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[摘要] 目的 对708例住院结核患者（包括肺结核、结核性胸膜炎，下称结核患者）在抗结核药物治疗过程中出现肝损伤的临床特点及治疗进行探讨。 方法 比较乙肝标志物阳性（HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性、HBcAb阳性或阴性）的结核病患者与乙肝标志物阴性的结核患者在治疗期间肝功能损害情况。 结果 乙肝标志物阳性患者肝损害发生率32.1%，乙肝标志物阴性患者肝损害发生率15.0%，两者相比差异有显著性（P＜0.01）。乙肝标志物阳性患者无因肝损伤更换抗结核药物方案，乙肝标志物阴性患者有2例因肝损害需更改治疗方案占0.3%。 结论 乙肝标志物阳性患者在抗结核药物治疗过程中易发生肝损害，对这类患者应7d左右复查肝功能，尽可能抗结核治疗同时加用保肝药物，个别肝损伤严重患者应更换肝损害较小的抗结核药。
[关键词] 肺结核；结核性胸膜炎；乙肝标志物；肝损伤
[中图分类号] R595.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）08-163-03
The liver injury during hospitalization in patients with TB: A clinical analysis of 708 cases
ZHOU Guangjian
Huaxian Central Hospital in Henan Province, Huaxian 456400, China
[Abstract] Objective To explore the clinical features of liver injury during the treatment by anti tuberculosis drugs in tuberculosis patients(including tuberculous pleurisy, tuberculosis). Methods The damage of liver function was compared between liver markers positive(including tuberculous pleurisy, tuberculosis) and negative during the treatment of TB patients. Results The incidence of liver injury was 32.1% and 15.0% respectively in HBV markers positive and negative patients, with significant difference (P＜0.01). There was no replacemen treatment regimens due to liver injury in HBV markers positive patients,the treatment programs was replaced in two cases due to liver damage in HBV markers negative patients,accounting for 0.3%. Conclusion Markers of hepatitis B patients during the treatment of anti tuberculosis drugs prone to liver damage,liver function should be reviewed around 7d in such patients,as far as possible anti tuberculosis therapy combined with liver protecting drugs,some serious liver damage should be replaced with anti tuberculosis drugs liver lesion smaller.
[Key words] Tuberculosis;Tuberculous pleurisy;HBV markers; Liver injury
肺结核、结核性胸膜炎与乙型肝炎是我国常见病、多发病，部分患者合并发生。药物性肝损伤是由药物或其代谢产物引起的肝功能检测异常，是抗结核治疗的常见问题[1]。结核患者在抗结核治疗中容易出现肝功能异常导致治疗中断或失败[2]。现将我院2010年1月～2012年12月收治的708例结核患者包括合并乙型肝炎患者53例的临床资料分析报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
所有病例均经胸片、胸部CT、痰涂片抗酸杆菌检查、PPD试验、结核抗体检查确诊。本组708例患者中男515例，女193例；年龄11～89岁，平均45岁；农民627例，学生75例，公务员6例；肺结核399例，结核性胸膜炎276例，肺结核合并结核性胸膜炎33例；其中痰涂片抗酸杆菌阳性222例，阴性486例；乙肝标志物阳性53例，阴性655例。乙肝标志物阳性53例中，抗结核治疗前肝功能均正常，排除肝硬化；男39例，女14例；年龄18～81岁，平均40.38岁；农民47例，学生6例；肺结核19例，结核性胸膜炎25例，肺结核合并结核性胸膜炎9例；痰涂片抗酸杆菌阳性13例，阴性40例。 所有患者均符合住院标准，抗结核治疗前肝功能各项指标均在正常范围。
