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摘要：乙肝是一个国际性公共卫生问题，是一种威胁生命的疾病，而且目前尚无法完全治愈，严重威胁人类健康。全球每年约88.7万人死于乙肝相关疾病。中国是乙肝大国，现有约2000万乙肝患者需要药物治疗。富马酸丙酚替诺福韦是近年来全球批准的抗乙肝新药，是在富马酸替诺福韦酯的基础上，优化了前药结构，在保留治疗效果的同时，显著提升了安全性。本文将重点分析富马酸丙酚替诺福韦的作用机制和安全性方面的提升。
关键词：乙肝;富马酸丙酚替诺福韦;抗病毒;副作用
引言：乙型肝炎是一种常见的由乙肝病毒（HBV）感染肝脏所引起肝细胞炎症和坏死的病毒感染性肝脏疾病，具有较强的传染性，属乙类传染病，是中国重点控制的传染病之一。乙肝呈世界性流行，据世界卫生组织报道，全球有近3亿慢性乙肝感染者，全球每年约有88.7万人死于乙肝相关疾病。中国是HBV感染高发地区，中国乙肝病毒携带者约为7000万，乙肝患者约2000万人。乙肝病毒的主要传播途径包括：母婴传播、血液传播、性传播和密切生活接触传播。母婴传播是最主要的传播途径，中国30%以上的乙肝患者由此途径感染乙肝，在成人肝硬化、肝癌患者中，90%以上也是母婴传播感染乙肝。研究表明：乙肝病毒不会通过共同就餐、母乳喂养、拥抱、握手、喷嚏或公共场所玩耍等无血液暴露解除行为传播。2005年，乙肝疫苗被纳入了中国一类疫苗，有效地阻断乙肝病毒的传播。近年来，中国虽然通过疫苗预防接种为主、防治结合的综合策略，使得儿童乙肝病毒感染率显著下降，但由于人口基数大、历史病例多，乙肝患者仍然是一个庞大的群体，乙肝治疗仍然面对严峻挑战。
乙肝的治疗
乙肝是一种慢性进展性疾病，如果不进行有效干预，病情将逐步发展为肝硬化甚至肝癌。乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝硬化、肝癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。乙肝的主要治疗手段是抗病毒治疗，国际各大肝病学会的指南均推荐三种核苷类药物：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）作为一线的口服抗乙肝药物。TAF（商品名：韦立得）是新一代抗乙肝药物，具有强效、“零”耐药、骨肾安全性高的特点，作为一线药物被各大指南广泛推荐并应用于临床，包括可作为高龄、肝功不全、骨病及肾功能损害患者的一线用药，也可作为既往核苷药物治疗失败患者的补救治疗方法，TAF已逐渐成为乙肝治疗的首选用药。
TAF的作用机制
TAF是TDF的改良升级版，TDF和TAF是两种不同形式的替诺福韦（TFV）前体药物。TAF通过被动扩散和主动摄取进入肝细胞后，经羧酸酯酶1（CES1）水解，释放出活性药物TFV，再经核苷酸激酶转化为最终活性代谢产物二磷酸替诺福韦，与细胞内结构相似的二磷酸腺嘌呤竞争性的结合与逆转录酶的底物活性部位，掺入病毒正在复制的DNA链中，引起病毒DNA链合成的中断并抑制逆转录酶活性，从而抑制病毒复制，发挥抗病毒作用。
TAF的有效性
凭借在全球开展的两项Ⅲ期临床研究的积极结果（研究108和研究110），TAF于2018年11月8日获得了中国药品监督管理局的批准，用于治疗成人和青少年的慢性乙型肝炎，是近10年来全球批准的唯一乙肝新药。Ⅲ期临床研究结果显示，经48周治疗，TAF（25mg/d）在降低乙肝病毒载量方面的疗效等效于TDF（300mg/d），并且，相比TDF可显著改善患者的骨密度和肾功能参数，血清谷丙转氨酶水平恢复正常的患者比例也更高。96周结果则显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发生耐药，而且对肾功能和骨密度参数的影响更小。另外，从TDF换用TAF治疗96周后，患者仍保持病毒学抑制，血清谷丙转氨酶水平恢复正常，腎功能和骨密度参数在换药24周后即得到改善。以上研究结果显示，无论是48周、96周还是144周，TAF（25mg/d）和TDF（300mg/d）抗病毒活性一致，治疗乙肝的疗效相似，两组患者的病毒抑制率相当。
TAF的安全性
