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[摘要] 目的 探讨男性尖锐湿疣（CA）病人的无症状异性性伴宫颈高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染分布情况。方法 对121例男性CA病人的无症状异性性伴和84例健康体检女性人群的宫颈脱落细胞进行高危型HPV基因型检测。结果 男性CA病人无症状异性性伴和健康体检女性的宫颈高危型HPV阳性率分别Symbolr@@ =38.997，P<0.05）。男性CA病人无症状异性性伴检出的宫颈高危型HPV排前5位的依次是HPV52、HPV16、HPV53、HPV58、HPV51等。78例高危型HPV感染的无症状异性性伴中单一高危感染占60.26%，多重高危感染占39.74%。结论 男性CA病人的无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率高且存在多重感染，有必要对其进行常规宫颈高危型HPV检测，这对预防女性宫颈癌的发生有重要临床意义。
[关键词] 尖锐湿疣;性伴侣;无症状疾病;子宫颈;乳头状瘤病毒感染;基因型
[中图分类号] R752.53;R512.99 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）06-0683-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.142 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200708.1626.012.html;
[ABSTRACT] Objective To investigate the genotype distribution of cervical high-risk human papillomavirus （HPV） in the asymptomatic heterosexual partners of male patients with condylomata acuminata （CA）. Methods Cervical exfoliated cells were collected from the asymptomatic heterosexual partners of 121 male CA patients and 84 healthy women for physical examination to detect the high-risk HPV genotyping. Results The cervical high-risk HPV positive rates in the asymptomatic heterosexual partners of the male CA patients and in the healthy women were 64.46% （78/121） and 20.24% （17/84）， respectively， with a significant difference between the two groups （χ2=38.997，P<0.05）. The top five cervical high-risk HPV genotypes in the asymptomatic heterosexual partners of the male CA patients were HPV52， HPV16， HPV53， HPV58， HPV51. Of the 78 cases of cervical high-risk HPV， the proportions of single infection and multiple infection were 60.26% and 39.74%， respectively. Conclusion The asymptomatic heterosexual partners of male patients with CA have a high infection rate with cervical high-risk HPV and are at risk of multiple infection. Therefore， it is necessary to routinely screen them for cervical high-risk HPV， which has clinical significance for preventing the development of cervical cancer.
[KEY WORDS] condylomata acuminata; sexual partners; asymptomatic diseases; cervix uteri; papillomavirus infections; genotype
尖銳湿疣（CA）是人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的一种性传播疾病，主要以低危型HPV感染为主，亦有或伴有高危型HPV感染者[1]。男性CA病人作为病毒的“运载体”，可通过性行为引起女性宫颈HPV感染。宫颈是腺鳞上皮交界处，局部潮湿温热的环境为HPV繁殖提供了条件，加之宫颈位置隐蔽，HPV感染后通常无临床症状而被忽视。临床数据表明，女性宫颈持续性高危型HPV感染是诱发宫颈癌的关键因素[2-3]，超过90%的宫颈癌病人可检测出高危型HPV感染[4-5]。目前，国内鲜有针对男性CA病人的无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染分布的报道。本研究旨在探讨男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染与健康体检女性是否存在差异，以便为临床上针对该类人群做下一步的随访及治疗提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2017年9月—2019年8月青岛大学附属医院皮肤科确诊的男性CA病人的无症状异性性伴121例，平均年龄（28.39±7.47）岁;并收集同期我院体检中心的健康体检女性84例，平均年龄（27.81±6.97）岁。两组年龄比较差异无显著性（P>0.05）。 1.2 研究方法