1.2 治疗方法
依据《中国结核病防治规划实施工作指南》（2008版）[1]，方案为：异烟肼针0.3g、利福平针0.6g
表1 肝功能分级与乙肝标志物阳性、阴性的结核患者肝损伤情况
肝功能分级 标准[3] 乙肝标志物阳性 乙肝标志物阴性
例 百分比（%） 例 百分比（%）
肝功能正常 0＜ALT≤40U/L 36 67.9 557 85.0
肝功能异常 40U/L＜ALT≤80U/L 10 18.8 76 11.6
轻度肝损害 80U/L＜ALT≤120U/L
或2ULN＜TBIL≤3ULN 4 7.5 12 1.8
中度肝损害 120U/L＜ALT≤200U/L
或（和）3ULN＜TBIL≤5ULN；
80U/L＜ALT≤120U/L
和TBIL≥2ULN 2 3.8 5 0.8
重度肝损害 肝酶明显升高或和TBIL＞5ULN 1 1.9 5 0.8
静滴，体重50kg以下利福平用0.45g，乙胺丁醇片0.75g，每日1次，口服，吡嗪酰胺片0.5g，每日3次口服；保肝藥物使用甘草酸二铵针、还原型谷胱甘肽针任何一种，治疗7d复查肝肾功能,轻度肝损害继续抗结核治疗，每周复查肝肾功能1次；中度或重度肝损伤患者停用所有抗结核药物，每周复查肝肾功能2次。
1.3 肝损伤的临床表现
轻度或部分中度肝损伤无任何临床表现，部分中度和重度肝损伤可有恶心、呕吐、上腹不适。
2 结果
乙肝标志物阳性或者曾有肝病史者，结核病患者肝损伤发生率高于一般结核病患者。乙肝标志物阳性肝损伤发生率为32.1%，乙肝标志物阴性肝损伤发生率为15.0%（表1），与文献报道相似[3-4]。
3 讨论
结核病的治疗需要多种抗结核药物联合使用，WHO推荐的标准短程化疗方案中联用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等在肝损伤不良反应方面有协同效应[4]。临床医生对肝损伤的识别与及时处理不但关系到患者的治疗依从性、治疗合理性，还关系到减轻患者经济负担、获得良好的成本利益等社会问题。因此，在结核病患者的治疗中，医务人员要全面了解并注意观察可能出现的肝损伤，及时处理，使患者坚持完成治疗，避免发生严重的后果。
抗结核药物引起肝损伤的机理可能是：（1）异烟肼在肝内通过Ｎ-乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼，随后在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼，引起肝细胞变性坏死[3，5-6]；（2）利福平经过P450的酶诱导剂代谢转化为一些毒性产物和干扰胆红素与葡萄糖醛酸结合及排泄，引起肝脏损害和（或）黄疸[2，5，7]；（3）异烟肼在肝内分解成异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与大分子物质以共价键结合引起肝损害，利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高，利福平还可与胆红素竞争蛋白结合部位，使游离胆红素增多导致高胆红素血症，PZA所致肝损害高于其他一线药物[5，7]；（4）肝脏存在基础病如肝硬化时合成白蛋白能力降低，使药品与白蛋白的结合量减低，从而使体内血浆的药品游离量相应增加，更易出现肝损害[8]。
对特殊患者要严密观察，乙肝标志物阳性、肝病史、丙肝、HIV阳性、糖尿病、肾功能减退、过敏史、老年人、营养不良等更易出现肝损害，应严密观察[2，8]。
肝损伤的处理：（1）加强肝肾功能和血常规检查，根据肝损害程度调整抗结核治疗方案[8-9]。肝功能异常患者：1ULN＜ALT≤2ULN，无症状、体征，继续原方案治疗，密切注意观察肝功能，每周查一次；轻度肝损害患者：2ULN＜ALT≤3ULN或2ULN＜TBIL≤3ULN，患者无症状或仅有轻微症状，停用利福平、吡嗪酰胺；中度肝损害患者，停用所有可能引起肝损伤的药物，积极保肝治疗。（2）加速肝细胞解毒，针对药品对肝细胞产生的损伤机理，应用葡醛内酯、甘草酸二铵、谷胱甘肽、硫普罗宁等保肝治疗[10]。（3）当总胆红素≥3ULN，停用抗结核药物，可使用中药促进退黄。
综上所述，对结核病救治工作人员应加强抗結核治疗肝损伤相关知识的培训，对肝损伤的检测手段应进一步完善，结核患者在抗结核药物治疗过程中要密切观察肝功能变化，一旦出现肝损伤应及时处理，确保抗结核治疗规律、足量、全程。
[参考文献]
[1] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南（2008版）[M].北京：中国协和医科大学出版社，2009：61-62.
[2] 雷建平，吴雪琼，张文宏.抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策[J]].中国防痨杂志，2013，35（11）：858-862.
[3] 肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2006：7.
[4] 雷建平，予季.呼吸系统救护治疗学[M].南昌：江西科学技术出版社，2008：74-75.
[5] 焦安国，肖长生，滑东方.抗结核药物副反应及防治对策[M].北京：中国科学技术出版社，2003：4-19.
