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【摘要】目的：优选消肿止痛巴布剂的基质配方。方法：以初粘力、持粘力和膏体综合感官性能为指标，采用L9（34）正交试验设计法，优选消肿止痛巴布剂基质配比和巴布剂的成型工艺。结果：消肿止痛巴布剂的最优基质配方为聚丙烯酸钠-羧甲基纤维素钠-明胶-氧化锌（05∶1∶1∶08）。结论：按照最优基质配方制得的消肿止痛巴布剂，持黏力、赋型性、光泽均良好，载药量大，无皮肤残留，制备工艺稳定可行。
【关键词】巴布剂；基质；制备工艺
【中图分类号】R2832【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2017）11-0019-04
Study on Optiminzation of Xiaozhong Zhitong Cataplasm Matrix Formulation
FENG Fan1SONG Xinli2
1No.2 Hospital Affiliated to TCM College of Guiyang， Guiyang 550001，China；2Guiyang College of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002，China
Objective To optimize the preparation process of Xiaozhongzhitong Cataplasm.Methods The L9（34） Orthogonal experiment was employed to optimize matrix proportion and molding technology of Xiaozhong Zhitong Cataplasm with initial adhesion， adhesiveness and general sensor as evaluation indexes. Results The optimum proportion of cataplasm was sodium polyacrylate∶[KG-3/5]CMC-Na∶[KG-3/5]gelatin： zinc oxide=05∶1∶1∶08. Conclusion The qualified Xiaozhongzhitong Cataplasm is prepared under the optimal process which had a good adhesive power， excipients and glossiness， drug loading is large and no skin left.The preparation process is stable and practicable.
Cataplasm；Matrix； Preparation Process
消腫止痛膏为贵阳中医学院第二附属医院在临床上长期广泛应用的伤科外用医院制剂，主要由当归、细辛、白芷、姜黄、黄连等十味中药组成，具有活血化瘀、止痛散结、舒筋通络、消炎消肿、解毒化痰之功效，临床主要用于软组织损伤、挫伤、骨折、脱臼、瘀血肿痛、闪腰岔气等病症，也适用于疔疮肿毒证。临床证明，该方主要有扩血管、抗血栓、改善微循环、止血、抗炎、抗菌、镇痛等综合作用，可以促进外伤肿块的消除，并通过局部感觉神经而生止痛效果，但消肿止痛膏具有释放药物不稳定、药效持续时间短和使用不方便、易污染衣物等缺点。巴布剂[1-2]是经皮给药制剂的一种新剂型，具有载药量大、保湿性强、透气性好、可反复黏贴等优点[3-4]。为了使消肿止痛膏在临床上发挥更好的疗效，得到更广泛、便捷的应用，笔者研制了新剂型——消肿止痛巴布剂，采用正交设计的方法，以成型后的巴布剂的黏附力、赋型性、感官评价等为考察指标[5]，对各种基质进行优选。
1仪器与材料
11仪器DZ-2BC型真空干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；恒温水浴锅（金坛市金城国胜实验仪器厂）；远红外鼓风干燥箱（上海贺德实验设备有限公司）。
12材料甘油（批号：20110507，重庆川东化工有限公司化学试剂厂）；明胶（批号：20081124，天津市科密殴化学试剂有限公司）；羟甲基纤维素钠（批号：20091015，成都市科龙化工试剂厂）；聚丙烯酸钠（批号：20130719，国药集团化学试剂有限公司）；氧化锌（批号：20130807，广州番禹建兴试剂厂）；薄荷油（批号：130403，吉安市林源香料有限公司）。当归、白芷、细辛、姜黄、栀子、生大黄、黄连、黄柏、天花粉、生半夏（贵州同济堂中药饮片有限公司，经鉴定均合格）。
2方法与结果
21制备工艺
211消肿止痛浸膏粉的制备按处方量取各药材于煮制容器内，加15倍量的水，05h/次煎煮3次，合并3次煎煮液，过滤，滤液浓缩至适度，放入真空干燥箱中干燥，取出粉碎即得。
