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摘要：在中国现代化信息系统蓬勃发展的今天，哈药集团制药总厂依靠自身的技术优势建立了先进制药工艺过程控制及ERP的管理系统。而过程控制与ERP系统是两个独立的系统，哈药总厂计控中心通过对冻干机控制系统的升级改造，加入MES系统的理念，紧密结合ERP系统的资源优势，提高了设备生产效率、提升产品质量，完善了企业内部管理，改造后的控制系统完全能够符合欧盟及美国FDA的要求。
关键词：制药 过程控制 ERP MES FDA 21 CFR PART11 冻干机
中图分类号：TQ460.5
1 哈药总厂MES系统的现状
哈药为了加强企业的自身管理，实施了ERP系统[1]，ERP是企业将物流、资金流、信息流进行全面一体化管理的信息系统，是将企业内部所有资源整合在一起 ，对采购、销售、仓储管理、生产、运输、财务、人力资源进行规划。但是，ERP系统最初设计考虑的是企业的内部管理，而没有考虑对生产过程控制系统的整合，造成ERP系统与工业过程控制的分离，没有发挥ERP系统的强大潜能，我们利用冻干机控制系统的契机，采用MES[2]（制造执行系统）理念设计全新冻干机控制系统，解决以往冻干机控制系统存在的问题，实现过程控制系统与ERP管理系统的结合的一次尝试。
2 冻干工艺控制原理
哈药集团制药总厂共有冻干机12台，由德国芬纳夸、美国霍尔、英国爱德华、中国的北京天利等公司生产，其中主要是天利公司不同时期的冻干机为主，代表了冻干发展的过程。但这些冻干机的结构及控制方式基本相同，主要由冻干箱、制冷系统、循环系统、真空系统和控制系统等组成 [3]。
冻干控制包括三个基本过程，即冻结、升华、解析干燥。首先利用冷机对冻干箱隔板降温实现药品的预冻处理，当冻干箱温度降至共晶点以下产品冻结成固体，冻结过程完成。然后对冷凝器进行冷却，当四个温度探头中有两个以上符合控制要求后，启动真空控制系统，对冷阱进行抽真空，待冷阱压力降到工艺要求时开启主阀，控制冻干箱内的真空度，进入升华阶段，而升华过程到达工艺控制时间后冻干进入解析干燥阶段，控制板层的温度实现干燥，最终通过压升实验自动判断整个控制过程是否结束。
随着工厂的产能扩大及出口药品品种数量增加，哈药总厂现有10台不同厂家生产的冻干机控制系统逐渐出现问题，影响车间的正常生产。
3 冻干机控制系统的设计
3.1 控制系统硬件设计
冻干机控制系统在设计上采用欧陆Eycon触摸屏与T2550自治系统来对冻干机进行控制，优点在于，欧陆Eycon触摸屏具有符合FDA 21 CFR PART11要求的电子签名、电子记录[4]等功能，国际认证的需要，同时欧陆公司提供FDA认证的技术支持；T2550自治系统可以实现冗余功能，可以提高系统稳定，T2550属于自治控制系统，可以实现容错控制，性价比高、控制功能强大。整个控制系统网络扩展性强，便于与其他系统进行数据共享。
3.2 配方及工艺控制系统优化设计
在药品生产、化学反应等生产过程中，都要使用多种原料药与辅料，而且同一个生产设备经常要生产好几种批号的产品，不同的生产批号要求不同的原辅料配比与不同的控制参数。
此次改造的冻干控制系统可以利用EyCon20提供的配方与批次管理控制功能。根据需要生产的药品种类，由车间工艺人员把不同产品的冻干工艺曲线及相关控制参数保存成相对应的配方。并且对配方参数的修改添加上签名与审批功能。当要修改冻干工艺曲线和相关控制参数时，需要具有签名权限的工艺人员和具有审批权限的管理人员一同进行。存而保证了工艺参数的可靠性，安全性。为药品质量的稳定提供了保障。当要进行产品生产时，岗位操作人员只需要打开批次管理功能输入相应的药品批号，选择药品对应的配方，下载至控制器即可开启冻干机进行生产。操作人员不用在修改任何控制参数。从而减小了人为因素对药品质量的影响。
