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摘 要：近几十年来，杂环化合物在农药和医药的发展中显示了十分重要的地位，在现有众多杂环化合物中，1，2，4-三氮唑类衍生物由于其广谱的生物活性及其广阔的应用前景一直颇受人们的青睐。本文例举了当今农药三唑类药物以及医药三唑类药物的改进研究。
关键词：三唑类化合物；农药；医药
1、农用三唑药物改进研究
除了市面上已经商品化的三唑类农药外，还有许多有高活性的三唑类化合物待开发，因此对于此类化合物的研究和开发还比较多。相关的研究大致是保留三唑环的分子结构，通过改变其他部位的基团进行适当的改造和修饰。这样可以极大的扩大三唑类化合物的杀菌谱。另外一方面提高其生物活性，降低用药量，减少病害抗性，达到保护环境的目的。
1.1 将三唑类化合物脂肪链的羰基或羟基转换成环氧基
下图（1-1）化合物是由BASE公司开发并投入市场的产品，在用药浓度0.05%对灰葡萄孢防效达到90%-95%。 相似开发了化合物（1-2），在用药浓度0.006% 防治小麦叶锈病，可使感染率降低5%[1]。
1.2 将三唑化合物中脂肪链中加入S，N，P等杂原子或S，N构成的杂环
2001年，陈文斌等[2]报道了新三唑环化合物（1-3）（X1=H，X2=4-CH3，X3=CH3），将浓度配制成0.05%的条件下，对小麦锈病有很好的抑制效果，其抑制率达到了70%。2001年，褚长虎等[3]合成了化合物（1-4）（Ar=o-CH3Ph，p-BrPh，p-CH3Ph，o-CF3Ph），在用药浓度下5.0×10-5 mol/L对黄瓜灰霉病，油菜菌核病，小麦锈病和水稻纹枯病的抑制效果在10%至63.9%之间。
2007年，Dallavalle等[4]对氟醚唑（1-5）的构效关系研究的基础上，指出了其四氟乙基氧可以用二级胺和三级胺替换，得到的一些化合物（1-6），仍然对多种植物病原菌有活性，证明胺基不是太大和有适当的亲油性，作用机理研究表明也和其他三唑一样，并通过其结构合成了大量的类似物。通过改变以往氟醚唑活性效果很好，但难以合成类似物。1-6（R=炔丙基）对粉红色镰孢菌 （F. roseum ）的EC50与氟醚唑相当，而大多数其他三唑对此药效差。
1.3 将脂肪链做其他修饰
刘建兵等[4]以烯唑醇为模板，引入烯基，制得相应的三唑醇化合物1-7，合成路线见下。通过利用活体小珠法，将其配制成500ug/ml处理小麦锈病，对小麦锈病显示了很好的抑制活性，如化合物1-7[R1=C（CH3）3， R2=2-吡啶基；R1=p-FC6H4，R2=2-吡啶基]，抑制率达到100%。
2002年，李扬州等[5]以抑芽唑和烯效唑为先导化合物，合成了化合物1-8。采用活体小珠法对部分化合物进行水稻恶苗病、葡萄白腐病、等各种病菌的生物测试，结果表明化合物1-8 （X= 4-NO2、X=2-OCH3）有一定的抑制作用。
1.4 将三唑类化合物中的羰基转变成肟醚或肟酯
1998年，周正洪等[6]报道了新型 α-（1H-1，2，4-三唑-1基）-α-芳氧烷基取代苯乙酮肟1-9。通过离体试验测定对小麦锈病菌（Pnccnine recondita）的活性和黄瓜子叶生根的植物生长调节活性，结果表明1-9（R1=m-CIC6H4， n=4）具有较高杀菌活性。
1.5 将三唑环活性基团与其他药物活性官能团拼接
2007年，杨光富[7]将三唑环等杂环引入甲氧基丙烯酸酯中展开研究，以应对甲氧基丙烯酸酯的使用中对白粉病菌（Sphaerotheca fuliginea）和霜霉病菌（Pseudoperoniospora cubensis）等植物真菌病原菌的抗性问题，得到三唑取代的甲氧基丙烯酸酯取化合物1-10，结果表明化合物1-10的活性没有得到改善相比醚菌酯。
Talismanov[8]等以苯醚甲环唑（1-11）为原型，设计了化合物4-12和4-13。以常见植物病原真菌（Fusarium oxysporum， Fusarium moniliforme， Bipolaris sorokiniana，Rhizoctonia solani， Venturia inaequalis）为供试菌，结果发现咪唑的衍生物4的抑菌率高于三唑化合物4-13，但4-13（a、b、c、d）抑菌率高于或相近与对照药（三唑酮），其中以3d最明显。
