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[摘要] 目的 探讨应用贝前列素钠对肾移植术后稳定期患者移植后肾功能的临床效果。 方法 选取2017年7月至2019年1月收治的96例肾移植稳定期患者作为研究对象，按照简单随机法分为对照组和治疗组，每组各为48例，两组分别给予常规免疫抑制治疗，治疗组加用贝前列素钠20 μg，tid，持续1年，比较两组血肌酐（SCr），胱抑素C（Cys-C），尿微量白蛋白（MAU），尿蛋白肌酐比值（UREA）变化，通过彩超比较肾脏血流变化。 结果 治疗组肾移植术1年后血肌酐、Cys-C、尿MAU、UAER下降，与对照组相比，差异有统计学意义（P<0.05）;在肾脏血液供应方面有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 肾移植术后稳定期长期免疫抑制治疗患者加用贝前列素钠治疗可进一步增加肾脏血供，降低尿微量白蛋白，改善肾功能。
[关键词] 贝前列素鈉;肾移植术后稳定期;肾脏血流;肾脏功能
[中图分类号] R699.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）24-0129-04
Effect of beraprost sodium on renal blood flow and biochemical indexes in patients in stable period after renal transplantation
XU Xiaojun YING Piao KANG Qiaoling
Department of Nephrology， Zhejiang Jinhua Guangfu Hospital， Jinhua 321000， China
[Abstract] Objective To compare and analyze the clinical effect of beraprost sodium on the renal function improvement in patients in stable period after renal transplantation. Methods Ninety-six patients in stable period after renal transplantation admitted to our hospital from July 2017 to January 2019 were selected. They were divided into the control group and the treatment group using simple random method，with 48 patients in each group. Both groups were given conventional immunosuppressive therapy.The treatment group were given additional 20 μg tid of beraprost sodium for 1 year. The changes of serum creatinine （SCr），cystatin C （Cys-C），urinary microalbumin （MAU） and urinary albumin/creatinine ratio were compared between the two groups. The change of renal blood flow was compared using color Doppler ultrasound. Results The levels of SCr，Cys-C，urinary MAU and UAER in the treatment group were decreased 1 year after renal transplantation compared with the control group，with significant differences （P<0.05）. The blood supply to the kidney was improved，with significant difference （P<0.05）. Conclusion The addition of beraprost sodium can increase renal blood supply，reduce urine microalbumin，and improve renal function in patients treated with long-term immunosuppressive therapy in stable period after renal transplantation.