212空白基质的制备[6]按照L9（34）正交试验设计安排实验，取明胶1g加水、加热使之溶胀，加氧化锌12g搅匀为A相。加水溶胀聚丙烯酸钠1g和羧甲基纤维素钠1g，充分研磨，将A相加入其中，研匀得B相，再将甘油和薄荷油加入B相，沿同一方向研磨至均匀，即得空白巴布剂基质。
22指标的评价标准
221初黏力[7-8]按照2010年版《中国药典》附录Ⅻ E 贴膏剂黏附力第一法测定，取巴布剂样品5片除去防粘层，置于倾斜角为30°的倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0025厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将一定重量规格的钢球，自斜面顶端自由滚下，记录可以粘住钢球的质量。球号越高初黏力越好。满分为30分。黏住5号钢球得30分，黏住4号钢球得23分，依次类推。重复5次，得分为5次的平均值。 222持黏力[8-9]按照2010年版《中国药典》附录Ⅻ E 贴膏剂黏附力第二法测定，记录脱落时间，以脱落时间S来评分。S越高持黏力越好。即将巴布剂揭去保护膜，贴于垂直不锈钢板上，以巴布剂自钢板上脱落所需时间表示，90min以上为满分（30），90～60min为29～20分，60～30min为20～10分，小于30min为10～0分。
223赋型性[10-11]取巴布剂置于37℃恒温箱中，取出，用夹子将巴布剂固定在不锈钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24h，膏面无流淌现象为满分，满分为20分；若膏面出现轻微流淌现象则15～20分；若膏面流淌现象較严重则10～15分；若膏面流淌现象严重则感官评价指标[12-13] 此项指标为综合考察评分，根据基质的均匀性、膜残留性、涂展性、反复揭帖性为具体评价指标打分：0～20分。感官评价包括①基质均匀性：制备的膏体均匀、无颗粒状为满分5分，膏体越不均匀，颗粒状越严重分数越低；②膜残留性：取成型巴布剂5 片，180°剥离后，残留在聚乙烯薄膜上的质量越少，得分越高（满分5分）；③涂展性：易涂布，不透过背衬，满分5分；越不易涂布，易透过背衬，分数越低；④反复揭帖性：将成型巴布剂贴于手腕背部，用力甩10下不脱落，满分5分；越易甩落分数越低。总分为①②③④项分数之和。<10分。
224综合评分[14]以巴布剂的初黏力、持黏力、感官评价和赋型性为综合考察指标，权重为初黏力30%，持黏力30%，赋型性20%，综合感官指标20%，将各项评价指标相加即得综合评分，满分为100分。
23处方优选[15]在预实验及单因素考察法的基础上，固定甘油和薄荷油的用量，以聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、氧化锌的用量为考察因素，每个因素选3个不同的用量为水平，设计L9（34）正交实验，见表1。（注：甘油的用量为8g，薄荷油的用量为05g）。
初黏力、持黏力、剥离力、外观评价为指标，对各影响因素所测结果（初黏力、持黏力、赋型性、综合感官）进行综合评分（百分制，分值越高指标越理想）。此综合评分作为处方的最终评价分值，并进行方差分析。
可知，显著性依次为A>C>D>B，聚丙烯酸钠对基质的综合效果最显著。最佳方案为A2B2C3D3。即基质配比为聚丙烯酸钠-羧甲基纤维素钠-明胶-氧化锌-甘油-薄荷油=05∶1∶1∶08∶4∶025。
24验证实验用优选出来的巴布剂基质配方按上述条件制备三批样品，并对其初黏力、持黏力、赋型性和综合感观指标进行检测，结果见表4。通过该验证试验说明优选出来的巴布剂基质配方稳定、可行，所制得的巴布剂的初黏力、持黏力、赋型性及各项综合感观指标均良好。
3讨论
巴布剂是指药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制成的贴膏剂。基质的材料通常由黏合剂、保湿剂、成膜剂、无机填充剂和透皮促渗剂等构成，由于巴布剂基质的组分多，且各组分间还存在相互作用，给处方的设计和优化带来极大的困难。巴布剂基质原料的选择，是巴布剂基质配方研究的重要环节，关系到巴布剂产品的质量，在选择基质材料时应从以下几个方面考虑：对主药呈惰性，无副作用，有适当的弹性和黏性；与皮肤有良好的生物黏附性，无刺激性和过敏反应，不在皮肤上残存；在一定时间内保湿型和稳定性好；适宜的pH值等。
消肿止痛巴布剂是在前期研究的基础上，结合消肿止痛膏的特点，以聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）为黏合剂，明胶为成膜剂，甘油为保湿剂，氧化锌为填充剂，薄荷油为透皮吸收促进剂，以巴布剂的初黏力、持黏力、剥离力、感官评价为指标，用正交设计优化巴布剂处方，按优选配比制得的巴布剂易涂布，膏面光洁细腻、色泽一致、厚薄均匀、表面平整、无漏膏现象、剥离后保护膜上无残留，保湿性好，是一种可加入中药浸膏的中药巴布剂基质的制备方法，为进一步考察优化处方的体外释药和透皮行为奠定了基础。
参考文献
[1]刘淑芝，汤亚池，费虹.中药巴布剂研究概况[J]. 国外医学·中医中药分册，1997，19（5）：13-15.
