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【摘要】以红霉素肟A(Ⅰ)为原料，经贝克曼重排制得红霉素醚化物，再采用金属催化剂还原，均不提出中间体，直接甲基化反应制得阿奇霉素(Ⅴ)，再经丙酮重结晶制得阿奇霉素二水化合物，总收率83.3%，HPLC纯度98.1%。
【关键词】阿奇霉素;合成 ;金属催化剂
阿奇霉素［1］(azithromycin)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物，是第一个15元大环内酯类抗生素。其与红霉素在抗菌机制上具有共同性,但其结构的改变,使其碱性更强,对酸稳定,抗菌谱比红霉素更广,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。目前广泛应用于国内的抗感染类疾病的临床治疗中,其制剂的销售金额和用药数量不断增长，市场前景良好。前景非常广阔。阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料,经过肟化制得红霉素肟(Ⅰ)、贝克曼重排制得红霉素醚化物(Ⅱ、Ⅲ)、经硼氢化钠或氢气还原制得氮杂红霉素(Ⅳ)和甲基化反应得到阿奇霉素(Ⅴ) ［2-5］。在阿奇霉素的合成中,合成工艺技术已经相当成熟,成本控制及简化操作是目前大家研究的热点和难点。本研究力求在保证质量收率的前提下，以红霉素肟为原料，不提出中间体，直接制得阿奇霉素粗品，缩短反应周期，提高反应速度，去除中间体提取、烘干步骤，减少物料消耗，降低生产成本，适合工业化生产。合成路线如图1所示。
图1 阿奇霉素合成路线图
Fig 1 Preparation of azithromycin dihydrate
1实验
1.1仪器和试剂傅立叶红外光谱仪FT-IR200，美国尼高力(Thermo Nicolet)公司；日本島津高效液相色谱仪，SPD-10A紫外检测器，岛津色谱工作站（chromato-solution light），天津奥特塞恩斯AT-330柱温箱；高压反应釜，威海化工机械有限公司；天子天平，AE200型日本岛津公司。
红霉素A肟，本公司自制，纯度93.5%。p-TsCl、甲醇、丙酮、冰醋酸、碳酸氢钠、氢气、金属催化剂均为工业级；阿奇霉素标准品，中国药品生物制品检定所。
1.2HPLC分析条件参考文件［6］：安捷伦（agilent）Eclipse XDB-C18色谱柱（4.0×250mm,5μm），柱温30℃；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20％磷酸调节pH值至8.2）（58:42）为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为210nm。
1.3化合物Ⅴ的合成在250ml的三口瓶中，加入150ml甲醇，加入15g化合物Ⅰ（0.02mol），滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调反应液ph值8±0.5，冰盐浴冷却至3℃，加入7.6g对甲苯磺酰氯（0.04mol），保持反应体系温度0～5℃，搅拌反应3h，滴加50%冰醋酸调节反应夜Ph值4.0±0.3，加入活性炭过滤。滤液转入高压反应釜，加入2g活性催化剂，氮气置换后，通入氢气至0.4Mpa，同时升温至48℃，控制反应体系温度50±2℃、压力0.4～0.5Mpa反应6小时。降温至40℃以下，过滤回收金属催化剂，滤液减压浓缩蒸干，加入100ml氯仿溶解，w（NaOH）=10%的水溶液调节体系Ph值9.5±0.5，静止分层，有几层用50ml水洗涤两次，无水碳酸钠干燥2小时后，过滤，得化合物Ⅳ的氯仿溶液。将氯仿溶液升温至35℃，加入3.2ml甲醛和2.4ml的甲酸，继续升温50～55℃回流，反应8h后停止加热，加入100ml水，用稀硫酸调节体系Ph值3.0～3.5，静置分层，水层滴加w（NaOH）=10%的水溶液调节体系Ph值10.5±0.5，析出白色固体，得到13.2g化合物V，HPLC分析，纯度93.5%。
1.4化合物Ⅵ的合成将13.2g化合物V，投入250ml反应瓶，加入35ml丙酮溶解，加入1g活性炭，升温至50℃回流30min，热过滤，滤液降温至35℃，缓慢滴加140ml纯化水，过滤得到12.5g化合物Ⅵ，HPLC分析，纯度98.3%。合成化合物Ⅵ的总收率（m/m）83.3%（以化合物Ⅰ计）。
1.5化合物Ⅵ的确证
1.5.1 HPLC检测和阿奇霉素标准品主峰保留位置一致。