3.3 MES信息平台的建立
运用MES系统改造后的冻干机控制系统，在生产与管理中得以运用加强。
在车间控制室设立数据库工作站和操作员站。操作员站提供给操作人员和工艺人员用于对冻干机进行集中监控。数据库工作站是控制系统网络与其他系统网络建立联系的桥梁。数据库工组站通过工厂局域网与其他系统建立联系，同时还通过ELIN网络与控制系统网络建立连接。数据库工作站负责对控制系统网络内设备的数据进行采集，记录，并根据需要传送给其他系统。如图1所示。
图1 MES在冻干控制中数据流
在车间主任室、工艺管理人员办公室的计算机上根据不同的需求使用相应的软件与数据库工组站进行数据交换实现对冻干机组监控，记录，报表，报警，数据分析等功能。车间管理层工作站的建立可以实时地对车间内所有冻干机进行集中监控、数据处理，便于车间的管理者及时调整生产，实现MES系统的管控结合[5]。如图2。
图2 系统网络拓扑图
4 MES实现冻干控制系统的管控结合
在控制系统改造结束并且稳定运行一段时间后，抽取了一台冻干机连续生产的6批药品的化验结果。结果如表1所示。经车间化验室人员分析产品质量完全符合出口标准。
表1 121车间2号冻干机产出药品化验结果
冻干机改造中加如了MES控制系统的管理理念， 利用从生产中采集的数据进行实时分析，以最快迅速发现生产中存在的问题，及时提出相应的解决方案，确保产品生产质量管理控制，实现生产过程的成本动态管理，强化标准操作规程。由于MES采用了标准SOP管理方式，使新产品和新工艺的推广和应用效率得以提高。同时MES能够有效地贯彻国内GMP和国外FDA等先进控制管理理念，对企业中产品的生产工艺控制执行过程和最终产品进行分析和系统优化与管理，使生产车间管理、工艺操作控制规程和电子文档记录等方面完全符合美国FDA及欧盟COS认证要求。
关键词：制药 过程控制 ERP MES FDA 21 CFR PART11 冻干机
中图分类号：TQ460.5
1 哈药总厂MES系统的现状
哈药为了加强企业的自身管理，实施了ERP系统[1]，ERP是企业将物流、资金流、信息流进行全面一体化管理的信息系统，是将企业内部所有资源整合在一起 ，对采购、销售、仓储管理、生产、运输、财务、人力资源进行规划。但是，ERP系统最初设计考虑的是企业的内部管理，而没有考虑对生产过程控制系统的整合，造成ERP系统与工业过程控制的分离，没有发挥ERP系统的强大潜能，我们利用冻干机控制系统的契机，采用MES[2]（制造执行系统）理念设计全新冻干机控制系统，解决以往冻干机控制系统存在的问题，实现过程控制系统与ERP管理系统的结合的一次尝试。
2 冻干工艺控制原理
哈药集团制药总厂共有冻干机12台，由德国芬纳夸、美国霍尔、英国爱德华、中国的北京天利等公司生产，其中主要是天利公司不同时期的冻干机为主，代表了冻干发展的过程。但这些冻干机的结构及控制方式基本相同，主要由冻干箱、制冷系统、循环系统、真空系统和控制系统等组成 [3]。
冻干控制包括三个基本过程，即冻结、升华、解析干燥。首先利用冷机对冻干箱隔板降温实现药品的预冻处理，当冻干箱温度降至共晶点以下产品冻结成固体，冻结过程完成。然后对冷凝器进行冷却，当四个温度探头中有两个以上符合控制要求后，启动真空控制系统，对冷阱进行抽真空，待冷阱压力降到工艺要求时开启主阀，控制冻干箱内的真空度，进入升华阶段，而升华过程到达工艺控制时间后冻干进入解析干燥阶段，控制板层的温度实现干燥，最终通过压升实验自动判断整个控制过程是否结束。
