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Ⅱ型糖尿病是一种以血糖水平升高为特征的获得性综合征，其发展风险因子主要包括久坐生活方式、饮食结构变化和遗传学因素等。Ⅱ型糖尿病属世界性流行病，在肥胖人群中的发病率最高且多表现为初期进行性的胰岛素抗性发展和随后的胰岛β细胞逐渐衰竭两个阶段。全球估计现有2.46亿（其中美国2 080万人）Ⅱ型糖尿病患者，预计到2030年将增至3.66亿人。
1 口服降血糖药物
Ⅱ型糖尿病治疗一般均自口服降血糖药物开始，而其关键治疗目标是将能反映患者前3个月内平均血糖水平的糖化血红蛋白A1c（HbA1c）值降至7%以下。
双胍类药物甲福明（metformin）和各种磺酰脲类药物为目前广泛应用的两类口服抗糖尿病药物，单用均具强力降血糖效力（减少HbA1c值约1.5%）。其中甲福明是一可抑制糖异生的安全且可良好耐受的药物，但会致小部分患者发生乳酸中毒且禁忌用于已呈肾衰竭并发症的Ⅱ型糖尿病人群。磺酰脲类药物和格列奈类药物均能增强β细胞生产胰岛素的敏感性，但均存在可引致患者体重增加这一对肥胖个体尤显重要的问题。磺酰脲类药物尚会引致低血糖症，而格列奈类药物因疗效有限，原则上应仅用于降低餐后血糖峰。餐后血糖峰也能采用α-葡糖苷酶抑制剂予以控制，但此类药物胃肠道不适较为常见。
噻唑烷二酮类药物属γ-过氧物酶体增殖物激活受体激动剂，能够经由促使脂肪细胞分化和改善胰岛素敏感性而最终呈现降血糖效应。噻唑烷二酮类药物单用可致HbA1c值减少0.5%～1.5%，但其现已上市的两个药物即罗格列酮（rosiglitazone/Avandia）和吡格列酮（pioglitazone/Actos）仍有致患者水肿和体重增加的副反应。γ-过氧物酶体增殖物激活受体的激活亦可引致循环容量提高，诱发心脏衰竭，所以罗格列酮和吡格列酮均被禁忌用于充血性心力衰竭人群。噻唑烷二酮类药物，尤其是罗格列酮尚可能存在提高心血管缺血症如心脏病发作等风险，为此，美国FDA经评价此类药物的相关数据后作出了须在标签中增加相应警告内容的决定。
2 肠促胰岛素类新药
肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素。不过，胰高血糖素样肽-1等天然肠促胰岛素因会为二肽基肽酶-4迅速降解而不宜实际应用，故人们开始致力开发耐降解的胰高血糖素样肽-1类似物和选择性二肽基肽酶-4抑制剂来治疗高血糖症。
2005年4月，FDA批准了第一个胰高血糖素样肽-1类似物即Amylin和Eli Lilly两公司的依西那肽（exenatide/Byetta）。后者单药治疗不仅可使HbA1c值减少近1%，且还具适度持续性的减重效应，并有致低血糖症发生率颇低的重要特性。依西那肽的常见副反应仅为恶心和呕吐，但因半衰期短，所以需每日2次注射用药。为有效克服这一缺点，Amylin和Eli Lilly两公司在依西那肽获准上市前便已着手研究该药的长效制剂。目前，依西那肽的一个一周1次注射用长效制剂Byetta LAR正在进行与依西那肽常释制剂的一对一Ⅲ期比较试验，近期可获研究结果。然而先前已有数据提示，Byetta LAR能够提供一致和长期的药物暴露，由此改善依西那肽常释制剂的疗效和安全性。利格鲁肽（liraglutide）是一酰化胰高血糖素样肽-1类似物，需一日1次用药，现正由Novo Nordisk公司进行Ⅲ期研究。
