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摘要：美国国家癌症研究所通用毒性标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）定义的CIT为外周血血小板计数<75×109/L的一种严重的抗肿瘤治疗并发症，可增加患者出血风险，且出血风险随着血小板计数减低而增加[1]。全面而合理的判断血小板减少的原因是否与甲状腺功能减低有关，积极有效的监测血小板减少和甲状腺功能变化在某些难治性血小板减少患者中可大大提高生存率。先介绍1例南京市鼓楼医院肿瘤科CIT的诊断及综合处理，已期为此类疾病的及时诊治提供借鉴。
关键词：化疗引起的血小板减少症
【中图分类号】R457 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）07-001-02
1.病例介绍
患者，女性，2019年5月27日因“升结肠术后8月余，化疗后血小板下降3周”入院。
患者2018-09-30于我院外科行腹腔镜右半结肠癌根治术：术中见肿瘤位于横结肠近肝曲。术后恢复良好，2018-11-01查CT和MR未见明显转移灶，排除化疗禁忌症后，于2018-11-07、12-06、12-28、2019-01-19行乐沙定220mg d1+希罗达1.0g d1-14三周方案化疗4周期，化疗期间出现III度血小板下降及I度肝酶升高。2019-02-12复查CT和MR未见明显转移灶，于2019-02-15、2019-03-18、2019-04-09调整剂量为乐沙定200mg+希罗达早1.0g 晚0.5g化疗3周期。期间仍出现3度血小板下降，予特比澳升血小板能上升。2019-05-05复查CT评价未见明确复发及进展迹象。因达乐沙定剂量限制性毒性，2019-05-06予单药希罗达早1.0g 晚0.5g口服化疗。服药期间门诊2019-05-08复查血小板43×109/L，继续升血小板治疗，2019-05-27复查血小板仅7×109/L。为进一步明确诊断及进一步治疗，于当天收入我院。患者既往有腔隙性脑梗塞病史，服用过泰嘉治疗;青霉素过敏史。否认高血压、糖尿病、传染病等病史。
入院体格检查 患者入院时身高cm，体重kg，体温36.4℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压121/70mmHg。患者神志清，精神可，全身皮肤见散在瘀斑及数枚点状出血点，浅表淋巴结未触及。颈部无抵抗，气管居中，两肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音。腹平坦，中腹部一长约8cm手术疤痕，愈合良好，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征（-）。脊柱及四肢无明显畸形，活动度正常，生理反射存在，病例反射未引出。
入院诊断 升结肠癌溃疡型中分化腺癌IIIB期pT3N1aM0，化疗后血小板减低治疗经过 患者入院时全身皮肤见散在瘀斑及数枚点状出血点，予完善血常规 白细胞2.7×10^9/L，血红蛋白 95g/L，血小板计数12×10^9/L。血小板抗体检测阴性。完善血细胞检查：骨髓增生减低，中性分叶核粒细胞比例增高，建议结合骨髓活检，进一步明确诊断。随后2019-06-03完善骨髓穿刺活检：骨穿活检病理：（骨髓）送检穿刺骨髓组织，造血组织容量：30VOL%（造血组织35%，脂肪组织65%），呈骨髓增生稍低下。造血组织粒、红系灶性增生，尤以红系增生明显。粒系前体细胞可见，中、晚阶段细胞散在或小堆可见。红系原、早阶段细胞偶见，以中、晚阶段细胞为主，散在或小堆可见。巨核细胞偶见。淋巴细胞散在可见，偶见小堆，浆细胞散在可见，偶见小堆。Comori染色：MF-0级。免疫组化：CD3少量（+），CD20个别（+），CD34（-），MPO粒系（+），CD235a红系（+），CD138个别（+），AE1/AE3（-）。考虑到患者入院后口服强的松减少血小板破坏，先后予白介素11、特比澳联合艾曲波帕升血小板治疗，同时予以输注血小板、口服蛋白粉益髓生血等中药对症处理，血小板回升不理想，考虑血小板输注后破坏过多导致，遂予大剂量丙球治疗减少血小板破坏，并停用特比澳和白细胞介素11，继续予艾曲波帕3片qd口服升血小板治疗。并复查血小板抗体仍为阴性。反复请血液科会诊，也同意目前治疗措施。