TDF的胃肠道及血液稳定性较差，大量TDF还未到达肝脏就已被代谢为TFV，使得TFV的全身暴露浓度较高，可能引起骨密度下降和肾功能损伤等副作用，且外周水溶性良好的TFV不能被肝脏摄取。因此，需要较大剂量TDF（300mg/d）才能达到足够的肝脏药物浓度。TAF作为TDF的改良版，前药形式得到了优化，具有更强的血浆稳定性，能够更有效地将TFV传递给肝细胞。TAF的血浆蛋白结合率约为80%，体外血浆半衰期达1.5小时，是TDF的200倍。药代动力学研究表明，肝细胞能有效摄取TAF，摄取率约65%。相较于TDF，TAF有着显著更低的TFV血药浓度、更高的分布容积、更长的消除半衰期和显著改善的组织分布。25mg或更少剂量的TAF与300mg剂量的TDF相比，剂量不到十分之一，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分二磷酸替诺福韦的浓度升高5倍以上，抗病毒活性一致。得益于更低的全身TFV暴露量，TAF在安全性方面具有压倒性优势。临床试验结果显示，TAF能有效改善骨骼安全性系数，大大减缓乙肝患者服药时的骨密度流失，降低骨质疏松症风险，不用再担心因为长期用药会带来的骨质疏松的风险。同时，TAF治疗组患者的肾功能参数相比TDF治疗组都有明显的改善，且血清谷丙转氨酶水平恢复正常的患者比例更高。到目前为止，尚未发现TAF耐药突变。对于需要长期口服核苷酸类药物的乙肝患者和经治耐药患者，TAF是一个非常好的全新选择，能够在保证治疗效果的前提下，降低对骨骼和肾脏的副作用，同时，更有效的恢复谷丙转氨酶水平。
结语：
乙肝在中国仍然是一个紧迫的公共卫生问题，许多患者仍然需要有效、耐受性好、高耐药屏障的治疗方案，特别是考虑到乙肝是一个需要终生治疗的疾病。以往的核苷类抗病毒药物具有易耐药、停药易复发和副作用多等缺点。由TDF升级而来的TAF在保留了高效抗病毒活性的同时，显著改善了改善骨骼和肾脏安全性，有效的恢复谷丙转氨酶水平。TAF的上市，为乙肝患者提供一种高效安全的新选择。随着2020年正式被纳入中国国家医保目录乙类药品范围，TAF将造福于更多乙肝患者。
参考文献：
[1] 王贵强.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].中华传染病杂志.2019 （12）： 711-736.
[2] 2019中国卫生健康统计年鉴.
[3] Tenofovir Alafenamide： A Review in Chronic Hepatitis B [J]. Lesley J. Scott， Henry L. Y. Chan. Drugs. 2017 （77）： 1017–1028.
作者简介：
户明星（1990-），男，汉族，四川成都人，博士，助理研究员，四川大学华西医院实验医学科，研究方向：药物化学。
基金项目：四川省科技创新创业人才及苗子工程项目（项目编号：2017RZ0044）.
关键词：乙肝;富马酸丙酚替诺福韦;抗病毒;副作用
引言：乙型肝炎是一种常见的由乙肝病毒（HBV）感染肝脏所引起肝细胞炎症和坏死的病毒感染性肝脏疾病，具有较强的传染性，属乙类传染病，是中国重点控制的传染病之一。乙肝呈世界性流行，据世界卫生组织报道，全球有近3亿慢性乙肝感染者，全球每年约有88.7万人死于乙肝相关疾病。中国是HBV感染高发地区，中国乙肝病毒携带者约为7000万，乙肝患者约2000万人。乙肝病毒的主要传播途径包括：母婴传播、血液传播、性传播和密切生活接触传播。母婴传播是最主要的传播途径，中国30%以上的乙肝患者由此途径感染乙肝，在成人肝硬化、肝癌患者中，90%以上也是母婴传播感染乙肝。研究表明：乙肝病毒不会通过共同就餐、母乳喂养、拥抱、握手、喷嚏或公共场所玩耍等无血液暴露解除行为传播。2005年，乙肝疫苗被纳入了中国一类疫苗，有效地阻断乙肝病毒的传播。近年来，中国虽然通过疫苗预防接种为主、防治结合的综合策略，使得儿童乙肝病毒感染率显著下降，但由于人口基数大、历史病例多，乙肝患者仍然是一个庞大的群体，乙肝治疗仍然面对严峻挑战。
乙肝的治疗
乙肝是一种慢性进展性疾病，如果不进行有效干预，病情将逐步发展为肝硬化甚至肝癌。乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝硬化、肝癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。乙肝的主要治疗手段是抗病毒治疗，国际各大肝病学会的指南均推荐三种核苷类药物：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）作为一线的口服抗乙肝药物。TAF（商品名：韦立得）是新一代抗乙肝药物，具有强效、“零”耐药、骨肾安全性高的特点，作为一线药物被各大指南广泛推荐并应用于临床，包括可作为高龄、肝功不全、骨病及肾功能损害患者的一线用药，也可作为既往核苷药物治疗失败患者的补救治疗方法，TAF已逐渐成为乙肝治疗的首选用药。