[Key words] Beraprost sodium; Stable period after renal transplantation; Renal blood flow; Renal function
慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）已成为全球关注的公共健康问题，发病率居高不下，随着人口老龄化、糖尿病、动脉硬化等因素导致CKD患者进入终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）逐步增加。腹膜透析、血液透析、肾移植是ESRD患者常用肾替代选择。临床上，肾移植术是ESRD患者优选的替代治疗方法，无论是否合并糖尿病，都能显著提高患者生活质量，延长患者生存时间[1]，并减少医疗费用，为最常见且管理成熟的器官移植手术之一，如何让移植肾保持长期稳定，是临床医生考虑的方向。 多篇文献报道，前列环素（Prosta CyClin，PGI2）类似物对慢性肾脏病、糖尿病肾病、肾移植术后早期等疾病的肾功能有显著改善作用，贝前列素钠是首个PGI2类似物口服制剂，国内运用比较广泛。本研究应用目的就在于探讨前列环素口服制剂是否有助于肾移植术后稳定期患者移植后肾功能的恢复。
本次研究通过选取我院2017年7月至2019年12月管理的96例肾移植稳定期患者为研究对象，比较分析贝前列素钠对肾移植术后稳定期患者应用贝前列素钠对改善移植后肾功能的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 基本资料
将我院2017年7月至2019年12月收治的96例肾移植患者作为研究对象，所有入组患者均为首次接受尸体肾移植手术的ESRD患者。按照随机法分为对照组与治疗组，每组各48例，其中对照组男26例，女22例，年龄32～65岁;治疗组男27例，女21例，年龄为31～66岁，两组在性别、年龄、基础肾功能等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 方法
1.2.1 免疫抑制剂的应用 两组患者均常规应用免疫抑制剂进行治疗，药物选择他克莫司、霉酚酸酯及醋酸泼尼松，近3月复查血肌酐稳定，无感染出血等情况。
1.2.2 干预方案 两组患者均在肾移植术后常规应用免疫抑制剂，术后抗排异治疗时间大于1年。治疗组常规应用免疫抑制剂基础上加用贝前列素钠（北京泰德制药，国药准字H20083588，规格：20 mg）20 μg，tid，po，连续应用1年。对照组仅使用常规免疫抑制剂治疗。
1.3 观察指标
①生化指标 血肌酐、血胱抑素C、尿微量白蛋白、尿蛋白肌酐比值。②影像指标 主肾动脉，叶间动脉。主肾动脉、叶间动脉收缩期最大流速（Vp）、舒张期最小流速（Vmin）、平均血流速度（Vmean）及搏动指数（PI）、阻力指数（RI）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件处理实验数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较进行配对t检验;计数资料用[n（%）]表示，进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组病例主要临床指标基线均衡性比较
见表1。
2.2 两组病例干预前后生化指标比较
两组病例在治疗前后指标观察，治疗组较对照组血肌酐，胱抑素C，尿微量白蛋白，尿蛋白肌酐比值有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组病例治疗前后肾内血流比较
两组病例在治疗前后，治疗组较对照组主肾动脉和叶间动脉的血流速及血管阻力指数有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3～4。
3讨论
本研究观察发现，对于肾移植术后血肌酐保持稳定的患者，在常規免疫抑制治疗基础上，加用贝前列素钠20 μg，tid，持续1年后，治疗组血肌酐（SCr）稳步下降，胱抑素C（Cys-C）、尿微量白蛋白（MAU）、尿蛋白肌酐比值（UREA）较常规治疗组有改善，差异有统计学意义。即使是糖尿病相关肾移植患者，也取得明显效果。同时，通过彩超比较肾脏血流，发现主肾动脉及叶间动脉血流速下降，血管阻力指数下降，与对照组比较差异有统计学意义，提示治疗组使用贝前列素钠片可扩张肾脏血管，改善肾脏血流供应，降低尿蛋白，保护肾功能。