因患者自觉心慌多汗乏力，于2019-07-17查甲功八项 促甲状腺激素8.180mIU/L，游离甲状腺素 10.80pmol/L，甲状腺素 66.10nmol/L，抗甲状腺过氧化酶抗体 103.00IU/ml，甲状腺球蛋白 0.20ng/mL。甲状腺B超提示甲状腺弥漫性病变。请内分泌科会诊：考虑原发疾病致低T3-T4综合征可能，但亦不排除亚临床甲减。患者有乏力不适等情况，次日予0.5片优甲乐口服，后患者全身散在瘀斑情况较前有所好转，血小板也较前稳定。2019-07-24复查甲功 促甲状腺激素6.230mIU/L，三碘甲状腺原氨酸1.27nmol/L，抗甲状腺过氧化酶抗体94.10IU/ml，甲状腺球蛋白0.22ng/mL。同时查性激素泌乳素50.00ug/L，硫酸去氢表雄酮<15.0ug/dl。2019-07-27复查血常规白细胞3.8×10^9/L，血红蛋白116g/L，血小板计数 40×10^9/L。患者皮肤瘀斑瘀点较入院时明显好转，复查血小板计数趋于稳定后，于2019-07-28好转出院。
出院诊断 升结肠癌溃疡型中分化腺癌IIIB期pT3N1aM0，化疗后血小板减低，甲状腺功能减低，甲状腺弥漫性病变
2 病例讨论
肿瘤科李丽副主任医师发言：本例患中年女性，在升结肠腺癌手术后8月余，我科化疗三周期后查血小板明显减少，伴有全身散在瘀斑瘀点，门诊考虑诊断“化疗引起的血小板減少”收住入院。化疗是治疗中晚期肿瘤的重要手段之一，但大多数的化疗药物具有无选择性的杀伤作用容易造成骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受损，导致部分患者形成不同程度的骨髓抑制。随着各种肿瘤化疗方法的不断出现和完善，其化疗导致的骨髓抑制依然是肿瘤患者长期化疗的重要副反应，特别是化疗引起的血小板减少，严重影响了患者的生活质量，同时也不可避免的增加了患者的就诊费用，耽误化疗的有效进行，严重者可威胁患者的生命。 该患者入院时已完善三周期的术后化疗方案，虽然减少药物剂量和延迟化疗进程可缓解化疗引起血小板减少，但是这一方法已经被证实可能降低肿瘤对化疗的反应及患者的总生存率[1]。该患者入院后曾多次复查血小板计数3-7×10^9/L，考虑进行预防性输注血小板，尽管血小板输注虽可暂缓血小板减低，但并不能解决血小板减低的根本原因，而且反复输注血小板可产生许多的不良反应，常见的就有感染，溶血性输血反应等，同时长期输注血小板不仅存在费用高，血源紧缺，还有长期输注会导致体内血小板破坏过多，输注无效[2]，增加血小板异性抗体形成率等问题。为了解决该患者因多次输注血小板而导致的血小板输注无效，在多次查血小板抗体为阴性后，予丙球+激素大剂量冲击以试图减轻血小板破坏的治疗。有研究表明，和单纯常规药物治疗相比，予常规药物治疗加丙球蛋白治疗患者的血小板无效输注状况予以改善，主要是由于丙种球蛋白能够有效的提高患者体内血小板生成状况，进而提高患者体内血小板数目[3]。
白细胞介素-11（IL-11）是通过基因工程技術生产的一种多效性的造血因子，主要由骨髓基质细胞分泌，能直接刺激骨髓巨核祖细胞增值、分化，诱导巨核细胞成熟并释放血小板，提高外周血小板数量并维持其功能。同时大量研究表明白细胞介素-11不仅能有效的升高血小板计数，还能缩短血小板减少症的持续时间[4]。有数据表明，在应用白细胞介素-11后的7-10天内，血小板均有明显的升高甚至恢复至正常水平[5]。特比澳同样有治疗实体肿瘤化疗后血小板减少症状的临床效果，其不良反应的发生率低，治疗安全性较高。
艾曲波帕作为新一代血小板受体激动剂，主要作用于促进血小板生长，升高外周血中血小板计数，减少并防止出血。目前艾曲波帕作为二线用药治疗各种继发性血小板减少的效果显著，同时较好的应用于原发性免疫性血小板减少症（ITP）、骨髓增生异常综合征（MDS）、再生障碍性贫血（AA）、异基因造血干细胞移植（HSCT）、自身免疫性疾病、丙型病毒性肝炎等[6]。
在该患者完善上述综合升血小板、减轻血小板破坏等治疗后，患者复查血常规提示外周血小板计数明显升高并趋于稳定。
肿瘤科钱晓萍主任医师发言：血小板在生理性止血过程中起着重要作用，血小板降低是临床引起出血的常见原因，许多原因都会引起血小板数量的减少。有文章总结了血小板减少的相关原因：1、血液系统疾病：血小板生成减少和血小板破坏增多。2、药物因素：主要是肿瘤化疗药物。3、脓毒症：指感染引起的全身炎症反应综合征。4、肝病、脾功能亢进。5、心脑血管疾病：急性冠脉综合征、脑梗患者的血小板计数可能减少。6、妊娠：血小板减少是妊娠期常见的临床并发症。7、风湿免疫性疾病：系统性红斑狼疮最常见，主要由于产生了相对于结缔组织自身抗体所介导的造血负调控因子[7]。
