金丝利药业股份有限公司，国药准字H20040641，生产批号：201010302，0.5 g/支，粉针）1 g、qd，连续治疗7 d（2020年12月11—17日），盐酸氨溴索（商品名：开顺，杭州澳亚生物技术有限公司，国药准字H20050242，生产批号：20042912，30 mg/支，粉针）30 mg、qd，多索茶碱（商品名：益索，瑞阳制药有限公司，国药准字H20052239，生产批号：20110717， 0.2 g/支，粉针）0.2 g、qd，连续治疗48 d（2020年12月11—27日）。治疗过程中因抗感染治疗效果欠佳，先后换用多西环素（海口奇力制药股份有限公司，国药准字H200806309，生产批号：20200901，0.1 g/支，粉针）200 mg、qd抗感染治疗14 d（2020年12月15—22日，2020年12月30日至2021年1月4日），头孢哌酮钠舒巴坦钠（商品名：舒普深，辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597，生产批号：DN7105，1.5 g/支，粉针）3 g、bid抗感染治疗10 d（2020年12月26日至2021年1月4日），氟康唑（商品名：大扶康，FAREVA AMBOISE，进口药品注册标准：JX20130312，生产批号：B464205，100 mL：氟康唑0.2 g与氯化钠0.9 g，水针）200 mg、qd抗真菌治疗7 d（2021年1月1—7日），美罗培南（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20065284，生产批号：401201107，0.5 g/支，粉针）1 g、q8 h，治抗感染疗13 d（2021年1月5—17日），莫西沙星（海南愛科制药有限公司，国药准字H20203091，生产批号：201270B，250 mL：盐酸莫西沙星0.4 g与氯化钠2.0 g，水针）0.4 g、qd抗感染治疗1 d（2021年1月7日），2020年1月7日（D28）因患者反复高热，考虑感染控制不佳，转入呼吸ICU治疗。2021年1月7日（D28）血常规：WBC：16.59×109/L、NEUT（%）：90.21、PCT：0.21 ng/mL、TP：51.70 g/L、ALB：26.70 g/L，治疗期间多次痰培养及血培养均阴性，1月7日胸部CT提示：①双肺病灶，考虑炎症可能;②右肺上叶结节状、片状钙化灶;③双侧胸腔少量积液;转入呼吸ICU时给予莫西沙星（0.4 g、qd）+美罗培南（1 g、q8 h）+氟康唑首剂加倍（400 mg），之后减量（200 mg、qd）进行抗感染治疗，并电话联系临床药师会诊。临床药师查看患者病历及相关检查结果后，发现目前患者血象、PCT及CRP较入院时升高，入院后ALB一直偏低，抗感染治疗后2020年12月28日（D18）胸部CT复查提示：①双肺磨玻璃病变较前有所吸收;②右肺尖及中叶钙化灶与门诊一致。而目前胸部CT提示：①双肺病灶，考虑炎症可能;②右肺上叶结节状、片状钙化灶;③双侧胸腔少量积液;整个病程中患者一直有咳嗽、咳痰，且已使用多种抗菌药物治疗效果欠佳，临床药师查阅资料后，觉得抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）不排除;目前血象、PCT、CRP均有升高，感染也不排除。临床药师考虑到患者住院时间较长，可能存在医院获得性肺炎，鉴于莫西沙星主要用于社区获得性肺炎目前不建议使用，且目前无G试验和GM试验结果，也不建议使用氟康唑。建议继续美罗培南抗感染治疗，同时完善自身免疫性疾病相关检查、完善血培养及痰培养和G试验、GM试验。2021年1月9日（D30）胸部CT显示病灶较2021年1月7日（D28）明显增多，说明患者肺部可能存在感染。2021年1月8日（D29）免疫学相关检查结果显示：抗核抗体初筛+抗核抗体谱十七项分型未见明显异常。抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体及分型：PR3 1：10（阴性），PR3 1：20（阴性），MPO 1：10（阳性），MPO 1：20（阴性），GBM 1：10（阴性），GBM 1：20（阴性），抗角蛋白抗体阴性。2021年1月11日（D32）血液科会诊，考虑：血管炎。