[6] 夏愔愔，詹思延.国内抗结核药品不良反应发生率综合分析[J].中华结核和呼吸杂志，2007，28（7）：419-423.
[7] 肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2006：17-19.
[8] 马玙，朱莉贞，潘毓萱.结核病[M].北京：人民卫生出版社，2006：793-795.
[9] 戈启萍，高徽徽，孔中顺，等.老年肺结核化疗研究[J].中国防痨杂志，2006，28（3）：152-156.
[10] 王宇明.应用抗结核药物后出现肝损伤的诊治[J].中国实用内科杂志，2004，24（8）：454-456.
（收稿日期：2014-11-18）
[关键词] 肺结核；结核性胸膜炎；乙肝标志物；肝损伤
[中图分类号] R595.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）08-163-03
The liver injury during hospitalization in patients with TB: A clinical analysis of 708 cases
ZHOU Guangjian
Huaxian Central Hospital in Henan Province, Huaxian 456400, China
[Abstract] Objective To explore the clinical features of liver injury during the treatment by anti tuberculosis drugs in tuberculosis patients(including tuberculous pleurisy, tuberculosis). Methods The damage of liver function was compared between liver markers positive(including tuberculous pleurisy, tuberculosis) and negative during the treatment of TB patients. Results The incidence of liver injury was 32.1% and 15.0% respectively in HBV markers positive and negative patients, with significant difference (P＜0.01). There was no replacemen treatment regimens due to liver injury in HBV markers positive patients,the treatment programs was replaced in two cases due to liver damage in HBV markers negative patients,accounting for 0.3%. Conclusion Markers of hepatitis B patients during the treatment of anti tuberculosis drugs prone to liver damage,liver function should be reviewed around 7d in such patients,as far as possible anti tuberculosis therapy combined with liver protecting drugs,some serious liver damage should be replaced with anti tuberculosis drugs liver lesion smaller.
[Key words] Tuberculosis;Tuberculous pleurisy;HBV markers; Liver injury
肺结核、结核性胸膜炎与乙型肝炎是我国常见病、多发病，部分患者合并发生。药物性肝损伤是由药物或其代谢产物引起的肝功能检测异常，是抗结核治疗的常见问题[1]。结核患者在抗结核治疗中容易出现肝功能异常导致治疗中断或失败[2]。现将我院2010年1月～2012年12月收治的708例结核患者包括合并乙型肝炎患者53例的临床资料分析报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
所有病例均经胸片、胸部CT、痰涂片抗酸杆菌检查、PPD试验、结核抗体检查确诊。本组708例患者中男515例，女193例；年龄11～89岁，平均45岁；农民627例，学生75例，公务员6例；肺结核399例，结核性胸膜炎276例，肺结核合并结核性胸膜炎33例；其中痰涂片抗酸杆菌阳性222例，阴性486例；乙肝标志物阳性53例，阴性655例。乙肝标志物阳性53例中，抗结核治疗前肝功能均正常，排除肝硬化；男39例，女14例；年龄18～81岁，平均40.38岁；农民47例，学生6例；肺结核19例，结核性胸膜炎25例，肺结核合并结核性胸膜炎9例；痰涂片抗酸杆菌阳性13例，阴性40例。 所有患者均符合住院标准，抗结核治疗前肝功能各项指标均在正常范围。
1.2 治疗方法
依据《中国结核病防治规划实施工作指南》（2008版）[1]，方案为：异烟肼针0.3g、利福平针0.6g
表1 肝功能分级与乙肝标志物阳性、阴性的结核患者肝损伤情况
肝功能分级 标准[3] 乙肝标志物阳性 乙肝标志物阴性
例 百分比（%） 例 百分比（%）