随着工厂的产能扩大及出口药品品种数量增加，哈药总厂现有10台不同厂家生产的冻干机控制系统逐渐出现问题，影响车间的正常生产。
3 冻干机控制系统的设计
3.1 控制系统硬件设计
冻干机控制系统在设计上采用欧陆Eycon触摸屏与T2550自治系统来对冻干机进行控制，优点在于，欧陆Eycon触摸屏具有符合FDA 21 CFR PART11要求的电子签名、电子记录[4]等功能，国际认证的需要，同时欧陆公司提供FDA认证的技术支持；T2550自治系统可以实现冗余功能，可以提高系统稳定，T2550属于自治控制系统，可以实现容错控制，性价比高、控制功能强大。整个控制系统网络扩展性强，便于与其他系统进行数据共享。
3.2 配方及工艺控制系统优化设计
在药品生产、化学反应等生产过程中，都要使用多种原料药与辅料，而且同一个生产设备经常要生产好几种批号的产品，不同的生产批号要求不同的原辅料配比与不同的控制参数。
此次改造的冻干控制系统可以利用EyCon20提供的配方与批次管理控制功能。根据需要生产的药品种类，由车间工艺人员把不同产品的冻干工艺曲线及相关控制参数保存成相对应的配方。并且对配方参数的修改添加上签名与审批功能。当要修改冻干工艺曲线和相关控制参数时，需要具有签名权限的工艺人员和具有审批权限的管理人员一同进行。存而保证了工艺参数的可靠性，安全性。为药品质量的稳定提供了保障。当要进行产品生产时，岗位操作人员只需要打开批次管理功能输入相应的药品批号，选择药品对应的配方，下载至控制器即可开启冻干机进行生产。操作人员不用在修改任何控制参数。从而减小了人为因素对药品质量的影响。
3.3 MES信息平台的建立
运用MES系统改造后的冻干机控制系统，在生产与管理中得以运用加强。
在车间控制室设立数据库工作站和操作员站。操作员站提供给操作人员和工艺人员用于对冻干机进行集中监控。数据库工作站是控制系统网络与其他系统网络建立联系的桥梁。数据库工组站通过工厂局域网与其他系统建立联系，同时还通过ELIN网络与控制系统网络建立连接。数据库工作站负责对控制系统网络内设备的数据进行采集，记录，并根据需要传送给其他系统。如图1所示。
图1 MES在冻干控制中数据流
在车间主任室、工艺管理人员办公室的计算机上根据不同的需求使用相应的软件与数据库工组站进行数据交换实现对冻干机组监控，记录，报表，报警，数据分析等功能。车间管理层工作站的建立可以实时地对车间内所有冻干机进行集中监控、数据处理，便于车间的管理者及时调整生产，实现MES系统的管控结合[5]。如图2。
图2 系统网络拓扑图
4 MES实现冻干控制系统的管控结合
在控制系统改造结束并且稳定运行一段时间后，抽取了一台冻干机连续生产的6批药品的化验结果。结果如表1所示。经车间化验室人员分析产品质量完全符合出口标准。
表1 121车间2号冻干机产出药品化验结果
冻干机改造中加如了MES控制系统的管理理念， 利用从生产中采集的数据进行实时分析，以最快迅速发现生产中存在的问题，及时提出相应的解决方案，确保产品生产质量管理控制，实现生产过程的成本动态管理，强化标准操作规程。由于MES采用了标准SOP管理方式，使新产品和新工艺的推广和应用效率得以提高。同时MES能够有效地贯彻国内GMP和国外FDA等先进控制管理理念，对企业中产品的生产工艺控制执行过程和最终产品进行分析和系统优化与管理，使生产车间管理、工艺操作控制规程和电子文档记录等方面完全符合美国FDA及欧盟COS认证要求。