[2]韩冬，崔黎丽，李国栋.巴布剂透皮给药基质的研究[J]. 第二军医大学学报，2005，26（5）：572-573.
[3]楼步青.中药巴布剂研究思路探讨[J]. 时珍国医国药，2001，12（7）：617-619.
[4]沈静，郭立玮，潘林梅.中药巴布剂的研究进展[J]. 时珍国医国药，2005，16（1）：52-54.
[5]刘成，胡晋红，朱全刚.巴布剂透皮给药系统的基质设计[J]. 第二军医大学学报，2002，23（8）：923-924.
[6]陈永财，周斌，邵炳忠.乳癖康巴布剂制备工艺研究[J].中国药业，2008，17（17）：39-42.
[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：671.
[8]许可，许沛虎，曹智华，等.丁萸巴布剂基质的设计[J].中成药，2007，29（12）：1768-1771.
[9]高鹏飞，尹爱武.肉桂油巴布剂的研制及体外透皮渗透性实验[J].中国实验方剂学杂志，2010，16（7）：25-28.
[10]龚受基，郭文乔，李小娟，等.正交试验法优化雪灵芝巴布剂配方[J].中国医院药学杂志，2009，29（14）：1176-1178.
[11]颜锋，李伟华，赵安敏，等.中药巴布剂的研究-用正交试验法对巴布剂基质配比的研究[J].中成药，1992，14（9）：2.
[12]于晓佳，贾伟.正交试验法优选金铃子巴布剂基质的研究[J].首都医药，2008，15（8）：39-42.
[13]刘淑芝，费虹，汤亚池，等.中药巴布剂制备工艺的实验研究[J].中国实验方剂学杂志，2001，7（3）：9-12.
[14]周晖，王东凯.正交实验法优选巴布剂基质配方的研究[J].中国现代应用药学杂志， 2006，23（8）：776-777.
[15]陈永财，邵炳忠.如意金黄散巴布剂制备工艺研究[J].中国药师，2008，11（ 12）：1434-1444.
（收稿日期：2017-03-02编辑：陶希睿）
【关键词】巴布剂；基质；制备工艺
【中图分类号】R2832【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2017）11-0019-04
Study on Optiminzation of Xiaozhong Zhitong Cataplasm Matrix Formulation
FENG Fan1SONG Xinli2
1No.2 Hospital Affiliated to TCM College of Guiyang， Guiyang 550001，China；2Guiyang College of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002，China
Objective To optimize the preparation process of Xiaozhongzhitong Cataplasm.Methods The L9（34） Orthogonal experiment was employed to optimize matrix proportion and molding technology of Xiaozhong Zhitong Cataplasm with initial adhesion， adhesiveness and general sensor as evaluation indexes. Results The optimum proportion of cataplasm was sodium polyacrylate∶[KG-3/5]CMC-Na∶[KG-3/5]gelatin： zinc oxide=05∶1∶1∶08. Conclusion The qualified Xiaozhongzhitong Cataplasm is prepared under the optimal process which had a good adhesive power， excipients and glossiness， drug loading is large and no skin left.The preparation process is stable and practicable.