2、医用三唑药物改进研究
2.1 抗真菌药物
在1983年，“特康唑”的问世，其对真菌性病有很好的防治效果，随后，又出现了“伊曲康唑”和“氟康唑”。该两种药相对“特康唑”来说，对真菌病的效果更佳，尤其是“氟康唑”具有广谱高效、不良反应较小，可口服用药等特点引起了抗真菌药物革命性的变化。就现在而言，研发团队针对含三唑类化合物，可分为伊曲康唑类似物和氟康唑类似物。
2.2 伊曲康唑类似物
伊曲康唑1-15是特康唑1-14的衍生物，通过对1-14的结构上引入芳基三唑酮进而合成。1-15对真菌麦角甾醇的代谢具有高度特异性，使用剂量高也不干扰哺乳动物的药物代谢酶，不抑制依赖细胞色素P450的内源性物质如类固醇激素的生物合成途径。沙康唑（1-16）又是4-15的类似物，抗菌活性优于氟康唑，对曲霉的疗效优于伊曲康唑。
2.3 氟康唑类似物
1988年，氟康唑的上市后，得到广泛使用，耐药性越来越严重。研究中，基本都以针对氟康唑的结构进行改造和优化为主开发了一系列氟康唑类似物。按结构分为双三唑醇和单三唑醇类似物。
双三唑醇类似物：是通过保留氟康唑的基本框架结构，如二个三唑环、醇羟基和2，4-二氟苯基等，只是在氟康唑的结构中引入新基团，例如可以使其醇羟基形成羧酸酯和磷酸酯。磷氟康唑（1-17）就是磷酸酯，相对氟康唑而言，其水溶性更好，对于真菌的防治也好，也更安全。三唑环上氮原子成季铵盐，也可增加其水溶性，如化合物（1-18）[9]。 2009年，于关萍[10]等利用生物等排性原理，将恶醚唑（1-19）中的苯氧基苯基引入氟康唑中，得到一系列1-20。初步进行生物活性测试，结果表明对小麦赤霉病、番茄早疫病菌、镰刀菌等具有代表性病害有明显的抑制作用，尤其是化合物1-21作用最明显，与恶醚唑的药效相近。
2010年，Cheng-He Zhou[11]等设计含有双唑的氟康唑的类似物1-22和1-23。对细菌（S. aureus MRSA， B. subtilis E. Coli， P. Aeruginosa， B. Proteu）和真菌（C. Albicans， A. fumigatus）的活性测定表明，发现4-24（X1、X2、X3分别为Cl、H、Cl 和 H、Cl 、Cl ）对所测得细菌都有很好的活性，包括耐甲氧西林金葡菌（S. aureus MRSA）， 1-23（X1、X2、X3分别为Cl、H、Cl 和R1=R2=R3=H）表现出对白色念珠菌，对变形杆菌（B. Proteus）和白色念珠菌（C. Albicans）比诺氟沙星和氟康唑药效好。
Chunquan Sheng[12]合成了化合物1-24（R = 4-Cl， R = 4-Br， R = 4-NO2）对白念珠菌（C. Albicans）的MIC80 为 0.001l ug/mL， 表明药效强于氟康唑、伊曲康唑。
Yulan Xu[11]等合成含有哌啶-4-酮-氧-取代肟的新三唑化合物1-25，在与氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的比较下，R = H、R = 3-Cl、R = 2-F的化合物显示更有效和更广泛的抗菌活性谱。
Toshiyuki Konosu[11]等将氟康唑改造含有二恶烷三唑的化合物1-26。发现当Z=CH2，n=1的结构对真菌（C. Albicans， C. Neoformans， A. fumigatus）的MIC为分别为0.016， 0.016， 0.125 μg/mL， 活性远强于氟康唑和伊曲康唑， 也优于Z=S， n=1的的类似物。
本文总结了近几年来具有生物活性的三唑化合物， 其结构的多样性为新的三唑药物的创制提供了许多新的思路。尤其在农药创制工作中，利用活性基团拼接和生物等排体原理，将三唑环引入新的药物中，有发展出高活性化合物的可能性。
虽然近年来三氮唑类抗真菌药物研究取得了许多新进展，不断有新结构的三氮唑抗真菌化合物报道，但是已有或正在研究的三氮唑类药物都存在着一定的局限性，限制了三氮唑类药物的应用。三氮唑类药物虽然高效低毒，但是长期使用会产生了一些耐药菌株，从而影响抑菌效果。因此合成出既具有较好抗菌活性又不容易产生耐药菌株的新型三氮唑类抗真菌药物，已成为科学家们亟待解决的问题。■
参考文献
[1] 唐除痴，陈彬，杨华铮. 农药化学[M]. 天津：南开大学出版社，1998，416-424.