建议：给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（石药集团欧意药业有限公司，南光化学制药股份有限公司，医药产品注册证号：HC20160039，生产批号：2C0147，40 mg/支，粉针）1 g、qd，冲击治疗3 d和注射用环磷酰胺（商品名：安道生，Baxter Oncology GmbH，进口药品注册证号：H20169467，生产批号：OE385A，200 mg/支，粉针）400 mg、qd，免疫抑制治疗1 d。在给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠和环磷酰胺治疗中，继续以美罗培南抗感染治疗，治疗后患者临床表现好转，PCT及CRP均明显降低，复查肺部CT提示：肺部病灶明显吸收，病情平稳后患者出院。患者住院期间主要检查结果和用药见表1～3，影像学检查见图1～5。
2 讨论
2.1 ANCA相关性血管炎（AVV）
AAV与MPO-ANCA或PR3-ANCA相关，包括显微镜下多血管炎（Microscopicpolyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（Granulomatosiswith polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatous polyangiitis，EGPA）[3]，EGPA与MPA、GPA的临床特征有所不同，而MPA和GPA临床表现相似[4]。AAV患者在我国并不少见，主要以抗中性粒细胞胞浆髓过氧化物酶体（MPO-ANCA）阳性为主的MPA最常见，目前该病临床误诊率及病死率较高。AAV常合并肺出血（Alveolar hemorrhage，AH）、肺间质性改变和支气管哮喘等[5-7]，此外无症状的肺部受累也较多见[8]。AH的临床表现可为轻微的痰中带血甚至大咯血，合并弥漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage，DAH）的发生率为10%～45%，MPA患者的发病率更高[9-10]。 影像学方面：多项研究表明AAV肺部影像学表现尚无特异性，临床表现相对较轻，双肺受累多见，常发于中下叶，上肺病变不能排除此病。呈点状、条索状致密影，斑片状及散在单个或多个结节影，或大片实变影及磨玻璃影，晚期可出现网格状、蜂窝状改变，部分患者伴有胸腔积液[11-12]。
老年患者以MPA多见，临床表现包括发热、乏力、头晕、体重下降等，常以肺部病变、肾脏病变或两者同时受累为首发表现。肺部病变的临床表现主要是咳嗽、咳痰、呼吸困难、痰中带血、咯血;肾脏病变主要是慢性肾炎综合征或急进性肾炎综合征，临床表现包括血尿、蛋白尿、尿量减少、双下肢水肿、血压升高和不同程度的肾功能不全等[4、12]。有报道指出AVV疾病年龄较大，累及肺时易误诊为肺部感染、间质性肺疾病、肺结核、肿瘤等[2、4]。从该病例中笔者也深有体会，当面对患者时，应进行详细问诊、体格检查，完善相关的检查，从相关的检查中去寻找更多的证据，以协助诊断。
AAV与疾病进展及预后：既往相关研究表明，ANCA的监测在AAV治疗和预后方面有着极为重要的参考价值。AAV患者的临床病程较难预测，PR3-ANCN升高是患者复发的预测因素之一[13]，且PR3-ANCN阳性的患者更容易复发，而MPO-ANCN阳性的患者则是初始治疗失败的概率和长病程的肾病末期风险会更高[14]。
2.2 AAV及肺炎的治疗
AAV的治疗主要基于疾病分型和严重程度，治疗上主要以诱导治疗（3～6个月）、维持治疗（至少18个月）及预防复发三个过程，激素、免疫抑制剂及利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是AAV的主要治疗方案。AAV患者诱导治疗的方法为环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）联合糖皮质激素[15]。此外有文献报道PR3-ANCA阳性的血管炎利妥昔单抗的效果可能会更好，而MPO-ANCN阳性的血管炎对这两种药效相似[15]。