Cataplasm；Matrix； Preparation Process
消腫止痛膏为贵阳中医学院第二附属医院在临床上长期广泛应用的伤科外用医院制剂，主要由当归、细辛、白芷、姜黄、黄连等十味中药组成，具有活血化瘀、止痛散结、舒筋通络、消炎消肿、解毒化痰之功效，临床主要用于软组织损伤、挫伤、骨折、脱臼、瘀血肿痛、闪腰岔气等病症，也适用于疔疮肿毒证。临床证明，该方主要有扩血管、抗血栓、改善微循环、止血、抗炎、抗菌、镇痛等综合作用，可以促进外伤肿块的消除，并通过局部感觉神经而生止痛效果，但消肿止痛膏具有释放药物不稳定、药效持续时间短和使用不方便、易污染衣物等缺点。巴布剂[1-2]是经皮给药制剂的一种新剂型，具有载药量大、保湿性强、透气性好、可反复黏贴等优点[3-4]。为了使消肿止痛膏在临床上发挥更好的疗效，得到更广泛、便捷的应用，笔者研制了新剂型——消肿止痛巴布剂，采用正交设计的方法，以成型后的巴布剂的黏附力、赋型性、感官评价等为考察指标[5]，对各种基质进行优选。
1仪器与材料
11仪器DZ-2BC型真空干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；恒温水浴锅（金坛市金城国胜实验仪器厂）；远红外鼓风干燥箱（上海贺德实验设备有限公司）。
12材料甘油（批号：20110507，重庆川东化工有限公司化学试剂厂）；明胶（批号：20081124，天津市科密殴化学试剂有限公司）；羟甲基纤维素钠（批号：20091015，成都市科龙化工试剂厂）；聚丙烯酸钠（批号：20130719，国药集团化学试剂有限公司）；氧化锌（批号：20130807，广州番禹建兴试剂厂）；薄荷油（批号：130403，吉安市林源香料有限公司）。当归、白芷、细辛、姜黄、栀子、生大黄、黄连、黄柏、天花粉、生半夏（贵州同济堂中药饮片有限公司，经鉴定均合格）。
2方法与结果
21制备工艺
211消肿止痛浸膏粉的制备按处方量取各药材于煮制容器内，加15倍量的水，05h/次煎煮3次，合并3次煎煮液，过滤，滤液浓缩至适度，放入真空干燥箱中干燥，取出粉碎即得。
212空白基质的制备[6]按照L9（34）正交试验设计安排实验，取明胶1g加水、加热使之溶胀，加氧化锌12g搅匀为A相。加水溶胀聚丙烯酸钠1g和羧甲基纤维素钠1g，充分研磨，将A相加入其中，研匀得B相，再将甘油和薄荷油加入B相，沿同一方向研磨至均匀，即得空白巴布剂基质。
22指标的评价标准
221初黏力[7-8]按照2010年版《中国药典》附录Ⅻ E 贴膏剂黏附力第一法测定，取巴布剂样品5片除去防粘层，置于倾斜角为30°的倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0025厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将一定重量规格的钢球，自斜面顶端自由滚下，记录可以粘住钢球的质量。球号越高初黏力越好。满分为30分。黏住5号钢球得30分，黏住4号钢球得23分，依次类推。重复5次，得分为5次的平均值。 222持黏力[8-9]按照2010年版《中国药典》附录Ⅻ E 贴膏剂黏附力第二法测定，记录脱落时间，以脱落时间S来评分。S越高持黏力越好。即将巴布剂揭去保护膜，贴于垂直不锈钢板上，以巴布剂自钢板上脱落所需时间表示，90min以上为满分（30），90～60min为29～20分，60～30min为20～10分，小于30min为10～0分。
223赋型性[10-11]取巴布剂置于37℃恒温箱中，取出，用夹子将巴布剂固定在不锈钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24h，膏面无流淌现象为满分，满分为20分；若膏面出现轻微流淌现象则15～20分；若膏面流淌现象較严重则10～15分；若膏面流淌现象严重则感官评价指标[12-13] 此项指标为综合考察评分，根据基质的均匀性、膜残留性、涂展性、反复揭帖性为具体评价指标打分：0～20分。感官评价包括①基质均匀性：制备的膏体均匀、无颗粒状为满分5分，膏体越不均匀，颗粒状越严重分数越低；②膜残留性：取成型巴布剂5 片，180°剥离后，残留在聚乙烯薄膜上的质量越少，得分越高（满分5分）；③涂展性：易涂布，不透过背衬，满分5分；越不易涂布，易透过背衬，分数越低；④反复揭帖性：将成型巴布剂贴于手腕背部，用力甩10下不脱落，满分5分；越易甩落分数越低。总分为①②③④项分数之和。<10分。
