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[摘要]本期主要内容：肉毒毒素A抗瘢痕的效应。肉毒毒素A（botulium toxin A，BTA）在美容外科的应用已非常普遍。特别是用于去除皱纹更是广泛流行。关于BTA在防治病理性瘢痕方面的应用，也有不少报道。不过对此还存在两种相悖的看法：一些学者认为它是一种有效的防治瘢痕的制剂，而也有一些学者通过实验证实，BTA对瘢痕没有任何影响。本文是从文献检索中获得的资料提供给同道参阅。2015年5月用 “botulinum toxin and scars”关键词，检索到英文资料共91篇。
[关键词]肉毒毒素A；除皱；病理性瘢痕；成纤维细胞；脂肪移植
[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2015）23-0084-02
整形美容
1 Kim YS等（Ann Plast Surg，2015，74：488-495）在鼠模型上观察了BTA对置入的硅胶假体周围包膜形成的影响。
作者选择用24只雄性SD鼠，在鼠背制作15mm×15mm的皮下间隙，置入半球形直径15mm的硅胶假体，治疗组将0.5ml：5U的BTA注于肉膜下；对照组只注盐水。6周后，取假体周围的包膜增生组织进行检测—组织学检查、包膜厚度测定、炎性细胞测定及TGF-β1的表达。结果：注入BTA的硅胶假体周围，包膜增生的程度、炎性细胞的数量都明显低于对照组；纤维化指数较低、胶原排列松而规律；TGF-β1的表达下调。结论：肉毒毒素A有减轻纤维化的效应。可用于病理瘢痕的防治。
同一作者Kim YS（Wound Repair Regen，2014；22（5）：605-612）报道肉毒毒素防止甲状腺切除术后瘢痕的效果，对15名观察对象接受甲状腺术后切口的瘢痕处，按照双盲、随机、对照研究原则，一侧注射BTA另一侧只注射生理盐水随诊6个月。结果：应用肉毒毒素A组的术后瘢痕受到明显抑制而注射生理盐水的瘢痕增生明显，两组相比有明显统计学差异。提示：肉毒毒素BTA有抑制病理性瘢痕增生的效应。
2 Chang CS等（PloS，2014，9：e115690）应用BTA改善唇裂修复后伤区的愈合质量
在2010-2012年，对60名行唇裂修复手术的成年患者，按双盲、随机法分成两组：A组30人在伤口缝合后，当即将BTA注入伤区下面的口轮匝肌内；B组只注盐水。术后6个月随诊，58人完成观察。结果：经注入BTA者伤区愈合质量明显优于对照组，并有统计学差异。这是由于注射肉毒素后，局部肌肉松弛，张力小，因而减少瘢痕增生所致。
3 Ziade M等（J Plast Reconstr Aesthet Surg，2013，66：209-214）前瞻性、随机性观察了BTA对面部伤区愈合的影响。
对30名面部外伤后进行手术修复者分成两组进行观察：一组于伤口手术修复后72h，于伤区注入BTA；另一组不行注药为对照组。随诊1年，采用PSAS、OSAS、VSS等多项指标评定效果。6位专家采用VAS（Visual Analoge Scale） 标准图像进行评价。结果：一年后，完成随诊的24名患者（6人失去联系）的PSAS、OSAS、VSS等指标与对照组无明显差异，但VAS评定注射BTA者效果优于对照组—注射组为8.25；而对照组为6.35。作者认为，伤口张力大引发瘢痕增生，肉毒素减少张力，减轻瘢痕增生。
4 Gauglitz GG等（Physiol，2012，25：313-318）报道了应用BTA治疗瘢痕疙瘩的效果
对4名瘢痕疙瘩患者在病损区注入BTA（70～140 Speywood单位/次）每两个月重复一次，共6个月。同时对收取的瘢痕疙瘩成纤维细胞进行培养，并用不同浓度的BTA进行干预。结果：从患者及体外研究都未能证实BTA对瘢痕疙瘩有抑制效应。Haubner F（Laryngoscope，2014，124：1344-1351）等也在体外进行了BTA对人瘢痕疙瘩成纤维细胞影响的实验研究。对培养的人瘢痕疙瘩成纤维细胞用BTA进行干预，然后检测IL-6，VEGF，TGF-β等，结果：未发现BTA对人瘢痕疙瘩成纤维细有抑制效果。同一作者Haubner F（Arch Facial Plast Surg，2012，14：122-126）在另一刊物上同样报道在细胞培养研究中证实，BTA对FB没有抑制效应。
5 更多的报道显示BTA对病理瘢痕有确切的防治作用
Xiaoxue W等（Aesthet Surg J.2014，34（1）：154-159）研究了BTA对KFB基因表达的影响。作者认为，有112个基因与侵袭性生长有相关性，KFB在BTA作用下，经过微阵列分析和qRT-PCR，查明S100A4基因表达上调，而VEGF，TGF-β1，MMP-1和PDGF基因均下调。认为BTA是一种可用治疗瘢痕疙瘩的制剂。