同种异体肾移植手术是现阶段治疗终末期肾脏病最有效的方法之一[2]，与长期透析相比能有效改善ESRD患者生存质量及延长预期寿命，同时可大幅减少医疗相关费用，改善生活质量。随着医疗技术的进展，肾移植受者及移植肾的存活率、存活年限也逐步提高[3]，围手术期存活率逐步增高，可达95%以上，但长期存活率还不理想[4]。急性移植肾失功的主要原因是排异反应，进入21世纪以来，随着手术技能的提高及各种新型免疫抑制药物的应用，肾移植术后急性排斥反应发生率在逐渐降低，近期（术后1年内）效果得到了明显的改善，肾移植术后患者多可获得较长时间稳定。肾移植术后常用的免疫抑制治疗方案是以钙调神经磷酸酶抑制剂联合一种抗增殖类药物加糖皮质激素[5]，肾移植术后肾脏短期存活与长期存活均有明显改善。但术后长期管理越来越受到大家重视，慢性移植肾功能不全（CAD）是导致远期移植肾功能丧失的最主要原因。根据研究发现，CAD在肾移植术后3～6个月血肌酐相对正常的受者中已达40%发生率，而肾移植术后5～10年已基本都可能存在CAD[6]。
多项研究发现，患者肾移植术后肾功能及存活与移植肾的血流灌注情况和术后并发症发生情况有密切相关性[7]。部分肾移植患者术后会因出现排斥反应、肾周积液等并发症，从而导致肾功能异常，影响移植质量。临床上此类患者主要表现为少尿或者无尿，较难快速鉴别诊断，待患者出现明显少尿或无尿的时候诊治往往偏晚，失去最佳诊疗机会。移植肾穿刺病理学检查是诊断移植肾损伤的金标准，因采样风险大、有创性、可重复性欠佳、价格相对偏高、基层医院诊断能力受限等缺点使其难以在临床广泛应用[8-9]。
尿中蛋白和胱抑素C的出现是移植肾损伤的独立危险因素和敏感预测因子，指标动态变化与移植肾远期存活密切相关[10]。尿微量白蛋白是目前研究较为充分的、可特异性评估肾损伤的标志物[11]。所以本研究采用血肌酐、胱抑素C、尿微量白蛋白、尿蛋白肌酐比值来判断肾脏损害情况。同时，因移植肾一般在髂窝，位置相对浅表，便于采用彩色多普勒超声检查;肾移植术后排异反应、移植肾外形、血流指标情况具有显著变化，通过彩色多普勒超声检查能够很好观察移植肾形态以及血流灌注情况的检查，具有无创、准确、价廉等优点，受到众多临床一线医师和肾移植患者的青睐[12-13]。并且能够敏感准确的判断肾脏血管是否存在狭窄及狭窄的程度[14]。所以本研究采用彩超来判断肾脏血液供应情况。 导致术后肾功能延迟恢复主要原因一般多是各种免疫和非免疫因素，会增加排异反应的发生率，目前认为移植肾的缺血-再灌注损伤为其主要因素，肾脏供血不足不仅可能引起肾移植术后肾功能延迟恢复，还会对移植肾的远期存活产生一定影响[15]。已知缺血缺氧会导致组织释放大量活性氧，将干扰正常的核酸、脂质及蛋白代谢，特别是对线粒体膜的损伤，从而导致细胞和组织能量代谢障碍，使细胞发生凋亡、坏死增加[16]。因此，采取积极有效措施增加肾脏血液供应，以助肾功能维持稳定，避免移植肾的缺血损伤对移植肾的长期存活具有很重要的意义[17]。对于移植后急性期的干预和处理，使用前列腺素E1口服和静脉制剂临床积累了丰富的经验，而移植后稳定期，该类药物是否有效，临床缺少相关报道。
前列腺素 E1（Prostaglandin E1，PGE1）是人体内的生物活性物质，具有抑制血小板聚集、改善血液高黏滞状态，扩张血管、增加脏器血流量等，多项研究发现，该物质对包括肾脏在内的多个器官都具有抗纤维化、抗增殖、抗炎、改善供血等作用，从而起到保护肾功能的作用。贝前列素钠是前列腺素E1口服制剂，可通过多途径实现抗血小板及扩张血管等作用[18-19]，为拓宽其临床应用提供依据。因此，从作用机制上看该物质有利于慢性肾损伤的功能修复。
本研究显示，口服贝前列素钠对于肾移植术后肾功能指标稳定的患者，在免疫移植方案不作调整的情况下，可以有效改善肾脏血流供应，扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏微循环，改善肾缺血缺氧，降低移植肾动脉阻力指数，减轻蛋白尿，从而起到保护肾功能的作用。
需要临床重视的是，由于贝前列素钠的扩血管作用，使用该药物可能导致患者出现因血管扩张后的不适，主要表现为头晕头痛、心慌、皮肤发红等;其抗血小板作用可能导致脑出血、消化道出血等一系列出血性事件发生。本研究组有3例患者因出现严重头晕头痛，不能耐受，停止研究;12例患者出现颜面发红发热伴头痛，坚持治疗;1例患者在肠息肉摘除术后第6天口服1片贝前列素鈉后出现消化道大出血，停药1个月后继续使用，未出现新发出血。整组病例未出现明显肝功能损伤、其他严重出血性事件等严重并发症，说明贝前列素钠具有良好的临床用药安全性[20-21]。
综上所述，对于肾移植术后肾功能稳定的患者，在常规免疫抑制治疗基础上加用贝前列素钠口服进行联合治疗，可有效改善患者的移植肾血流并降低血肌酐水平、减少尿微量蛋白，且具有良好的治疗安全性，是一种安全有效的治疗方案、值得临床应用推广。
[参考文献]
[1] 张喆，刘志红.肾移植术后的高钙血症[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2017，26（1）：85-89.