患者因化疗和长期接触苯类物质（工作环境处于有涂料仓库长达2年，且近期有新房装潢史）造成的自身骨髓造血功能抑制尤其是血小板增生减低，同时查甲功和甲状腺B超提示患者有甲减，甲减也会通过一些免疫机制介导造血功能减低。该患者在院期间查雄激素水平低，雄激素治疗也是促进骨髓增生的治疗手段之一，必要时可考虑口服安特尔等促进造血。
参考文献
[1]Hitron A， Steinke D， Sutphin S， et al， Incidence and risk factors of clinically significant chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors[J].J Oncol Pharm Pract， 2011， 17 （4） ：312-319.
[2]Rioux-MasséB， Laroche V， Bowman RJ， et al.The influence of bleeding on trigger changes for platelet transfusion in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia[J].Transfusion， 2013， 53 （2） ：306-314.
[3]董莎莎.丙种球蛋白治疗免疫性血小板减少症合并血小板无效输注的临床观察[J].中国当代医药.2020.26（3）：92-94.
[4]储大同，徐兵河，宋三泰，等.重组人白细胞介素-11 对化疗引起骨髓抑制肿瘤病人的促血小板生成作用[J].中国实验血液杂志，2001，9：314-317.
[5]李亚荣，夏大文，胡春梅，赵雷.白细胞介素-11治疗肿瘤化疗后血小板减少47例临床观察[J].2004，11（4）：298.
[6]刘建新，江滨.艾曲波帕在血小板减少中的临床应用.中国实用内科杂志[A].2019.39（8）：724-727.
[7]程永静，王芳.干燥综合征血液系统损害与免疫学各临床指标相关性分析[J].中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编.2013.
作者简介：黄秋雪，女，1994.08，：安徽滁州，汉，本科，执业医师，研究方向：肿瘤
关键词：化疗引起的血小板减少症
【中图分类号】R457 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）07-001-02
1.病例介绍
患者，女性，2019年5月27日因“升结肠术后8月余，化疗后血小板下降3周”入院。
患者2018-09-30于我院外科行腹腔镜右半结肠癌根治术：术中见肿瘤位于横结肠近肝曲。术后恢复良好，2018-11-01查CT和MR未见明显转移灶，排除化疗禁忌症后，于2018-11-07、12-06、12-28、2019-01-19行乐沙定220mg d1+希罗达1.0g d1-14三周方案化疗4周期，化疗期间出现III度血小板下降及I度肝酶升高。2019-02-12复查CT和MR未见明显转移灶，于2019-02-15、2019-03-18、2019-04-09调整剂量为乐沙定200mg+希罗达早1.0g 晚0.5g化疗3周期。期间仍出现3度血小板下降，予特比澳升血小板能上升。2019-05-05复查CT评价未见明确复发及进展迹象。因达乐沙定剂量限制性毒性，2019-05-06予单药希罗达早1.0g 晚0.5g口服化疗。服药期间门诊2019-05-08复查血小板43×109/L，继续升血小板治疗，2019-05-27复查血小板仅7×109/L。为进一步明确诊断及进一步治疗，于当天收入我院。患者既往有腔隙性脑梗塞病史，服用过泰嘉治疗;青霉素过敏史。否认高血压、糖尿病、传染病等病史。