1.2.1 标本采集 采集宫颈标本时需避开月经期。充分暴露宫颈，将宫颈口分泌物轻轻擦拭干净后用HPV宫颈刷顺时针转动5圈刷取宫颈口脱落细胞，将标本放入缓冲液管中，4 ℃冰箱保存，1周内完成检测。
1.2.2 检测方法 采用PCR-反向点杂交方法检测，严格按照检测试剂盒（购自亚能生物科技有限公司）的说明书要求进行操作。共检测到17种高危型HPV基因型，其中包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73和HPV82等。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组高危型HPV感染情况
本文121例男性CA病人无症状异性性伴中78例检出宫颈高危型HPV感染，高危型HPV感染率为64.46%（78/121）;84例健康体检女性中17例检出宫颈高危型HPV感染，高危型HPV感Symbolr@@ =38.997，P<0.05）。
2.2 男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV基因型分布
本研究男性CA病人无症状异性性伴检出的宫颈高危型HPV按构成比从高到低排列依次为：HPV52（32.05%）、HPV16（26.92%）、HPV53（15.38%）、HPV58（14.10%）、HPV51（10.26%）、HPV39（8.97%）、HPV18（7.69%）、HPV59（7.69%）、HPV31（6.41%）、HPV66（6.41%）、HPV56（5.13%）、HPV68（5.13%）、HPV73（5.13%）、HPV33（3.85%）、HPV82（3.85%）、HPV45（2.56%）和HPV35（1.28%）等。
2.3 男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染类型
在检出的78例高危型HPV感染者中，呈单一高危型HPV感染者47例（60.26%），呈多重高危型HPV感染者31例（39.74%），其中二重感染19例（24.36%）、三重感染6例（7.69%）、四重感染5例（6.41%）、五重感染1例（1.28%）。
3 讨 论
HPV是一种双链环状结构的小分子DNA病毒，具有嗜上皮黏膜的特点[6-7]。HPV通过微小破损进入皮肤黏膜[8]，与宿主细胞表面HPV受体结合，在表皮复制时进入基底细胞和棘细胞下层的细胞核，细胞正常分裂时病毒颗粒得到繁殖，产生免疫逃逸，出现特征性的乳头瘤样或假上皮瘤样增生性损害。根据致癌潜力HPV被分为低危型和高危型[9]，低危型HPV主要与生殖器CA有关;而高危型HPV通过某些断裂点、易位点、脆弱点或转录活性区域整合到宿主基因，引起E6和E7蛋白过度表达，这些持续高表达的蛋白能抑制p53和pRB基因活性，还能引起DNA甲基化和组蛋白乙酰化，最终诱导恶性肿瘤的发生[10-12]。有国外研究结果表明，20%～50%的CA病人合并致癌性高危型HPV感染[13]。男性CA病人作为HPV的“载体”和“桥梁”，可以通过性传播的方式导致女性宫颈高危型HPV感染。宫颈位置隐蔽，HPV感染后通常无临床症状。尽管80%的女性一生中至少有一次HPV感染，且大部分都可以通过自身免疫系统将HPV自动清除[14-15]，但是仍有少部分高危型HPV持续感染者可引起宫颈上皮内瘤样变甚至宫颈癌的发生[16-19]。宫颈持续高危型HPV感染进展到宫颈癌是一个连续的动态过程，通常需要多年的发展，故可以通过阻断HPV持续感染达到预防宫颈癌变的目的。可见，早期发现宫颈高危型HPV感染并早期干预其持续感染状态是降低宫颈癌发生的关键。因此，早期进行宫颈高危型HPV筛查是预防宫颈癌的重要策略。
本文研究结果显示，男性CA病人的无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率为64.46%，而健康体检女性宫颈高危型HPV感染率为20.24%，男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率远高于健康体检女性，差异有统计学意义。提示有必要对男性CA病人的无症状异性性伴这一人群进行宮颈高危型HPV筛查。
本研究结果还显示，男性CA病人无症状异性性伴检出的宫颈高危型HPV排前5位的依次是HPV52、HPV16、HPV53、HPV58和HPV51。沈洁等[20]研究结果显示，北京地区宫颈高级别病变最常见的基因型是HPV16和HPV18。江玉娥等[21]研究结果显示，梅州地区宫颈上皮内瘤变病人的HPV亚型以HPV16、HPV52和HPV58为主。张磊等[22]统计青岛地区宫颈癌病人的HPV感染率，结果显示常见的HPV基因型有HPV16、HPV18、HPV52、HPV31、HPV58和HPV33等。裴立红等[23]对浙江丽水地区的224例宫颈癌病人进行HPV检测，结果显示最常见的6种高危型HPV基因型分别是HPV58、HPV52、HPV16、HPV39、HPV42和HPV53。周静等[24]分析我国西部地区宫颈癌病人HPV感染现状，发现排前3位的HPV亚型依次是HPV16、HPV18和HPV52。ZHOU等[25]对中国范围内宫颈癌病人的HPV基因型分布进行了系统分析，结果显示，我国子宫颈癌中最常见的HPV基因型别按照降序排列依次为HPV16、HPV18、HPV58、HPV52、HPV33、HPV31、HPV55、HPV68、HPV53和HPV45等。