1.5.2红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集772图）一致。
2 结果与讨论
由化合物Ⅰ经贝克曼重排反应制得红霉素醚化物时生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在还原的环境下也会有化合物Ⅱ的构型转化为化合物Ⅲ［7］，采用硼氢化钠为还原剂，不易将化合物Ⅲ还原，而采用金属催化还原，可以将化合物Ⅱ、Ⅲ两种构型一并转化为化合物Ⅳ，且转化率高、化合物Ⅳ质量好。考虑到产品收率、药品质量及用药安全，因此选择金属催化还原，所用金属催化剂经简单再生处理后，可重复利用50次以上，彻底失活后，返回厂家重新加工处理。这样不仅大大降低了生产成本，且保证了阿奇霉素的质量。
参考文献
［1］Bright GM.Nagel A.A;Bordnor J.J Antibiot,1988,41(8):1029-1047.
［2］Gabrijela K.;Gordana R.;Zrinka T.US 4 328 334,1982.
［3］Miguel Bayod-Jasanada,Rodrigo J.Carbajo. A New Procedure to Obtain Azithromycin Dihydrate[J].J.Org.Chem.1997,62:7479-7481.
［4］Bingwei Yang Intermediates for azithromycin[P]. WO:9 426 758,1994-11-24.
［5］Slobodan DjokiC, Gabrijela Kobrehel, Gorjana Lazaravski,t Nevenka Lopotar, and ZrinkaTamburasev. Erythromycin Series. Part 11 .I Ring Expansion of Erythromycin A Oxime by the Beckmann Rearrangement.J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I 1986,1881-1890.
［6］阿奇霉素氯化钠注射液国家药品标准修订件，批件号：XGB2007-009，P6。
［7］史颖，姚国伟，马敏，等. 红霉素E肟贝克曼重排反应的研究[J].现代化工，2004，24（5）：41-43
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
【关键词】阿奇霉素;合成 ;金属催化剂
阿奇霉素［1］(azithromycin)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物，是第一个15元大环内酯类抗生素。其与红霉素在抗菌机制上具有共同性,但其结构的改变,使其碱性更强,对酸稳定,抗菌谱比红霉素更广,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。目前广泛应用于国内的抗感染类疾病的临床治疗中,其制剂的销售金额和用药数量不断增长，市场前景良好。前景非常广阔。阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料,经过肟化制得红霉素肟(Ⅰ)、贝克曼重排制得红霉素醚化物(Ⅱ、Ⅲ)、经硼氢化钠或氢气还原制得氮杂红霉素(Ⅳ)和甲基化反应得到阿奇霉素(Ⅴ) ［2-5］。在阿奇霉素的合成中,合成工艺技术已经相当成熟,成本控制及简化操作是目前大家研究的热点和难点。本研究力求在保证质量收率的前提下，以红霉素肟为原料，不提出中间体，直接制得阿奇霉素粗品，缩短反应周期，提高反应速度，去除中间体提取、烘干步骤，减少物料消耗，降低生产成本，适合工业化生产。合成路线如图1所示。
图1 阿奇霉素合成路线图
Fig 1 Preparation of azithromycin dihydrate
1实验
1.1仪器和试剂傅立叶红外光谱仪FT-IR200，美国尼高力(Thermo Nicolet)公司；日本島津高效液相色谱仪，SPD-10A紫外检测器，岛津色谱工作站（chromato-solution light），天津奥特塞恩斯AT-330柱温箱；高压反应釜，威海化工机械有限公司；天子天平，AE200型日本岛津公司。
红霉素A肟，本公司自制，纯度93.5%。p-TsCl、甲醇、丙酮、冰醋酸、碳酸氢钠、氢气、金属催化剂均为工业级；阿奇霉素标准品，中国药品生物制品检定所。