入院体格检查 患者入院时身高cm，体重kg，体温36.4℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压121/70mmHg。患者神志清，精神可，全身皮肤见散在瘀斑及数枚点状出血点，浅表淋巴结未触及。颈部无抵抗，气管居中，两肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音。腹平坦，中腹部一长约8cm手术疤痕，愈合良好，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征（-）。脊柱及四肢无明显畸形，活动度正常，生理反射存在，病例反射未引出。
入院诊断 升结肠癌溃疡型中分化腺癌IIIB期pT3N1aM0，化疗后血小板减低治疗经过 患者入院时全身皮肤见散在瘀斑及数枚点状出血点，予完善血常规 白细胞2.7×10^9/L，血红蛋白 95g/L，血小板计数12×10^9/L。血小板抗体检测阴性。完善血细胞检查：骨髓增生减低，中性分叶核粒细胞比例增高，建议结合骨髓活检，进一步明确诊断。随后2019-06-03完善骨髓穿刺活检：骨穿活检病理：（骨髓）送检穿刺骨髓组织，造血组织容量：30VOL%（造血组织35%，脂肪组织65%），呈骨髓增生稍低下。造血组织粒、红系灶性增生，尤以红系增生明显。粒系前体细胞可见，中、晚阶段细胞散在或小堆可见。红系原、早阶段细胞偶见，以中、晚阶段细胞为主，散在或小堆可见。巨核细胞偶见。淋巴细胞散在可见，偶见小堆，浆细胞散在可见，偶见小堆。Comori染色：MF-0级。免疫组化：CD3少量（+），CD20个别（+），CD34（-），MPO粒系（+），CD235a红系（+），CD138个别（+），AE1/AE3（-）。考虑到患者入院后口服强的松减少血小板破坏，先后予白介素11、特比澳联合艾曲波帕升血小板治疗，同时予以输注血小板、口服蛋白粉益髓生血等中药对症处理，血小板回升不理想，考虑血小板输注后破坏过多导致，遂予大剂量丙球治疗减少血小板破坏，并停用特比澳和白细胞介素11，继续予艾曲波帕3片qd口服升血小板治疗。并复查血小板抗体仍为阴性。反复请血液科会诊，也同意目前治疗措施。因患者自觉心慌多汗乏力，于2019-07-17查甲功八项 促甲状腺激素8.180mIU/L，游离甲状腺素 10.80pmol/L，甲状腺素 66.10nmol/L，抗甲状腺过氧化酶抗体 103.00IU/ml，甲状腺球蛋白 0.20ng/mL。甲状腺B超提示甲状腺弥漫性病变。请内分泌科会诊：考虑原发疾病致低T3-T4综合征可能，但亦不排除亚临床甲减。患者有乏力不适等情况，次日予0.5片优甲乐口服，后患者全身散在瘀斑情况较前有所好转，血小板也较前稳定。2019-07-24复查甲功 促甲状腺激素6.230mIU/L，三碘甲状腺原氨酸1.27nmol/L，抗甲状腺过氧化酶抗体94.10IU/ml，甲状腺球蛋白0.22ng/mL。同时查性激素泌乳素50.00ug/L，硫酸去氢表雄酮<15.0ug/dl。2019-07-27复查血常规白细胞3.8×10^9/L，血红蛋白116g/L，血小板计数 40×10^9/L。患者皮肤瘀斑瘀点较入院时明显好转，复查血小板计数趋于稳定后，于2019-07-28好转出院。
出院诊断 升结肠癌溃疡型中分化腺癌IIIB期pT3N1aM0，化疗后血小板减低，甲状腺功能减低，甲状腺弥漫性病变
2 病例讨论
肿瘤科李丽副主任医师发言：本例患中年女性，在升结肠腺癌手术后8月余，我科化疗三周期后查血小板明显减少，伴有全身散在瘀斑瘀点，门诊考虑诊断“化疗引起的血小板減少”收住入院。化疗是治疗中晚期肿瘤的重要手段之一，但大多数的化疗药物具有无选择性的杀伤作用容易造成骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受损，导致部分患者形成不同程度的骨髓抑制。随着各种肿瘤化疗方法的不断出现和完善，其化疗导致的骨髓抑制依然是肿瘤患者长期化疗的重要副反应，特别是化疗引起的血小板减少，严重影响了患者的生活质量，同时也不可避免的增加了患者的就诊费用，耽误化疗的有效进行，严重者可威胁患者的生命。 该患者入院时已完善三周期的术后化疗方案，虽然减少药物剂量和延迟化疗进程可缓解化疗引起血小板减少，但是这一方法已经被证实可能降低肿瘤对化疗的反应及患者的总生存率[1]。该患者入院后曾多次复查血小板计数3-7×10^9/L，考虑进行预防性输注血小板，尽管血小板输注虽可暂缓血小板减低，但并不能解决血小板减低的根本原因，而且反复输注血小板可产生许多的不良反应，常见的就有感染，溶血性输血反应等，同时长期输注血小板不仅存在费用高，血源紧缺，还有长期输注会导致体内血小板破坏过多，输注无效[2]，增加血小板异性抗体形成率等问题。为了解决该患者因多次输注血小板而导致的血小板输注无效，在多次查血小板抗体为阴性后，予丙球+激素大剂量冲击以试图减轻血小板破坏的治疗。有研究表明，和单纯常规药物治疗相比，予常规药物治疗加丙球蛋白治疗患者的血小板无效输注状况予以改善，主要是由于丙种球蛋白能够有效的提高患者体内血小板生成状况，进而提高患者体内血小板数目[3]。