有研究显示，感染是AAV患者的重要事件和主要死因，所有AAV感染患者中，以呼吸道感染最為常见，此外皮肤、耳鼻喉、血液系统、泌尿系统等的感染也有发生;有文献报道老年AAV患者更容易发生感染，且感染后的病原体无特异性[16-17]。临床药师会诊该患者后考虑到该患者住院时间长，期间已使用多种抗菌药物治疗均无效，结合患者血常规、PCT、CRP及影像学检查的变化，目前医院获得性肺炎不排除，2018年版《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》中指出三级医院获得性肺炎常见细菌为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等[18];此外徐婷婷等[17]也指出导致AAV患者合并感染的主要病原体为革兰阴性菌和机会致病菌。该患者目前抗感染治疗方案为美罗培南+莫西沙星+氟康唑，临床药师建议继续给予美罗培南抗感染治疗，同时完善相关免疫学检查、及时送血培养和痰培养，完善G试验和GM试验等;考虑到莫西沙星的抗菌谱主要为阳性菌和非典型病原菌，临床上主要用于急性细菌性鼻窦炎;慢性支气管炎急性发作;社区获得性肺炎;皮肤、软组织感染;复杂性腹腔内感染等的治疗;而氟康唑的主要病原谱为念珠菌、隐球菌、球孢子菌，目前无G试验及GM试验结果，且患者既往无免疫缺陷，短时间内真菌感染的风险较低，所以临床药师建议暂时停用莫西沙星和氟康唑。
2.3 激素与感染
患者在后续的治疗过程中，血象一直高于正常上限，这可能与应用糖皮质激素相关，糖皮质激素具有刺激骨髓造血功能的作用，可使中性粒细胞和白细胞计数增多[19]。患者抗感染治疗后，即使白细胞及中性粒细胞比例仍高于正常上限，结合CRP、PCT等感染指标可以鉴别是否是糖皮质激素造成的血象升高[20-21]，而该患者在应用美罗培南后，虽然白细胞和中性粒细胞计数仍高于正常高限，但其PCT和CRP明显下降，说明治疗有效，继续给予美罗培南抗感染治疗。
2.4 药学监护
2.4.1 激素的药学监护 抗核抗体初筛+抗核抗体谱十七项分型、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体及分型结果回报并请血液科会诊后，考虑血管炎，建议注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 g×3 d冲击治疗，因大剂量皮质固醇能引起心律失常，在甲泼尼龙的用药期间应及时查看患者有无胸闷、心慌等情况，及时行心电图检查;此外在激素的治疗过程中，会导致白细胞及中性粒细胞升高[20]，会出现继发感染的可能，应及时行影像学、血象、CRP、PCT等检查，并结合患者的临床表现，以区别糖皮质激素引起的血象升高还是感染所致的血象升高;此外使用大剂量激素后，有诱导消化道出血的风险，患者既往有慢性胃炎病史，在使用激素过程中，应注意监护患者有无黑便或其他部位出血风险，以及时应对患者胃肠道出血或穿孔等不良反应。
2.4.2 美罗培南的药学监护 患者转入RICU后给予美罗培南1 g、q8 h抗感染治疗，临床药师同意此给药方案，并对美罗培南的输注时间给出自己的建议。因美罗培南为时间依赖性抗菌药物，依据该药的PK/PD，之前输注时间约为1 h，考虑到患者肺部感染较重且可能合并其他免疫性疾病，临床药师建议延长该药的输注时间至2～3 h，以达到更好的抗感染效果。
2.4.3 环磷酰胺的药学监护 使用环磷酰胺后可引起骨髓抑制，在用药后应及时监测患者的白细胞情况，已决定是否需要干预;此外该药的代谢物对尿路有刺激性，在用药后鼓励患者多饮水，并仔细询问患者是否有膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿等。该患者为MPO-ANCA阳性患者，疾病的发生、发展均会导致肾脏的损害，目前做好患者肾功能的监护工作，可延缓患者肾功能不全的发生时间，提高患者的生活质量。
随着临床药学工作的开展，临床药师通过参与医生诊疗方案的制定和实施，参与临床查房、病例讨论和提供药学服务，可以及时发现、解决、预防潜在的或实际存在的用药问题，促进药物安全、有效、经济和适当的使用。通过这一病例的交流和学习，使自己对该类疾病及其治疗有了更深刻的认识和了解，同时对该病的并发症有了一定的了解，之后在临床的过程中，若遇到此类病例，自己则能够更好的发挥临床药师的作用，协助临床医生做好用药过程中的监护工作，减少药物或药物相互作用等所引起的不良反应。通过该病例，使笔者深刻的意识到作为呼吸科的临床药师，除了要不断夯实自身的药学专业知识，还需要不断了解呼吸科的相关疾病及相关临床知识，逐步培养以患者为中心的临床思维，为医生提供合理的用药建议，进一步提高临床用药的规范性和合理性。
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（收稿日期：2021-04-08）
[关键词] ANCA相关性血管炎;肺炎;诊断;治疗;药学监护
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Pharmaceutical practice of diagnosis and treatment of a patient with ANCA-related vasculitis complicated with pneumonia