CLIFFORD等[26]对世界范围内子宫颈癌标本HPV基因型别分布进行了Meta分析，结果显示，子宫颈癌中最常见的HPV基因型别按照降序排列依次为HPV16、HPV18、HPV45、HPV31、HPV33、HPV58、HPV52、HPV35、HPV59、HPV56、HPV6、HPV51、HPV68、HPV39、HPV82、HPV73、HPV66和HPV70等。此外，宫颈癌病理类型也与HPV基因型别有关。宫颈鳞癌中常见的高危型HPV基因型为HPV16、HPV18、HPV58、HPV31、HPV52、HPV33和HPV59等，宫颈腺癌常见基因型是HPV18、HPV16、HPV52、HPV58和HPV51等，宫颈黏液性癌中常见的基因型是HPV18和HPV16，宫颈神经内分泌癌中常见亚型是HPV18、HPV16、HPV52、HPV56等，宫颈腺鳞癌中常见亚型是HPV18和HPV16[27]。由此可见，导致宫颈病变的HPV基因型分布具有多样性和地域差异性的特点，且任何类型高危型HPV感染均有导致宫颈癌前病变及宫颈癌的风险。因此，应该对所有类型的宫颈高危型HPV感染者进行长期追踪随访，避免发展成宫颈癌。 本文的研究结果还显示，男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染中呈单一感染者占60.26%，而多重感染占39.74%。梅洁等[28]对宫颈癌病人的HPV感染类型与宫颈正常的女性进行比较，发现多重感染和宫颈癌的发生密切相关。李松等[29]研究不同程度宫颈癌病人HPV多重感染情况，发现多重高危型HPV感染影响宫颈癌病变程度。可见，多重高危型HPV感染促进宫颈上皮内瘤样变及宫颈癌的发生[30-31]。这提示临床医师应该对男性CA病人无症状异性性伴进行常规宫颈高危型HPV基因型检测，对多重感染者应进行液基薄层细胞学检查、阴道镜检查甚至阴道镜下活检评估宫颈状态，必要时采取治疗措施阻断HPV持续感染状态，避免进展为宫颈癌。
综上所述，男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率高，且存在多重感染。因此，应该高度重视对男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV基因型的筛查，加强对所有类型宫颈高危型HPV感染者的追踪随访，尤其是存在多重感染的无症状女性，必要时可采取阻断持续感染的干预措施，这对预防女性宫颈癌的发生尤为重要。
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（本文编辑 马伟平）
[关键词] 尖锐湿疣;性伴侣;无症状疾病;子宫颈;乳头状瘤病毒感染;基因型
[中图分类号] R752.53;R512.99 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）06-0683-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.142 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200708.1626.012.html;
[ABSTRACT] Objective To investigate the genotype distribution of cervical high-risk human papillomavirus （HPV） in the asymptomatic heterosexual partners of male patients with condylomata acuminata （CA）. Methods Cervical exfoliated cells were collected from the asymptomatic heterosexual partners of 121 male CA patients and 84 healthy women for physical examination to detect the high-risk HPV genotyping. Results The cervical high-risk HPV positive rates in the asymptomatic heterosexual partners of the male CA patients and in the healthy women were 64.46% （78/121） and 20.24% （17/84）， respectively， with a significant difference between the two groups （χ2=38.997，P<0.05）. The top five cervical high-risk HPV genotypes in the asymptomatic heterosexual partners of the male CA patients were HPV52， HPV16， HPV53， HPV58， HPV51. Of the 78 cases of cervical high-risk HPV， the proportions of single infection and multiple infection were 60.26% and 39.74%， respectively. Conclusion The asymptomatic heterosexual partners of male patients with CA have a high infection rate with cervical high-risk HPV and are at risk of multiple infection. Therefore， it is necessary to routinely screen them for cervical high-risk HPV， which has clinical significance for preventing the development of cervical cancer.