TAF的作用机制
TAF是TDF的改良升级版，TDF和TAF是两种不同形式的替诺福韦（TFV）前体药物。TAF通过被动扩散和主动摄取进入肝细胞后，经羧酸酯酶1（CES1）水解，释放出活性药物TFV，再经核苷酸激酶转化为最终活性代谢产物二磷酸替诺福韦，与细胞内结构相似的二磷酸腺嘌呤竞争性的结合与逆转录酶的底物活性部位，掺入病毒正在复制的DNA链中，引起病毒DNA链合成的中断并抑制逆转录酶活性，从而抑制病毒复制，发挥抗病毒作用。
TAF的有效性
凭借在全球开展的两项Ⅲ期临床研究的积极结果（研究108和研究110），TAF于2018年11月8日获得了中国药品监督管理局的批准，用于治疗成人和青少年的慢性乙型肝炎，是近10年来全球批准的唯一乙肝新药。Ⅲ期临床研究结果显示，经48周治疗，TAF（25mg/d）在降低乙肝病毒载量方面的疗效等效于TDF（300mg/d），并且，相比TDF可显著改善患者的骨密度和肾功能参数，血清谷丙转氨酶水平恢复正常的患者比例也更高。96周结果则显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发生耐药，而且对肾功能和骨密度参数的影响更小。另外，从TDF换用TAF治疗96周后，患者仍保持病毒学抑制，血清谷丙转氨酶水平恢复正常，腎功能和骨密度参数在换药24周后即得到改善。以上研究结果显示，无论是48周、96周还是144周，TAF（25mg/d）和TDF（300mg/d）抗病毒活性一致，治疗乙肝的疗效相似，两组患者的病毒抑制率相当。
TAF的安全性
TDF的胃肠道及血液稳定性较差，大量TDF还未到达肝脏就已被代谢为TFV，使得TFV的全身暴露浓度较高，可能引起骨密度下降和肾功能损伤等副作用，且外周水溶性良好的TFV不能被肝脏摄取。因此，需要较大剂量TDF（300mg/d）才能达到足够的肝脏药物浓度。TAF作为TDF的改良版，前药形式得到了优化，具有更强的血浆稳定性，能够更有效地将TFV传递给肝细胞。TAF的血浆蛋白结合率约为80%，体外血浆半衰期达1.5小时，是TDF的200倍。药代动力学研究表明，肝细胞能有效摄取TAF，摄取率约65%。相较于TDF，TAF有着显著更低的TFV血药浓度、更高的分布容积、更长的消除半衰期和显著改善的组织分布。25mg或更少剂量的TAF与300mg剂量的TDF相比，剂量不到十分之一，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分二磷酸替诺福韦的浓度升高5倍以上，抗病毒活性一致。得益于更低的全身TFV暴露量，TAF在安全性方面具有压倒性优势。临床试验结果显示，TAF能有效改善骨骼安全性系数，大大减缓乙肝患者服药时的骨密度流失，降低骨质疏松症风险，不用再担心因为长期用药会带来的骨质疏松的风险。同时，TAF治疗组患者的肾功能参数相比TDF治疗组都有明显的改善，且血清谷丙转氨酶水平恢复正常的患者比例更高。到目前为止，尚未发现TAF耐药突变。对于需要长期口服核苷酸类药物的乙肝患者和经治耐药患者，TAF是一个非常好的全新选择，能够在保证治疗效果的前提下，降低对骨骼和肾脏的副作用，同时，更有效的恢复谷丙转氨酶水平。
结语：
乙肝在中国仍然是一个紧迫的公共卫生问题，许多患者仍然需要有效、耐受性好、高耐药屏障的治疗方案，特别是考虑到乙肝是一个需要终生治疗的疾病。以往的核苷类抗病毒药物具有易耐药、停药易复发和副作用多等缺点。由TDF升级而来的TAF在保留了高效抗病毒活性的同时，显著改善了改善骨骼和肾脏安全性，有效的恢复谷丙转氨酶水平。TAF的上市，为乙肝患者提供一种高效安全的新选择。随着2020年正式被纳入中国国家医保目录乙类药品范围，TAF将造福于更多乙肝患者。
参考文献：
[1] 王贵强.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].中华传染病杂志.2019 （12）： 711-736.
[2] 2019中国卫生健康统计年鉴.
[3] Tenofovir Alafenamide： A Review in Chronic Hepatitis B [J]. Lesley J. Scott， Henry L. Y. Chan. Drugs. 2017 （77）： 1017–1028.
作者简介：
户明星（1990-），男，汉族，四川成都人，博士，助理研究员，四川大学华西医院实验医学科，研究方向：药物化学。
基金项目：四川省科技创新创业人才及苗子工程项目（项目编号：2017RZ0044）.