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（收稿日期：2021-01-17）
[关键词] 贝前列素鈉;肾移植术后稳定期;肾脏血流;肾脏功能
[中图分类号] R699.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）24-0129-04
Effect of beraprost sodium on renal blood flow and biochemical indexes in patients in stable period after renal transplantation
XU Xiaojun YING Piao KANG Qiaoling
Department of Nephrology， Zhejiang Jinhua Guangfu Hospital， Jinhua 321000， China
[Abstract] Objective To compare and analyze the clinical effect of beraprost sodium on the renal function improvement in patients in stable period after renal transplantation. Methods Ninety-six patients in stable period after renal transplantation admitted to our hospital from July 2017 to January 2019 were selected. They were divided into the control group and the treatment group using simple random method，with 48 patients in each group. Both groups were given conventional immunosuppressive therapy.The treatment group were given additional 20 μg tid of beraprost sodium for 1 year. The changes of serum creatinine （SCr），cystatin C （Cys-C），urinary microalbumin （MAU） and urinary albumin/creatinine ratio were compared between the two groups. The change of renal blood flow was compared using color Doppler ultrasound. Results The levels of SCr，Cys-C，urinary MAU and UAER in the treatment group were decreased 1 year after renal transplantation compared with the control group，with significant differences （P<0.05）. The blood supply to the kidney was improved，with significant difference （P<0.05）. Conclusion The addition of beraprost sodium can increase renal blood supply，reduce urine microalbumin，and improve renal function in patients treated with long-term immunosuppressive therapy in stable period after renal transplantation.
[Key words] Beraprost sodium; Stable period after renal transplantation; Renal blood flow; Renal function
慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）已成为全球关注的公共健康问题，发病率居高不下，随着人口老龄化、糖尿病、动脉硬化等因素导致CKD患者进入终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）逐步增加。腹膜透析、血液透析、肾移植是ESRD患者常用肾替代选择。临床上，肾移植术是ESRD患者优选的替代治疗方法，无论是否合并糖尿病，都能显著提高患者生活质量，延长患者生存时间[1]，并减少医疗费用，为最常见且管理成熟的器官移植手术之一，如何让移植肾保持长期稳定，是临床医生考虑的方向。 多篇文献报道，前列环素（Prosta CyClin，PGI2）类似物对慢性肾脏病、糖尿病肾病、肾移植术后早期等疾病的肾功能有显著改善作用，贝前列素钠是首个PGI2类似物口服制剂，国内运用比较广泛。本研究应用目的就在于探讨前列环素口服制剂是否有助于肾移植术后稳定期患者移植后肾功能的恢复。