Xiao Z等（Aesthetic Plast Surg，2011，35：802-807）对收取的人HSFB用BTA处理，查明经BTA处理的FB增殖能力明显下降。当BTA浓度为1U/106时，CTGF表达减少49.2%；而为2.5U/106时，CTGF表达减少56.9%（P<0.001）。结论：BTA通过使HSFB中的CTGF表达下调而发挥抑制HS的效应。
6 Xiao Z（Molecules，2012，17：2169-2177）在兔耳模型上观察了BTA对HS中胶原沉积的影响
在8只兔的耳部瘢痕上注射BTA，另一对照组不给注射。发现：治疗组的HE、Masson染色显示兰色胶原，胶原沉积量少而规律；而对照组胶原纤维浓厚，排列紊乱。结论：BTA有抑制HS的作用。Wang L等也曾报道在兔耳模型上证实，48处兔耳创面用BTA后，与另48处对照者相比，瘢痕增生指数（HI）明显下降、胶原I、III型的表达及I、III型胶原的比率，都好于对照组。对照组的FB更多地处于细胞周期的G2-M期、较少的处于G0-G1期。提示：BTA有明显的抑制瘢痕增生的作用。
7 Wilson AM等（Can J Plast Surg，2013，21：87-91）为减低瘢痕疙瘩手术切除后的高复发率，在术后联合选用BTA和5-FU进行处理
方法：对80名有K者、病史超过1年的对象，在行手术切除病灶后9d开始将BTA 50IU/ml 注入伤口边缘，总量<140IU；同时注入5-FU 50mg/ml 0.4ml/每cm伤区，只注射1次。随诊17～24个月。结果：瘢痕疙瘩切除后复发率为3.75%，比一般文献报道的复发率大大降低。显示BTA的良好的防止K切除复发率的效果！
（译者注：如果有单用BTA，而非联合应用5-FU的资料则更好）
8 Xiao Z等（Aesthetic Plast Surg，2009，33：409-412）的报道
对19例HS患者采用BTA注入病区，用量为2.5U/CC病灶、间隔3个月1次、共3次。随诊至少超过1年。结果：全组治疗者都有良好疗效，病变的红斑度、痒感、柔软度都明显改善。显示其有效性。同一作者（Aesthetic Plast Surg，2010，34：424-427）报道，对获取的人HSFB，在体外经BTA处理后，FB增殖受抑、TGF-β1表达下调，显示其抑制瘢痕的作用。
9 Jung MK等（Aesthetic Plast Surg，2009，23：722-729）的报道
在C57/BL6鼠身上观察到BTA能增强移植脂肪效果。在移植脂肪的部位，注入BTA，2周和6周观查植入脂肪的变化。发现其移植后脂肪的容量保持比对照组好，与血管生成相关的CD31表达增高有关。BTA通过促血管化使移植脂肪更多的保存。
[第四军医大学西京整形医院全军整形外科研究所 李荟元 摘译]
[关键词]肉毒毒素A；除皱；病理性瘢痕；成纤维细胞；脂肪移植
[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2015）23-0084-02
整形美容
1 Kim YS等（Ann Plast Surg，2015，74：488-495）在鼠模型上观察了BTA对置入的硅胶假体周围包膜形成的影响。
作者选择用24只雄性SD鼠，在鼠背制作15mm×15mm的皮下间隙，置入半球形直径15mm的硅胶假体，治疗组将0.5ml：5U的BTA注于肉膜下；对照组只注盐水。6周后，取假体周围的包膜增生组织进行检测—组织学检查、包膜厚度测定、炎性细胞测定及TGF-β1的表达。结果：注入BTA的硅胶假体周围，包膜增生的程度、炎性细胞的数量都明显低于对照组；纤维化指数较低、胶原排列松而规律；TGF-β1的表达下调。结论：肉毒毒素A有减轻纤维化的效应。可用于病理瘢痕的防治。
同一作者Kim YS（Wound Repair Regen，2014；22（5）：605-612）报道肉毒毒素防止甲状腺切除术后瘢痕的效果，对15名观察对象接受甲状腺术后切口的瘢痕处，按照双盲、随机、对照研究原则，一侧注射BTA另一侧只注射生理盐水随诊6个月。结果：应用肉毒毒素A组的术后瘢痕受到明显抑制而注射生理盐水的瘢痕增生明显，两组相比有明显统计学差异。提示：肉毒毒素BTA有抑制病理性瘢痕增生的效应。
2 Chang CS等（PloS，2014，9：e115690）应用BTA改善唇裂修复后伤区的愈合质量
在2010-2012年，对60名行唇裂修复手术的成年患者，按双盲、随机法分成两组：A组30人在伤口缝合后，当即将BTA注入伤区下面的口轮匝肌内；B组只注盐水。术后6个月随诊，58人完成观察。结果：经注入BTA者伤区愈合质量明显优于对照组，并有统计学差异。这是由于注射肉毒素后，局部肌肉松弛，张力小，因而减少瘢痕增生所致。
3 Ziade M等（J Plast Reconstr Aesthet Surg，2013，66：209-214）前瞻性、随机性观察了BTA对面部伤区愈合的影响。