HU Yanfen YU Huanxiang CHEN Yunwu
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[Abstract] Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis （AAV） is a type of vasculitis characterized by inflammation and fibrinoid necrosis of small blood vessel walls. Antineutrophil cytoplasmic antibody-related vasculitis often involves the lungs and kidneys， and patients with pulmonary symptoms as the main or first episode are often misdiagnosed. The clinical pharmacist participated in adjusting the diagnosis and treatment plan of a patient with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-related vasculitis and pneumonia， learned and discussed the diagnosis points of this type of disease and its complications the choice of treatment drugs. And they reviewed the key points of monitoring of therapeutic drugs. The safety and effectiveness of drug treatment can be improved through the implementation of pharmaceutical monitoring of therapeutic drugs.
[Key words] ANCA-related vasculitis; Pneumonia; Diagnosis; Treatment; Pharmaceutical care
抗中性粒細胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）是一种以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为特征的血管炎，其主要自身抗原靶标为髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）和蛋白酶3（Protease3，PR3）[1]。AAV常累及多个脏器，其中肾脏和肺脏较易受累，目前对以肺部症状为主或首发的患者，常被误诊为肺部感染、间质性肺疾病、肺结核或肿瘤，进而延误治疗[2]。本案例临床药师通过参与临床会诊，对1例ANCA相关性血管炎合并肺炎患者的诊断和治疗提供相关建议，并实施药学监护，为临床合理制定该类疾病的用药提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
患者，女，63岁，身高168 cm，体重68 kg，因“反复咳嗽、咳痰7年余，再发加重伴喘息、咯血痰半月余”入院。入院查体：T：36.8 ℃、P：90次/min、R：22次/min、BP：128/70 mmHg、SPO2：89%;听诊：双肺呼吸音减弱，右下肺可闻及少许湿性啰音，HR：90 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音;腹软、无压痛、肝脾、未触及、双下肢无水肿;2020年12月11日（D1）血常规示：WBC：7.67×109/L，NEUT（%）：75.01、PCT：0.05 ng/mL、TP：56.50 g/L、ALB：34.40 g/L;门诊胸部CT提示：①一右肺尖及中叶钙化结节灶，考虑陈旧可能;②双肺磨玻璃病变，考虑出血可能;③局部支气管扩张征象：右上叶前段磨玻璃结节;④主动脉壁钙化;⑤右侧胸膜局部增厚。入院诊断：①肺炎、呼吸衰竭;②支气管扩张并咯血;③慢性支气管炎急性病加重期，肺气肿;④慢性胃炎。 1.2 方法