与注射用胰高血糖素样肽-1类似物比较，小分子的二肽基肽酶-4抑制剂的一大益处就是可以口服，其中Merck公司开发的西格列汀（sitagliptin/Januvia）已于2006年10月获得FDA批准而成为进入市场的第一个此类新型药物。西格列汀一日1次口服用药，其单药治疗减少HbA1c值的效力与胰高血糖素样肽-1类似物相当，且致低血糖症风险亦低，但对患者体重没有影响（中性）。西格列汀迄今在临床试验中观察到的副反应轻微，但鉴于二肽基肽酶-4在淋巴细胞中的作用，故也存在影响免疫功能的可能。尽管目前尚未见西格列汀有该类不良反应，在灵长目动物中对其它二肽基肽酶-4抑制剂如Novartis公司的维格列汀（vildagliptin/Galvus）等的高剂量研究时却已发现皮肤坏死现象。维格列汀已于2007年9月获得欧盟委员会批准，但在美还需依据FDA要求在肾损害的Ⅱ型糖尿病人群中完成一项较高药物水平是否会致使皮肤毒性发生的附加试验之后方能最终获准上市。另外，二肽基肽酶-4抑制剂沙格列汀（saxagliptin）和阿格列汀（alogliptin）亦已进入Ⅲ期试验阶段。不过，至今也未宣布完成在肾损害患者中的相关研究。
3 正在开发中的其它新型抗糖尿病药物
在美国，2006年处在开发中的糖尿病治疗药物有394个（2005年为344个），由此使之成为继抗肿瘤药物后的第二大研究与开发领域。如此巨额投入和巨大热情实质上并不令人惊奇，因为全球的Ⅱ型糖尿病流行率仍在持续升高，而现有药物、即使是合并疗法的作用也还有限。譬如，美国约有36%的Ⅱ型糖尿病患者虽在接受药物治疗，但他们的HbA1c值依然不能达到推荐目标水平。现有抗糖尿病药物尚有疗效会随用药时间延长而逐渐减弱及副反应致依从性差等缺陷。
所以，除上述胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽酶-4抑制剂外，抗糖尿病药物中还包括靶向钠-葡萄糖共转运蛋白-2、11β-羟基甾体脱氢酶-1、糖蛋白耦合受体和葡糖激酶等的化合物。其中达格列嗪（dapagliflozin）作为一个钠-葡萄糖共转运蛋白-2通道阻滞剂，正处于Ⅲ期试验阶段。另外，尽管开发α和γ-过氧物酶体增殖物激活受体双重激动剂失败，但有关过氧物酶体增殖物激活受体靶向药物的研究仍受到关注和重视，包括有关制药公司目前正在开发既保留完全激动剂样强力的降血糖效力，同时又无缺陷的γ-过氧物酶体增殖物激活受体部分激动剂及可能对致动脉粥样硬化性脂质呈现有益效应的α和γ-过氧物酶体增殖物激活受体选择性调节剂等。值得指出的是，开发中的糖尿病治疗药物尚有不少同时以改善血糖控制及治疗高血糖症相关微血管和大血管并发症为目标的物质和（或）复合制剂。
4 美国降血糖药物市场现状与发展趋势
美国糖尿病治疗药物2006年市场总值达112亿美元，而2005年时为96亿美元。在美国，甲福明、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮类药物是最常处方的非胰岛素类抗糖尿病药物类别，合计占美国全部降血糖药物处方量的96%。不过，由于甲福明和磺酰脲类药物已无专利保护，所以在销售额上，噻唑烷二酮类药物2006年占了美国非胰岛素类糖尿病治疗药物市场额的近75%。
但进入2007年后，某些因素很可能会改变美国非胰岛素类抗糖尿病药物的市场格局。其中首先是安全性考虑已开始对罗格列酮的销售产生负面影响，吡格列酮市场虽在最近仍有增长，但目前该类药物的长期前景已出现了不确定性因素。依西那肽自上市后销势强劲，其第一个全年即2006年的世界销售额就已达到4.30亿美元。但依西那肽现正受到西格列汀这第一个入市二肽基肽酶-4抑制剂的竞争，后者具有口服用药优势，却没有胰高血糖素样肽-1类似物样的减重效应。随着依西那肽周效制剂Byetta LAR的Ⅲ期试验数据即将公布及沙格列汀可能于2008年早期提出新药申请，美国非胰岛素类降血糖药物市场在未来数年内发生更大变化应已可予确定。