肝功能正常 0＜ALT≤40U/L 36 67.9 557 85.0
肝功能异常 40U/L＜ALT≤80U/L 10 18.8 76 11.6
轻度肝损害 80U/L＜ALT≤120U/L
或2ULN＜TBIL≤3ULN 4 7.5 12 1.8
中度肝损害 120U/L＜ALT≤200U/L
或（和）3ULN＜TBIL≤5ULN；
80U/L＜ALT≤120U/L
和TBIL≥2ULN 2 3.8 5 0.8
重度肝损害 肝酶明显升高或和TBIL＞5ULN 1 1.9 5 0.8
静滴，体重50kg以下利福平用0.45g，乙胺丁醇片0.75g，每日1次，口服，吡嗪酰胺片0.5g，每日3次口服；保肝藥物使用甘草酸二铵针、还原型谷胱甘肽针任何一种，治疗7d复查肝肾功能,轻度肝损害继续抗结核治疗，每周复查肝肾功能1次；中度或重度肝损伤患者停用所有抗结核药物，每周复查肝肾功能2次。
1.3 肝损伤的临床表现
轻度或部分中度肝损伤无任何临床表现，部分中度和重度肝损伤可有恶心、呕吐、上腹不适。
2 结果
乙肝标志物阳性或者曾有肝病史者，结核病患者肝损伤发生率高于一般结核病患者。乙肝标志物阳性肝损伤发生率为32.1%，乙肝标志物阴性肝损伤发生率为15.0%（表1），与文献报道相似[3-4]。
3 讨论
结核病的治疗需要多种抗结核药物联合使用，WHO推荐的标准短程化疗方案中联用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等在肝损伤不良反应方面有协同效应[4]。临床医生对肝损伤的识别与及时处理不但关系到患者的治疗依从性、治疗合理性，还关系到减轻患者经济负担、获得良好的成本利益等社会问题。因此，在结核病患者的治疗中，医务人员要全面了解并注意观察可能出现的肝损伤，及时处理，使患者坚持完成治疗，避免发生严重的后果。
抗结核药物引起肝损伤的机理可能是：（1）异烟肼在肝内通过Ｎ-乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼，随后在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼，引起肝细胞变性坏死[3，5-6]；（2）利福平经过P450的酶诱导剂代谢转化为一些毒性产物和干扰胆红素与葡萄糖醛酸结合及排泄，引起肝脏损害和（或）黄疸[2，5，7]；（3）异烟肼在肝内分解成异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与大分子物质以共价键结合引起肝损害，利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高，利福平还可与胆红素竞争蛋白结合部位，使游离胆红素增多导致高胆红素血症，PZA所致肝损害高于其他一线药物[5，7]；（4）肝脏存在基础病如肝硬化时合成白蛋白能力降低，使药品与白蛋白的结合量减低，从而使体内血浆的药品游离量相应增加，更易出现肝损害[8]。
对特殊患者要严密观察，乙肝标志物阳性、肝病史、丙肝、HIV阳性、糖尿病、肾功能减退、过敏史、老年人、营养不良等更易出现肝损害，应严密观察[2，8]。
肝损伤的处理：（1）加强肝肾功能和血常规检查，根据肝损害程度调整抗结核治疗方案[8-9]。肝功能异常患者：1ULN＜ALT≤2ULN，无症状、体征，继续原方案治疗，密切注意观察肝功能，每周查一次；轻度肝损害患者：2ULN＜ALT≤3ULN或2ULN＜TBIL≤3ULN，患者无症状或仅有轻微症状，停用利福平、吡嗪酰胺；中度肝损害患者，停用所有可能引起肝损伤的药物，积极保肝治疗。（2）加速肝细胞解毒，针对药品对肝细胞产生的损伤机理，应用葡醛内酯、甘草酸二铵、谷胱甘肽、硫普罗宁等保肝治疗[10]。（3）当总胆红素≥3ULN，停用抗结核药物，可使用中药促进退黄。
综上所述，对结核病救治工作人员应加强抗結核治疗肝损伤相关知识的培训，对肝损伤的检测手段应进一步完善，结核患者在抗结核药物治疗过程中要密切观察肝功能变化，一旦出现肝损伤应及时处理，确保抗结核治疗规律、足量、全程。
[参考文献]
[1] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南（2008版）[M].北京：中国协和医科大学出版社，2009：61-62.
[2] 雷建平，吴雪琼，张文宏.抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策[J]].中国防痨杂志，2013，35（11）：858-862.
[3] 肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2006：7.
[4] 雷建平，予季.呼吸系统救护治疗学[M].南昌：江西科学技术出版社，2008：74-75.
[5] 焦安国，肖长生，滑东方.抗结核药物副反应及防治对策[M].北京：中国科学技术出版社，2003：4-19.
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[7] 肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2006：17-19.
[8] 马玙，朱莉贞，潘毓萱.结核病[M].北京：人民卫生出版社，2006：793-795.
[9] 戈启萍，高徽徽，孔中顺，等.老年肺结核化疗研究[J].中国防痨杂志，2006，28（3）：152-156.
[10] 王宇明.应用抗结核药物后出现肝损伤的诊治[J].中国实用内科杂志，2004，24（8）：454-456.
（收稿日期：2014-11-18）