入院后，积极给予头孢唑肟（商品名：益保世灵，西南药业股份有限公司，国药准字H10890062，生产批号：21011021，1 g/支，粉针）2 g、q12 h，连续抗感染治疗9 d（2020年12月11—19日），酚磺乙胺（商品名：艾分，江苏金丝利药业股份有限公司，国药准字H20040641，生产批号：201010302，0.5 g/支，粉针）1 g、qd，连续治疗7 d（2020年12月11—17日），盐酸氨溴索（商品名：开顺，杭州澳亚生物技术有限公司，国药准字H20050242，生产批号：20042912，30 mg/支，粉针）30 mg、qd，多索茶碱（商品名：益索，瑞阳制药有限公司，国药准字H20052239，生产批号：20110717， 0.2 g/支，粉针）0.2 g、qd，连续治疗48 d（2020年12月11—27日）。治疗过程中因抗感染治疗效果欠佳，先后换用多西环素（海口奇力制药股份有限公司，国药准字H200806309，生产批号：20200901，0.1 g/支，粉针）200 mg、qd抗感染治疗14 d（2020年12月15—22日，2020年12月30日至2021年1月4日），头孢哌酮钠舒巴坦钠（商品名：舒普深，辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597，生产批号：DN7105，1.5 g/支，粉针）3 g、bid抗感染治疗10 d（2020年12月26日至2021年1月4日），氟康唑（商品名：大扶康，FAREVA AMBOISE，进口药品注册标准：JX20130312，生产批号：B464205，100 mL：氟康唑0.2 g与氯化钠0.9 g，水针）200 mg、qd抗真菌治疗7 d（2021年1月1—7日），美罗培南（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20065284，生产批号：401201107，0.5 g/支，粉针）1 g、q8 h，治抗感染疗13 d（2021年1月5—17日），莫西沙星（海南愛科制药有限公司，国药准字H20203091，生产批号：201270B，250 mL：盐酸莫西沙星0.4 g与氯化钠2.0 g，水针）0.4 g、qd抗感染治疗1 d（2021年1月7日），2020年1月7日（D28）因患者反复高热，考虑感染控制不佳，转入呼吸ICU治疗。2021年1月7日（D28）血常规：WBC：16.59×109/L、NEUT（%）：90.21、PCT：0.21 ng/mL、TP：51.70 g/L、ALB：26.70 g/L，治疗期间多次痰培养及血培养均阴性，1月7日胸部CT提示：①双肺病灶，考虑炎症可能;②右肺上叶结节状、片状钙化灶;③双侧胸腔少量积液;转入呼吸ICU时给予莫西沙星（0.4 g、qd）+美罗培南（1 g、q8 h）+氟康唑首剂加倍（400 mg），之后减量（200 mg、qd）进行抗感染治疗，并电话联系临床药师会诊。临床药师查看患者病历及相关检查结果后，发现目前患者血象、PCT及CRP较入院时升高，入院后ALB一直偏低，抗感染治疗后2020年12月28日（D18）胸部CT复查提示：①双肺磨玻璃病变较前有所吸收;②右肺尖及中叶钙化灶与门诊一致。而目前胸部CT提示：①双肺病灶，考虑炎症可能;②右肺上叶结节状、片状钙化灶;③双侧胸腔少量积液;整个病程中患者一直有咳嗽、咳痰，且已使用多种抗菌药物治疗效果欠佳，临床药师查阅资料后，觉得抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）不排除;目前血象、PCT、CRP均有升高，感染也不排除。临床药师考虑到患者住院时间较长，可能存在医院获得性肺炎，鉴于莫西沙星主要用于社区获得性肺炎目前不建议使用，且目前无G试验和GM试验结果，也不建议使用氟康唑。建议继续美罗培南抗感染治疗，同时完善自身免疫性疾病相关检查、完善血培养及痰培养和G试验、GM试验。2021年1月9日（D30）胸部CT显示病灶较2021年1月7日（D28）明显增多，说明患者肺部可能存在感染。2021年1月8日（D29）免疫学相关检查结果显示：抗核抗体初筛+抗核抗体谱十七项分型未见明显异常。抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体及分型：PR3 1：10（阴性），PR3 1：20（阴性），MPO 1：10（阳性），MPO 1：20（阴性），GBM 1：10（阴性），GBM 1：20（阴性），抗角蛋白抗体阴性。