(马培奇 编译）
(收稿日期：2008-04-01)
1 口服降血糖药物
Ⅱ型糖尿病治疗一般均自口服降血糖药物开始，而其关键治疗目标是将能反映患者前3个月内平均血糖水平的糖化血红蛋白A1c（HbA1c）值降至7%以下。
双胍类药物甲福明（metformin）和各种磺酰脲类药物为目前广泛应用的两类口服抗糖尿病药物，单用均具强力降血糖效力（减少HbA1c值约1.5%）。其中甲福明是一可抑制糖异生的安全且可良好耐受的药物，但会致小部分患者发生乳酸中毒且禁忌用于已呈肾衰竭并发症的Ⅱ型糖尿病人群。磺酰脲类药物和格列奈类药物均能增强β细胞生产胰岛素的敏感性，但均存在可引致患者体重增加这一对肥胖个体尤显重要的问题。磺酰脲类药物尚会引致低血糖症，而格列奈类药物因疗效有限，原则上应仅用于降低餐后血糖峰。餐后血糖峰也能采用α-葡糖苷酶抑制剂予以控制，但此类药物胃肠道不适较为常见。
噻唑烷二酮类药物属γ-过氧物酶体增殖物激活受体激动剂，能够经由促使脂肪细胞分化和改善胰岛素敏感性而最终呈现降血糖效应。噻唑烷二酮类药物单用可致HbA1c值减少0.5%～1.5%，但其现已上市的两个药物即罗格列酮（rosiglitazone/Avandia）和吡格列酮（pioglitazone/Actos）仍有致患者水肿和体重增加的副反应。γ-过氧物酶体增殖物激活受体的激活亦可引致循环容量提高，诱发心脏衰竭，所以罗格列酮和吡格列酮均被禁忌用于充血性心力衰竭人群。噻唑烷二酮类药物，尤其是罗格列酮尚可能存在提高心血管缺血症如心脏病发作等风险，为此，美国FDA经评价此类药物的相关数据后作出了须在标签中增加相应警告内容的决定。
2 肠促胰岛素类新药
肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素。不过，胰高血糖素样肽-1等天然肠促胰岛素因会为二肽基肽酶-4迅速降解而不宜实际应用，故人们开始致力开发耐降解的胰高血糖素样肽-1类似物和选择性二肽基肽酶-4抑制剂来治疗高血糖症。
2005年4月，FDA批准了第一个胰高血糖素样肽-1类似物即Amylin和Eli Lilly两公司的依西那肽（exenatide/Byetta）。后者单药治疗不仅可使HbA1c值减少近1%，且还具适度持续性的减重效应，并有致低血糖症发生率颇低的重要特性。依西那肽的常见副反应仅为恶心和呕吐，但因半衰期短，所以需每日2次注射用药。为有效克服这一缺点，Amylin和Eli Lilly两公司在依西那肽获准上市前便已着手研究该药的长效制剂。目前，依西那肽的一个一周1次注射用长效制剂Byetta LAR正在进行与依西那肽常释制剂的一对一Ⅲ期比较试验，近期可获研究结果。然而先前已有数据提示，Byetta LAR能够提供一致和长期的药物暴露，由此改善依西那肽常释制剂的疗效和安全性。利格鲁肽（liraglutide）是一酰化胰高血糖素样肽-1类似物，需一日1次用药，现正由Novo Nordisk公司进行Ⅲ期研究。