[KEY WORDS] condylomata acuminata; sexual partners; asymptomatic diseases; cervix uteri; papillomavirus infections; genotype
尖銳湿疣（CA）是人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的一种性传播疾病，主要以低危型HPV感染为主，亦有或伴有高危型HPV感染者[1]。男性CA病人作为病毒的“运载体”，可通过性行为引起女性宫颈HPV感染。宫颈是腺鳞上皮交界处，局部潮湿温热的环境为HPV繁殖提供了条件，加之宫颈位置隐蔽，HPV感染后通常无临床症状而被忽视。临床数据表明，女性宫颈持续性高危型HPV感染是诱发宫颈癌的关键因素[2-3]，超过90%的宫颈癌病人可检测出高危型HPV感染[4-5]。目前，国内鲜有针对男性CA病人的无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染分布的报道。本研究旨在探讨男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染与健康体检女性是否存在差异，以便为临床上针对该类人群做下一步的随访及治疗提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2017年9月—2019年8月青岛大学附属医院皮肤科确诊的男性CA病人的无症状异性性伴121例，平均年龄（28.39±7.47）岁;并收集同期我院体检中心的健康体检女性84例，平均年龄（27.81±6.97）岁。两组年龄比较差异无显著性（P>0.05）。 1.2 研究方法
1.2.1 标本采集 采集宫颈标本时需避开月经期。充分暴露宫颈，将宫颈口分泌物轻轻擦拭干净后用HPV宫颈刷顺时针转动5圈刷取宫颈口脱落细胞，将标本放入缓冲液管中，4 ℃冰箱保存，1周内完成检测。
1.2.2 检测方法 采用PCR-反向点杂交方法检测，严格按照检测试剂盒（购自亚能生物科技有限公司）的说明书要求进行操作。共检测到17种高危型HPV基因型，其中包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73和HPV82等。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组高危型HPV感染情况
本文121例男性CA病人无症状异性性伴中78例检出宫颈高危型HPV感染，高危型HPV感染率为64.46%（78/121）;84例健康体检女性中17例检出宫颈高危型HPV感染，高危型HPV感Symbolr@@ =38.997，P<0.05）。
2.2 男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV基因型分布
本研究男性CA病人无症状异性性伴检出的宫颈高危型HPV按构成比从高到低排列依次为：HPV52（32.05%）、HPV16（26.92%）、HPV53（15.38%）、HPV58（14.10%）、HPV51（10.26%）、HPV39（8.97%）、HPV18（7.69%）、HPV59（7.69%）、HPV31（6.41%）、HPV66（6.41%）、HPV56（5.13%）、HPV68（5.13%）、HPV73（5.13%）、HPV33（3.85%）、HPV82（3.85%）、HPV45（2.56%）和HPV35（1.28%）等。
2.3 男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染类型
在检出的78例高危型HPV感染者中，呈单一高危型HPV感染者47例（60.26%），呈多重高危型HPV感染者31例（39.74%），其中二重感染19例（24.36%）、三重感染6例（7.69%）、四重感染5例（6.41%）、五重感染1例（1.28%）。
3 讨 论
HPV是一种双链环状结构的小分子DNA病毒，具有嗜上皮黏膜的特点[6-7]。HPV通过微小破损进入皮肤黏膜[8]，与宿主细胞表面HPV受体结合，在表皮复制时进入基底细胞和棘细胞下层的细胞核，细胞正常分裂时病毒颗粒得到繁殖，产生免疫逃逸，出现特征性的乳头瘤样或假上皮瘤样增生性损害。根据致癌潜力HPV被分为低危型和高危型[9]，低危型HPV主要与生殖器CA有关;而高危型HPV通过某些断裂点、易位点、脆弱点或转录活性区域整合到宿主基因，引起E6和E7蛋白过度表达，这些持续高表达的蛋白能抑制p53和pRB基因活性，还能引起DNA甲基化和组蛋白乙酰化，最终诱导恶性肿瘤的发生[10-12]。有国外研究结果表明，20%～50%的CA病人合并致癌性高危型HPV感染[13]。男性CA病人作为HPV的“载体”和“桥梁”，可以通过性传播的方式导致女性宫颈高危型HPV感染。宫颈位置隐蔽，HPV感染后通常无临床症状。尽管80%的女性一生中至少有一次HPV感染，且大部分都可以通过自身免疫系统将HPV自动清除[14-15]，但是仍有少部分高危型HPV持续感染者可引起宫颈上皮内瘤样变甚至宫颈癌的发生[16-19]。宫颈持续高危型HPV感染进展到宫颈癌是一个连续的动态过程，通常需要多年的发展，故可以通过阻断HPV持续感染达到预防宫颈癌变的目的。可见，早期发现宫颈高危型HPV感染并早期干预其持续感染状态是降低宫颈癌发生的关键。因此，早期进行宫颈高危型HPV筛查是预防宫颈癌的重要策略。