2021年1月11日（D32）血液科会诊，考虑：血管炎。建议：给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（石药集团欧意药业有限公司，南光化学制药股份有限公司，医药产品注册证号：HC20160039，生产批号：2C0147，40 mg/支，粉针）1 g、qd，冲击治疗3 d和注射用环磷酰胺（商品名：安道生，Baxter Oncology GmbH，进口药品注册证号：H20169467，生产批号：OE385A，200 mg/支，粉针）400 mg、qd，免疫抑制治疗1 d。在给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠和环磷酰胺治疗中，继续以美罗培南抗感染治疗，治疗后患者临床表现好转，PCT及CRP均明显降低，复查肺部CT提示：肺部病灶明显吸收，病情平稳后患者出院。患者住院期间主要检查结果和用药见表1～3，影像学检查见图1～5。
2 讨论
2.1 ANCA相关性血管炎（AVV）
AAV与MPO-ANCA或PR3-ANCA相关，包括显微镜下多血管炎（Microscopicpolyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（Granulomatosiswith polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatous polyangiitis，EGPA）[3]，EGPA与MPA、GPA的临床特征有所不同，而MPA和GPA临床表现相似[4]。AAV患者在我国并不少见，主要以抗中性粒细胞胞浆髓过氧化物酶体（MPO-ANCA）阳性为主的MPA最常见，目前该病临床误诊率及病死率较高。AAV常合并肺出血（Alveolar hemorrhage，AH）、肺间质性改变和支气管哮喘等[5-7]，此外无症状的肺部受累也较多见[8]。AH的临床表现可为轻微的痰中带血甚至大咯血，合并弥漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage，DAH）的发生率为10%～45%，MPA患者的发病率更高[9-10]。 影像学方面：多项研究表明AAV肺部影像学表现尚无特异性，临床表现相对较轻，双肺受累多见，常发于中下叶，上肺病变不能排除此病。呈点状、条索状致密影，斑片状及散在单个或多个结节影，或大片实变影及磨玻璃影，晚期可出现网格状、蜂窝状改变，部分患者伴有胸腔积液[11-12]。
老年患者以MPA多见，临床表现包括发热、乏力、头晕、体重下降等，常以肺部病变、肾脏病变或两者同时受累为首发表现。肺部病变的临床表现主要是咳嗽、咳痰、呼吸困难、痰中带血、咯血;肾脏病变主要是慢性肾炎综合征或急进性肾炎综合征，临床表现包括血尿、蛋白尿、尿量减少、双下肢水肿、血压升高和不同程度的肾功能不全等[4、12]。有报道指出AVV疾病年龄较大，累及肺时易误诊为肺部感染、间质性肺疾病、肺结核、肿瘤等[2、4]。从该病例中笔者也深有体会，当面对患者时，应进行详细问诊、体格检查，完善相关的检查，从相关的检查中去寻找更多的证据，以协助诊断。
AAV与疾病进展及预后：既往相关研究表明，ANCA的监测在AAV治疗和预后方面有着极为重要的参考价值。AAV患者的临床病程较难预测，PR3-ANCN升高是患者复发的预测因素之一[13]，且PR3-ANCN阳性的患者更容易复发，而MPO-ANCN阳性的患者则是初始治疗失败的概率和长病程的肾病末期风险会更高[14]。
2.2 AAV及肺炎的治疗
AAV的治疗主要基于疾病分型和严重程度，治疗上主要以诱导治疗（3～6个月）、维持治疗（至少18个月）及预防复发三个过程，激素、免疫抑制剂及利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是AAV的主要治疗方案。AAV患者诱导治疗的方法为环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）联合糖皮质激素[15]。此外有文献报道PR3-ANCA阳性的血管炎利妥昔单抗的效果可能会更好，而MPO-ANCN阳性的血管炎对这两种药效相似[15]。