与注射用胰高血糖素样肽-1类似物比较，小分子的二肽基肽酶-4抑制剂的一大益处就是可以口服，其中Merck公司开发的西格列汀（sitagliptin/Januvia）已于2006年10月获得FDA批准而成为进入市场的第一个此类新型药物。西格列汀一日1次口服用药，其单药治疗减少HbA1c值的效力与胰高血糖素样肽-1类似物相当，且致低血糖症风险亦低，但对患者体重没有影响（中性）。西格列汀迄今在临床试验中观察到的副反应轻微，但鉴于二肽基肽酶-4在淋巴细胞中的作用，故也存在影响免疫功能的可能。尽管目前尚未见西格列汀有该类不良反应，在灵长目动物中对其它二肽基肽酶-4抑制剂如Novartis公司的维格列汀（vildagliptin/Galvus）等的高剂量研究时却已发现皮肤坏死现象。维格列汀已于2007年9月获得欧盟委员会批准，但在美还需依据FDA要求在肾损害的Ⅱ型糖尿病人群中完成一项较高药物水平是否会致使皮肤毒性发生的附加试验之后方能最终获准上市。另外，二肽基肽酶-4抑制剂沙格列汀（saxagliptin）和阿格列汀（alogliptin）亦已进入Ⅲ期试验阶段。不过，至今也未宣布完成在肾损害患者中的相关研究。
3 正在开发中的其它新型抗糖尿病药物
在美国，2006年处在开发中的糖尿病治疗药物有394个（2005年为344个），由此使之成为继抗肿瘤药物后的第二大研究与开发领域。如此巨额投入和巨大热情实质上并不令人惊奇，因为全球的Ⅱ型糖尿病流行率仍在持续升高，而现有药物、即使是合并疗法的作用也还有限。譬如，美国约有36%的Ⅱ型糖尿病患者虽在接受药物治疗，但他们的HbA1c值依然不能达到推荐目标水平。现有抗糖尿病药物尚有疗效会随用药时间延长而逐渐减弱及副反应致依从性差等缺陷。
所以，除上述胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽酶-4抑制剂外，抗糖尿病药物中还包括靶向钠-葡萄糖共转运蛋白-2、11β-羟基甾体脱氢酶-1、糖蛋白耦合受体和葡糖激酶等的化合物。其中达格列嗪（dapagliflozin）作为一个钠-葡萄糖共转运蛋白-2通道阻滞剂，正处于Ⅲ期试验阶段。另外，尽管开发α和γ-过氧物酶体增殖物激活受体双重激动剂失败，但有关过氧物酶体增殖物激活受体靶向药物的研究仍受到关注和重视，包括有关制药公司目前正在开发既保留完全激动剂样强力的降血糖效力，同时又无缺陷的γ-过氧物酶体增殖物激活受体部分激动剂及可能对致动脉粥样硬化性脂质呈现有益效应的α和γ-过氧物酶体增殖物激活受体选择性调节剂等。值得指出的是，开发中的糖尿病治疗药物尚有不少同时以改善血糖控制及治疗高血糖症相关微血管和大血管并发症为目标的物质和（或）复合制剂。
4 美国降血糖药物市场现状与发展趋势
美国糖尿病治疗药物2006年市场总值达112亿美元，而2005年时为96亿美元。在美国，甲福明、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮类药物是最常处方的非胰岛素类抗糖尿病药物类别，合计占美国全部降血糖药物处方量的96%。不过，由于甲福明和磺酰脲类药物已无专利保护，所以在销售额上，噻唑烷二酮类药物2006年占了美国非胰岛素类糖尿病治疗药物市场额的近75%。
但进入2007年后，某些因素很可能会改变美国非胰岛素类抗糖尿病药物的市场格局。其中首先是安全性考虑已开始对罗格列酮的销售产生负面影响，吡格列酮市场虽在最近仍有增长，但目前该类药物的长期前景已出现了不确定性因素。依西那肽自上市后销势强劲，其第一个全年即2006年的世界销售额就已达到4.30亿美元。但依西那肽现正受到西格列汀这第一个入市二肽基肽酶-4抑制剂的竞争，后者具有口服用药优势，却没有胰高血糖素样肽-1类似物样的减重效应。随着依西那肽周效制剂Byetta LAR的Ⅲ期试验数据即将公布及沙格列汀可能于2008年早期提出新药申请，美国非胰岛素类降血糖药物市场在未来数年内发生更大变化应已可予确定。
(马培奇 编译）
(收稿日期：2008-04-01)