1.2HPLC分析条件参考文件［6］：安捷伦（agilent）Eclipse XDB-C18色谱柱（4.0×250mm,5μm），柱温30℃；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20％磷酸调节pH值至8.2）（58:42）为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为210nm。
1.3化合物Ⅴ的合成在250ml的三口瓶中，加入150ml甲醇，加入15g化合物Ⅰ（0.02mol），滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调反应液ph值8±0.5，冰盐浴冷却至3℃，加入7.6g对甲苯磺酰氯（0.04mol），保持反应体系温度0～5℃，搅拌反应3h，滴加50%冰醋酸调节反应夜Ph值4.0±0.3，加入活性炭过滤。滤液转入高压反应釜，加入2g活性催化剂，氮气置换后，通入氢气至0.4Mpa，同时升温至48℃，控制反应体系温度50±2℃、压力0.4～0.5Mpa反应6小时。降温至40℃以下，过滤回收金属催化剂，滤液减压浓缩蒸干，加入100ml氯仿溶解，w（NaOH）=10%的水溶液调节体系Ph值9.5±0.5，静止分层，有几层用50ml水洗涤两次，无水碳酸钠干燥2小时后，过滤，得化合物Ⅳ的氯仿溶液。将氯仿溶液升温至35℃，加入3.2ml甲醛和2.4ml的甲酸，继续升温50～55℃回流，反应8h后停止加热，加入100ml水，用稀硫酸调节体系Ph值3.0～3.5，静置分层，水层滴加w（NaOH）=10%的水溶液调节体系Ph值10.5±0.5，析出白色固体，得到13.2g化合物V，HPLC分析，纯度93.5%。
1.4化合物Ⅵ的合成将13.2g化合物V，投入250ml反应瓶，加入35ml丙酮溶解，加入1g活性炭，升温至50℃回流30min，热过滤，滤液降温至35℃，缓慢滴加140ml纯化水，过滤得到12.5g化合物Ⅵ，HPLC分析，纯度98.3%。合成化合物Ⅵ的总收率（m/m）83.3%（以化合物Ⅰ计）。
1.5化合物Ⅵ的确证
1.5.1 HPLC检测和阿奇霉素标准品主峰保留位置一致。
1.5.2红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集772图）一致。
2 结果与讨论
由化合物Ⅰ经贝克曼重排反应制得红霉素醚化物时生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在还原的环境下也会有化合物Ⅱ的构型转化为化合物Ⅲ［7］，采用硼氢化钠为还原剂，不易将化合物Ⅲ还原，而采用金属催化还原，可以将化合物Ⅱ、Ⅲ两种构型一并转化为化合物Ⅳ，且转化率高、化合物Ⅳ质量好。考虑到产品收率、药品质量及用药安全，因此选择金属催化还原，所用金属催化剂经简单再生处理后，可重复利用50次以上，彻底失活后，返回厂家重新加工处理。这样不仅大大降低了生产成本，且保证了阿奇霉素的质量。
参考文献
［1］Bright GM.Nagel A.A;Bordnor J.J Antibiot,1988,41(8):1029-1047.
［2］Gabrijela K.;Gordana R.;Zrinka T.US 4 328 334,1982.
［3］Miguel Bayod-Jasanada,Rodrigo J.Carbajo. A New Procedure to Obtain Azithromycin Dihydrate[J].J.Org.Chem.1997,62:7479-7481.
［4］Bingwei Yang Intermediates for azithromycin[P]. WO:9 426 758,1994-11-24.
［5］Slobodan DjokiC, Gabrijela Kobrehel, Gorjana Lazaravski,t Nevenka Lopotar, and ZrinkaTamburasev. Erythromycin Series. Part 11 .I Ring Expansion of Erythromycin A Oxime by the Beckmann Rearrangement.J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I 1986,1881-1890.
［6］阿奇霉素氯化钠注射液国家药品标准修订件，批件号：XGB2007-009，P6。
［7］史颖，姚国伟，马敏，等. 红霉素E肟贝克曼重排反应的研究[J].现代化工，2004，24（5）：41-43
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文