224综合评分[14]以巴布剂的初黏力、持黏力、感官评价和赋型性为综合考察指标，权重为初黏力30%，持黏力30%，赋型性20%，综合感官指标20%，将各项评价指标相加即得综合评分，满分为100分。
23处方优选[15]在预实验及单因素考察法的基础上，固定甘油和薄荷油的用量，以聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、氧化锌的用量为考察因素，每个因素选3个不同的用量为水平，设计L9（34）正交实验，见表1。（注：甘油的用量为8g，薄荷油的用量为05g）。
初黏力、持黏力、剥离力、外观评价为指标，对各影响因素所测结果（初黏力、持黏力、赋型性、综合感官）进行综合评分（百分制，分值越高指标越理想）。此综合评分作为处方的最终评价分值，并进行方差分析。
可知，显著性依次为A>C>D>B，聚丙烯酸钠对基质的综合效果最显著。最佳方案为A2B2C3D3。即基质配比为聚丙烯酸钠-羧甲基纤维素钠-明胶-氧化锌-甘油-薄荷油=05∶1∶1∶08∶4∶025。
24验证实验用优选出来的巴布剂基质配方按上述条件制备三批样品，并对其初黏力、持黏力、赋型性和综合感观指标进行检测，结果见表4。通过该验证试验说明优选出来的巴布剂基质配方稳定、可行，所制得的巴布剂的初黏力、持黏力、赋型性及各项综合感观指标均良好。
3讨论
巴布剂是指药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制成的贴膏剂。基质的材料通常由黏合剂、保湿剂、成膜剂、无机填充剂和透皮促渗剂等构成，由于巴布剂基质的组分多，且各组分间还存在相互作用，给处方的设计和优化带来极大的困难。巴布剂基质原料的选择，是巴布剂基质配方研究的重要环节，关系到巴布剂产品的质量，在选择基质材料时应从以下几个方面考虑：对主药呈惰性，无副作用，有适当的弹性和黏性；与皮肤有良好的生物黏附性，无刺激性和过敏反应，不在皮肤上残存；在一定时间内保湿型和稳定性好；适宜的pH值等。
消肿止痛巴布剂是在前期研究的基础上，结合消肿止痛膏的特点，以聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）为黏合剂，明胶为成膜剂，甘油为保湿剂，氧化锌为填充剂，薄荷油为透皮吸收促进剂，以巴布剂的初黏力、持黏力、剥离力、感官评价为指标，用正交设计优化巴布剂处方，按优选配比制得的巴布剂易涂布，膏面光洁细腻、色泽一致、厚薄均匀、表面平整、无漏膏现象、剥离后保护膜上无残留，保湿性好，是一种可加入中药浸膏的中药巴布剂基质的制备方法，为进一步考察优化处方的体外释药和透皮行为奠定了基础。
参考文献
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[9]高鹏飞，尹爱武.肉桂油巴布剂的研制及体外透皮渗透性实验[J].中国实验方剂学杂志，2010，16（7）：25-28.
[10]龚受基，郭文乔，李小娟，等.正交试验法优化雪灵芝巴布剂配方[J].中国医院药学杂志，2009，29（14）：1176-1178.
[11]颜锋，李伟华，赵安敏，等.中药巴布剂的研究-用正交试验法对巴布剂基质配比的研究[J].中成药，1992，14（9）：2.
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[14]周晖，王东凯.正交实验法优选巴布剂基质配方的研究[J].中国现代应用药学杂志， 2006，23（8）：776-777.
[15]陈永财，邵炳忠.如意金黄散巴布剂制备工艺研究[J].中国药师，2008，11（ 12）：1434-1444.
（收稿日期：2017-03-02编辑：陶希睿）