有研究显示，感染是AAV患者的重要事件和主要死因，所有AAV感染患者中，以呼吸道感染最為常见，此外皮肤、耳鼻喉、血液系统、泌尿系统等的感染也有发生;有文献报道老年AAV患者更容易发生感染，且感染后的病原体无特异性[16-17]。临床药师会诊该患者后考虑到该患者住院时间长，期间已使用多种抗菌药物治疗均无效，结合患者血常规、PCT、CRP及影像学检查的变化，目前医院获得性肺炎不排除，2018年版《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》中指出三级医院获得性肺炎常见细菌为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等[18];此外徐婷婷等[17]也指出导致AAV患者合并感染的主要病原体为革兰阴性菌和机会致病菌。该患者目前抗感染治疗方案为美罗培南+莫西沙星+氟康唑，临床药师建议继续给予美罗培南抗感染治疗，同时完善相关免疫学检查、及时送血培养和痰培养，完善G试验和GM试验等;考虑到莫西沙星的抗菌谱主要为阳性菌和非典型病原菌，临床上主要用于急性细菌性鼻窦炎;慢性支气管炎急性发作;社区获得性肺炎;皮肤、软组织感染;复杂性腹腔内感染等的治疗;而氟康唑的主要病原谱为念珠菌、隐球菌、球孢子菌，目前无G试验及GM试验结果，且患者既往无免疫缺陷，短时间内真菌感染的风险较低，所以临床药师建议暂时停用莫西沙星和氟康唑。
2.3 激素与感染
患者在后续的治疗过程中，血象一直高于正常上限，这可能与应用糖皮质激素相关，糖皮质激素具有刺激骨髓造血功能的作用，可使中性粒细胞和白细胞计数增多[19]。患者抗感染治疗后，即使白细胞及中性粒细胞比例仍高于正常上限，结合CRP、PCT等感染指标可以鉴别是否是糖皮质激素造成的血象升高[20-21]，而该患者在应用美罗培南后，虽然白细胞和中性粒细胞计数仍高于正常高限，但其PCT和CRP明显下降，说明治疗有效，继续给予美罗培南抗感染治疗。
2.4 药学监护
2.4.1 激素的药学监护 抗核抗体初筛+抗核抗体谱十七项分型、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体及分型结果回报并请血液科会诊后，考虑血管炎，建议注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 g×3 d冲击治疗，因大剂量皮质固醇能引起心律失常，在甲泼尼龙的用药期间应及时查看患者有无胸闷、心慌等情况，及时行心电图检查;此外在激素的治疗过程中，会导致白细胞及中性粒细胞升高[20]，会出现继发感染的可能，应及时行影像学、血象、CRP、PCT等检查，并结合患者的临床表现，以区别糖皮质激素引起的血象升高还是感染所致的血象升高;此外使用大剂量激素后，有诱导消化道出血的风险，患者既往有慢性胃炎病史，在使用激素过程中，应注意监护患者有无黑便或其他部位出血风险，以及时应对患者胃肠道出血或穿孔等不良反应。
2.4.2 美罗培南的药学监护 患者转入RICU后给予美罗培南1 g、q8 h抗感染治疗，临床药师同意此给药方案，并对美罗培南的输注时间给出自己的建议。因美罗培南为时间依赖性抗菌药物，依据该药的PK/PD，之前输注时间约为1 h，考虑到患者肺部感染较重且可能合并其他免疫性疾病，临床药师建议延长该药的输注时间至2～3 h，以达到更好的抗感染效果。
2.4.3 环磷酰胺的药学监护 使用环磷酰胺后可引起骨髓抑制，在用药后应及时监测患者的白细胞情况，已决定是否需要干预;此外该药的代谢物对尿路有刺激性，在用药后鼓励患者多饮水，并仔细询问患者是否有膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿等。该患者为MPO-ANCA阳性患者，疾病的发生、发展均会导致肾脏的损害，目前做好患者肾功能的监护工作，可延缓患者肾功能不全的发生时间，提高患者的生活质量。
随着临床药学工作的开展，临床药师通过参与医生诊疗方案的制定和实施，参与临床查房、病例讨论和提供药学服务，可以及时发现、解决、预防潜在的或实际存在的用药问题，促进药物安全、有效、经济和适当的使用。通过这一病例的交流和学习，使自己对该类疾病及其治疗有了更深刻的认识和了解，同时对该病的并发症有了一定的了解，之后在临床的过程中，若遇到此类病例，自己则能够更好的发挥临床药师的作用，协助临床医生做好用药过程中的监护工作，减少药物或药物相互作用等所引起的不良反应。通过该病例，使笔者深刻的意识到作为呼吸科的临床药师，除了要不断夯实自身的药学专业知识，还需要不断了解呼吸科的相关疾病及相关临床知识，逐步培养以患者为中心的临床思维，为医生提供合理的用药建议，进一步提高临床用药的规范性和合理性。
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（收稿日期：2021-04-08）