本次研究通过选取我院2017年7月至2019年12月管理的96例肾移植稳定期患者为研究对象，比较分析贝前列素钠对肾移植术后稳定期患者应用贝前列素钠对改善移植后肾功能的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 基本资料
将我院2017年7月至2019年12月收治的96例肾移植患者作为研究对象，所有入组患者均为首次接受尸体肾移植手术的ESRD患者。按照随机法分为对照组与治疗组，每组各48例，其中对照组男26例，女22例，年龄32～65岁;治疗组男27例，女21例，年龄为31～66岁，两组在性别、年龄、基础肾功能等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 方法
1.2.1 免疫抑制剂的应用 两组患者均常规应用免疫抑制剂进行治疗，药物选择他克莫司、霉酚酸酯及醋酸泼尼松，近3月复查血肌酐稳定，无感染出血等情况。
1.2.2 干预方案 两组患者均在肾移植术后常规应用免疫抑制剂，术后抗排异治疗时间大于1年。治疗组常规应用免疫抑制剂基础上加用贝前列素钠（北京泰德制药，国药准字H20083588，规格：20 mg）20 μg，tid，po，连续应用1年。对照组仅使用常规免疫抑制剂治疗。
1.3 观察指标
①生化指标 血肌酐、血胱抑素C、尿微量白蛋白、尿蛋白肌酐比值。②影像指标 主肾动脉，叶间动脉。主肾动脉、叶间动脉收缩期最大流速（Vp）、舒张期最小流速（Vmin）、平均血流速度（Vmean）及搏动指数（PI）、阻力指数（RI）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件处理实验数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较进行配对t检验;计数资料用[n（%）]表示，进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组病例主要临床指标基线均衡性比较
见表1。
2.2 两组病例干预前后生化指标比较
两组病例在治疗前后指标观察，治疗组较对照组血肌酐，胱抑素C，尿微量白蛋白，尿蛋白肌酐比值有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组病例治疗前后肾内血流比较
两组病例在治疗前后，治疗组较对照组主肾动脉和叶间动脉的血流速及血管阻力指数有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3～4。
3讨论
本研究观察发现，对于肾移植术后血肌酐保持稳定的患者，在常規免疫抑制治疗基础上，加用贝前列素钠20 μg，tid，持续1年后，治疗组血肌酐（SCr）稳步下降，胱抑素C（Cys-C）、尿微量白蛋白（MAU）、尿蛋白肌酐比值（UREA）较常规治疗组有改善，差异有统计学意义。即使是糖尿病相关肾移植患者，也取得明显效果。同时，通过彩超比较肾脏血流，发现主肾动脉及叶间动脉血流速下降，血管阻力指数下降，与对照组比较差异有统计学意义，提示治疗组使用贝前列素钠片可扩张肾脏血管，改善肾脏血流供应，降低尿蛋白，保护肾功能。
同种异体肾移植手术是现阶段治疗终末期肾脏病最有效的方法之一[2]，与长期透析相比能有效改善ESRD患者生存质量及延长预期寿命，同时可大幅减少医疗相关费用，改善生活质量。随着医疗技术的进展，肾移植受者及移植肾的存活率、存活年限也逐步提高[3]，围手术期存活率逐步增高，可达95%以上，但长期存活率还不理想[4]。急性移植肾失功的主要原因是排异反应，进入21世纪以来，随着手术技能的提高及各种新型免疫抑制药物的应用，肾移植术后急性排斥反应发生率在逐渐降低，近期（术后1年内）效果得到了明显的改善，肾移植术后患者多可获得较长时间稳定。肾移植术后常用的免疫抑制治疗方案是以钙调神经磷酸酶抑制剂联合一种抗增殖类药物加糖皮质激素[5]，肾移植术后肾脏短期存活与长期存活均有明显改善。但术后长期管理越来越受到大家重视，慢性移植肾功能不全（CAD）是导致远期移植肾功能丧失的最主要原因。根据研究发现，CAD在肾移植术后3～6个月血肌酐相对正常的受者中已达40%发生率，而肾移植术后5～10年已基本都可能存在CAD[6]。