本文研究结果显示，男性CA病人的无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率为64.46%，而健康体检女性宫颈高危型HPV感染率为20.24%，男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率远高于健康体检女性，差异有统计学意义。提示有必要对男性CA病人的无症状异性性伴这一人群进行宮颈高危型HPV筛查。
本研究结果还显示，男性CA病人无症状异性性伴检出的宫颈高危型HPV排前5位的依次是HPV52、HPV16、HPV53、HPV58和HPV51。沈洁等[20]研究结果显示，北京地区宫颈高级别病变最常见的基因型是HPV16和HPV18。江玉娥等[21]研究结果显示，梅州地区宫颈上皮内瘤变病人的HPV亚型以HPV16、HPV52和HPV58为主。张磊等[22]统计青岛地区宫颈癌病人的HPV感染率，结果显示常见的HPV基因型有HPV16、HPV18、HPV52、HPV31、HPV58和HPV33等。裴立红等[23]对浙江丽水地区的224例宫颈癌病人进行HPV检测，结果显示最常见的6种高危型HPV基因型分别是HPV58、HPV52、HPV16、HPV39、HPV42和HPV53。周静等[24]分析我国西部地区宫颈癌病人HPV感染现状，发现排前3位的HPV亚型依次是HPV16、HPV18和HPV52。ZHOU等[25]对中国范围内宫颈癌病人的HPV基因型分布进行了系统分析，结果显示，我国子宫颈癌中最常见的HPV基因型别按照降序排列依次为HPV16、HPV18、HPV58、HPV52、HPV33、HPV31、HPV55、HPV68、HPV53和HPV45等。CLIFFORD等[26]对世界范围内子宫颈癌标本HPV基因型别分布进行了Meta分析，结果显示，子宫颈癌中最常见的HPV基因型别按照降序排列依次为HPV16、HPV18、HPV45、HPV31、HPV33、HPV58、HPV52、HPV35、HPV59、HPV56、HPV6、HPV51、HPV68、HPV39、HPV82、HPV73、HPV66和HPV70等。此外，宫颈癌病理类型也与HPV基因型别有关。宫颈鳞癌中常见的高危型HPV基因型为HPV16、HPV18、HPV58、HPV31、HPV52、HPV33和HPV59等，宫颈腺癌常见基因型是HPV18、HPV16、HPV52、HPV58和HPV51等，宫颈黏液性癌中常见的基因型是HPV18和HPV16，宫颈神经内分泌癌中常见亚型是HPV18、HPV16、HPV52、HPV56等，宫颈腺鳞癌中常见亚型是HPV18和HPV16[27]。由此可见，导致宫颈病变的HPV基因型分布具有多样性和地域差异性的特点，且任何类型高危型HPV感染均有导致宫颈癌前病变及宫颈癌的风险。因此，应该对所有类型的宫颈高危型HPV感染者进行长期追踪随访，避免发展成宫颈癌。 本文的研究结果还显示，男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染中呈单一感染者占60.26%，而多重感染占39.74%。梅洁等[28]对宫颈癌病人的HPV感染类型与宫颈正常的女性进行比较，发现多重感染和宫颈癌的发生密切相关。李松等[29]研究不同程度宫颈癌病人HPV多重感染情况，发现多重高危型HPV感染影响宫颈癌病变程度。可见，多重高危型HPV感染促进宫颈上皮内瘤样变及宫颈癌的发生[30-31]。这提示临床医师应该对男性CA病人无症状异性性伴进行常规宫颈高危型HPV基因型检测，对多重感染者应进行液基薄层细胞学检查、阴道镜检查甚至阴道镜下活检评估宫颈状态，必要时采取治疗措施阻断HPV持续感染状态，避免进展为宫颈癌。
综上所述，男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV感染率高，且存在多重感染。因此，应该高度重视对男性CA病人无症状异性性伴宫颈高危型HPV基因型的筛查，加强对所有类型宫颈高危型HPV感染者的追踪随访，尤其是存在多重感染的无症状女性，必要时可采取阻断持续感染的干预措施，这对预防女性宫颈癌的发生尤为重要。
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（本文编辑 马伟平）