白细胞介素-11（IL-11）是通过基因工程技術生产的一种多效性的造血因子，主要由骨髓基质细胞分泌，能直接刺激骨髓巨核祖细胞增值、分化，诱导巨核细胞成熟并释放血小板，提高外周血小板数量并维持其功能。同时大量研究表明白细胞介素-11不仅能有效的升高血小板计数，还能缩短血小板减少症的持续时间[4]。有数据表明，在应用白细胞介素-11后的7-10天内，血小板均有明显的升高甚至恢复至正常水平[5]。特比澳同样有治疗实体肿瘤化疗后血小板减少症状的临床效果，其不良反应的发生率低，治疗安全性较高。
艾曲波帕作为新一代血小板受体激动剂，主要作用于促进血小板生长，升高外周血中血小板计数，减少并防止出血。目前艾曲波帕作为二线用药治疗各种继发性血小板减少的效果显著，同时较好的应用于原发性免疫性血小板减少症（ITP）、骨髓增生异常综合征（MDS）、再生障碍性贫血（AA）、异基因造血干细胞移植（HSCT）、自身免疫性疾病、丙型病毒性肝炎等[6]。
在该患者完善上述综合升血小板、减轻血小板破坏等治疗后，患者复查血常规提示外周血小板计数明显升高并趋于稳定。
肿瘤科钱晓萍主任医师发言：血小板在生理性止血过程中起着重要作用，血小板降低是临床引起出血的常见原因，许多原因都会引起血小板数量的减少。有文章总结了血小板减少的相关原因：1、血液系统疾病：血小板生成减少和血小板破坏增多。2、药物因素：主要是肿瘤化疗药物。3、脓毒症：指感染引起的全身炎症反应综合征。4、肝病、脾功能亢进。5、心脑血管疾病：急性冠脉综合征、脑梗患者的血小板计数可能减少。6、妊娠：血小板减少是妊娠期常见的临床并发症。7、风湿免疫性疾病：系统性红斑狼疮最常见，主要由于产生了相对于结缔组织自身抗体所介导的造血负调控因子[7]。
患者因化疗和长期接触苯类物质（工作环境处于有涂料仓库长达2年，且近期有新房装潢史）造成的自身骨髓造血功能抑制尤其是血小板增生减低，同时查甲功和甲状腺B超提示患者有甲减，甲减也会通过一些免疫机制介导造血功能减低。该患者在院期间查雄激素水平低，雄激素治疗也是促进骨髓增生的治疗手段之一，必要时可考虑口服安特尔等促进造血。
参考文献
[1]Hitron A， Steinke D， Sutphin S， et al， Incidence and risk factors of clinically significant chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors[J].J Oncol Pharm Pract， 2011， 17 （4） ：312-319.
[2]Rioux-MasséB， Laroche V， Bowman RJ， et al.The influence of bleeding on trigger changes for platelet transfusion in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia[J].Transfusion， 2013， 53 （2） ：306-314.
[3]董莎莎.丙种球蛋白治疗免疫性血小板减少症合并血小板无效输注的临床观察[J].中国当代医药.2020.26（3）：92-94.
[4]储大同，徐兵河，宋三泰，等.重组人白细胞介素-11 对化疗引起骨髓抑制肿瘤病人的促血小板生成作用[J].中国实验血液杂志，2001，9：314-317.
[5]李亚荣，夏大文，胡春梅，赵雷.白细胞介素-11治疗肿瘤化疗后血小板减少47例临床观察[J].2004，11（4）：298.
[6]刘建新，江滨.艾曲波帕在血小板减少中的临床应用.中国实用内科杂志[A].2019.39（8）：724-727.
[7]程永静，王芳.干燥综合征血液系统损害与免疫学各临床指标相关性分析[J].中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编.2013.
作者简介：黄秋雪，女，1994.08，：安徽滁州，汉，本科，执业医师，研究方向：肿瘤