多项研究发现，患者肾移植术后肾功能及存活与移植肾的血流灌注情况和术后并发症发生情况有密切相关性[7]。部分肾移植患者术后会因出现排斥反应、肾周积液等并发症，从而导致肾功能异常，影响移植质量。临床上此类患者主要表现为少尿或者无尿，较难快速鉴别诊断，待患者出现明显少尿或无尿的时候诊治往往偏晚，失去最佳诊疗机会。移植肾穿刺病理学检查是诊断移植肾损伤的金标准，因采样风险大、有创性、可重复性欠佳、价格相对偏高、基层医院诊断能力受限等缺点使其难以在临床广泛应用[8-9]。
尿中蛋白和胱抑素C的出现是移植肾损伤的独立危险因素和敏感预测因子，指标动态变化与移植肾远期存活密切相关[10]。尿微量白蛋白是目前研究较为充分的、可特异性评估肾损伤的标志物[11]。所以本研究采用血肌酐、胱抑素C、尿微量白蛋白、尿蛋白肌酐比值来判断肾脏损害情况。同时，因移植肾一般在髂窝，位置相对浅表，便于采用彩色多普勒超声检查;肾移植术后排异反应、移植肾外形、血流指标情况具有显著变化，通过彩色多普勒超声检查能够很好观察移植肾形态以及血流灌注情况的检查，具有无创、准确、价廉等优点，受到众多临床一线医师和肾移植患者的青睐[12-13]。并且能够敏感准确的判断肾脏血管是否存在狭窄及狭窄的程度[14]。所以本研究采用彩超来判断肾脏血液供应情况。 导致术后肾功能延迟恢复主要原因一般多是各种免疫和非免疫因素，会增加排异反应的发生率，目前认为移植肾的缺血-再灌注损伤为其主要因素，肾脏供血不足不仅可能引起肾移植术后肾功能延迟恢复，还会对移植肾的远期存活产生一定影响[15]。已知缺血缺氧会导致组织释放大量活性氧，将干扰正常的核酸、脂质及蛋白代谢，特别是对线粒体膜的损伤，从而导致细胞和组织能量代谢障碍，使细胞发生凋亡、坏死增加[16]。因此，采取积极有效措施增加肾脏血液供应，以助肾功能维持稳定，避免移植肾的缺血损伤对移植肾的长期存活具有很重要的意义[17]。对于移植后急性期的干预和处理，使用前列腺素E1口服和静脉制剂临床积累了丰富的经验，而移植后稳定期，该类药物是否有效，临床缺少相关报道。
前列腺素 E1（Prostaglandin E1，PGE1）是人体内的生物活性物质，具有抑制血小板聚集、改善血液高黏滞状态，扩张血管、增加脏器血流量等，多项研究发现，该物质对包括肾脏在内的多个器官都具有抗纤维化、抗增殖、抗炎、改善供血等作用，从而起到保护肾功能的作用。贝前列素钠是前列腺素E1口服制剂，可通过多途径实现抗血小板及扩张血管等作用[18-19]，为拓宽其临床应用提供依据。因此，从作用机制上看该物质有利于慢性肾损伤的功能修复。
本研究显示，口服贝前列素钠对于肾移植术后肾功能指标稳定的患者，在免疫移植方案不作调整的情况下，可以有效改善肾脏血流供应，扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏微循环，改善肾缺血缺氧，降低移植肾动脉阻力指数，减轻蛋白尿，从而起到保护肾功能的作用。
需要临床重视的是，由于贝前列素钠的扩血管作用，使用该药物可能导致患者出现因血管扩张后的不适，主要表现为头晕头痛、心慌、皮肤发红等;其抗血小板作用可能导致脑出血、消化道出血等一系列出血性事件发生。本研究组有3例患者因出现严重头晕头痛，不能耐受，停止研究;12例患者出现颜面发红发热伴头痛，坚持治疗;1例患者在肠息肉摘除术后第6天口服1片贝前列素鈉后出现消化道大出血，停药1个月后继续使用，未出现新发出血。整组病例未出现明显肝功能损伤、其他严重出血性事件等严重并发症，说明贝前列素钠具有良好的临床用药安全性[20-21]。
综上所述，对于肾移植术后肾功能稳定的患者，在常规免疫抑制治疗基础上加用贝前列素钠口服进行联合治疗，可有效改善患者的移植肾血流并降低血肌酐水平、减少尿微量蛋白，且具有良好的治疗安全性，是一种安全有效的治疗方案、值得临床应用推广。
[参考文献]
[1] 张喆，刘志红.肾移植术后的高钙血症[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2017，26（1）：85-89.
[2] Tingle SJ，Figueiredo RS，Moir JA，et a1.Machine perfusion preservation versus static cold storage for deceased donorkidney transplantation[J].Cochrane Database Syst Rev，2019，3：CD 011 671.
[3] Saran R，Robinson B，Abbott KC，et al.US renal data system 2017 annual data report：Epidemiology of kidney disease in the United States[J].Am J Kidney Dis，2018，71（s1）：S661-S672.
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（收稿日期：2021-01-17）