对30名面部外伤后进行手术修复者分成两组进行观察：一组于伤口手术修复后72h，于伤区注入BTA；另一组不行注药为对照组。随诊1年，采用PSAS、OSAS、VSS等多项指标评定效果。6位专家采用VAS（Visual Analoge Scale） 标准图像进行评价。结果：一年后，完成随诊的24名患者（6人失去联系）的PSAS、OSAS、VSS等指标与对照组无明显差异，但VAS评定注射BTA者效果优于对照组—注射组为8.25；而对照组为6.35。作者认为，伤口张力大引发瘢痕增生，肉毒素减少张力，减轻瘢痕增生。
4 Gauglitz GG等（Physiol，2012，25：313-318）报道了应用BTA治疗瘢痕疙瘩的效果
对4名瘢痕疙瘩患者在病损区注入BTA（70～140 Speywood单位/次）每两个月重复一次，共6个月。同时对收取的瘢痕疙瘩成纤维细胞进行培养，并用不同浓度的BTA进行干预。结果：从患者及体外研究都未能证实BTA对瘢痕疙瘩有抑制效应。Haubner F（Laryngoscope，2014，124：1344-1351）等也在体外进行了BTA对人瘢痕疙瘩成纤维细胞影响的实验研究。对培养的人瘢痕疙瘩成纤维细胞用BTA进行干预，然后检测IL-6，VEGF，TGF-β等，结果：未发现BTA对人瘢痕疙瘩成纤维细有抑制效果。同一作者Haubner F（Arch Facial Plast Surg，2012，14：122-126）在另一刊物上同样报道在细胞培养研究中证实，BTA对FB没有抑制效应。
5 更多的报道显示BTA对病理瘢痕有确切的防治作用
Xiaoxue W等（Aesthet Surg J.2014，34（1）：154-159）研究了BTA对KFB基因表达的影响。作者认为，有112个基因与侵袭性生长有相关性，KFB在BTA作用下，经过微阵列分析和qRT-PCR，查明S100A4基因表达上调，而VEGF，TGF-β1，MMP-1和PDGF基因均下调。认为BTA是一种可用治疗瘢痕疙瘩的制剂。
Xiao Z等（Aesthetic Plast Surg，2011，35：802-807）对收取的人HSFB用BTA处理，查明经BTA处理的FB增殖能力明显下降。当BTA浓度为1U/106时，CTGF表达减少49.2%；而为2.5U/106时，CTGF表达减少56.9%（P<0.001）。结论：BTA通过使HSFB中的CTGF表达下调而发挥抑制HS的效应。
6 Xiao Z（Molecules，2012，17：2169-2177）在兔耳模型上观察了BTA对HS中胶原沉积的影响
在8只兔的耳部瘢痕上注射BTA，另一对照组不给注射。发现：治疗组的HE、Masson染色显示兰色胶原，胶原沉积量少而规律；而对照组胶原纤维浓厚，排列紊乱。结论：BTA有抑制HS的作用。Wang L等也曾报道在兔耳模型上证实，48处兔耳创面用BTA后，与另48处对照者相比，瘢痕增生指数（HI）明显下降、胶原I、III型的表达及I、III型胶原的比率，都好于对照组。对照组的FB更多地处于细胞周期的G2-M期、较少的处于G0-G1期。提示：BTA有明显的抑制瘢痕增生的作用。
7 Wilson AM等（Can J Plast Surg，2013，21：87-91）为减低瘢痕疙瘩手术切除后的高复发率，在术后联合选用BTA和5-FU进行处理
方法：对80名有K者、病史超过1年的对象，在行手术切除病灶后9d开始将BTA 50IU/ml 注入伤口边缘，总量<140IU；同时注入5-FU 50mg/ml 0.4ml/每cm伤区，只注射1次。随诊17～24个月。结果：瘢痕疙瘩切除后复发率为3.75%，比一般文献报道的复发率大大降低。显示BTA的良好的防止K切除复发率的效果！
（译者注：如果有单用BTA，而非联合应用5-FU的资料则更好）
8 Xiao Z等（Aesthetic Plast Surg，2009，33：409-412）的报道
对19例HS患者采用BTA注入病区，用量为2.5U/CC病灶、间隔3个月1次、共3次。随诊至少超过1年。结果：全组治疗者都有良好疗效，病变的红斑度、痒感、柔软度都明显改善。显示其有效性。同一作者（Aesthetic Plast Surg，2010，34：424-427）报道，对获取的人HSFB，在体外经BTA处理后，FB增殖受抑、TGF-β1表达下调，显示其抑制瘢痕的作用。
9 Jung MK等（Aesthetic Plast Surg，2009，23：722-729）的报道
在C57/BL6鼠身上观察到BTA能增强移植脂肪效果。在移植脂肪的部位，注入BTA，2周和6周观查植入脂肪的变化。发现其移植后脂肪的容量保持比对照组好，与血管生成相关的CD31表达增高有关。BTA通过促血管化使移植脂肪更多的保存。
[第四军医大学西京整形医院全军整形外科研究所 李荟元 摘译]