[2] 陈文彬，金桂玉. 新型含硫三唑类化合物的合成及生物活性研究[J].高等化学学报，2001，22（07），1147-1151.
[3] 褚长虎，张艳，惠新平等.5-（1-苯基-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基）-4-芳基-1，2，4-三唑-3-巯
[4] 基乙酸的合成和抗菌活性[J].兰州大学学报：自然科学学版，2001，37（2）：91-94.
[5] Arnoldi Anna； Dallavalle Sabrina； Merlini Lucio； Musso Loana； Farina Gandolfina； Moretti
[6] Maddalena； Jayasinghe Lalithm. Synthesis and antifungal activity of a series of N -substituted[2-（2，4-dichlorophenyl）-3-（1，2，4-triazol-1-yl）]propylamines. Journal of agricultural and food chemistry. 2007， 55（20）， 8187-92.
[7] 李扬州，成俊然，郭湘云等. α-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-β-芳胺基丙烯腈的合成及生物活性.南开大学学报（自然科学版）， 2002， 35（3 ）：11-14.
[8]周正洪， 赵军， 廖祥军. α—（1H—1，2，4—三唑—1—基）—α—芳氧烷基芳乙酮肟的合成和生物活性[J].应用化学，1998，15（2）：72-75.
[9] Huang，Wei； Zhao， Pei-Liang； Liu， Chang-Ling； Chen， Qiong； Liu， Zu-Ming； Yang，Guang-Fu. Design，synthesis and fungicidal activities of new strobilurin derivatives. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2007， 55（8）， 3004-3010.
[10] V.S.Talismanov； S. V. Popkov. Synthesis and fungicidal activities of -1-[（2， 2-diaryl-1， 3dioxolan4yl）methyl]-1-Hazoles. Russian Chemical Bulletin. 2007， 56（5）， 975—979.
[11] 米佳丽， 周成合， 白雪. 含三唑的抗微生物药物研究进展[J].中国抗生素杂志.2007，32（10）：593.
[12] GUAN-PING YU， LIANG-ZHONG Xu， XU YI， WEN-ZHAO BI， QI ZHU， ZHI-WEI ZHAI. Synthesisand Fungicidal Evaluationof 2-ArylphenylEther-3-（1H-1，2，4-triazol-1-yl）propan-2-ol Derivatives. J. Agric. Food Chem. 2009，57，4854–4860.
[13] Bo Fang， Cheng-He Zhou， Xian-CaiRao. Synthesis and biological activities of novel Amine-derived bis-azoles as potential antibacterial and antifungal agents. European Journal of Medicinal Chemistry， 2010， 45， 4388-4398.
关键词：三唑类化合物；农药；医药
1、农用三唑药物改进研究
除了市面上已经商品化的三唑类农药外，还有许多有高活性的三唑类化合物待开发，因此对于此类化合物的研究和开发还比较多。相关的研究大致是保留三唑环的分子结构，通过改变其他部位的基团进行适当的改造和修饰。这样可以极大的扩大三唑类化合物的杀菌谱。另外一方面提高其生物活性，降低用药量，减少病害抗性，达到保护环境的目的。
1.1 将三唑类化合物脂肪链的羰基或羟基转换成环氧基
下图（1-1）化合物是由BASE公司开发并投入市场的产品，在用药浓度0.05%对灰葡萄孢防效达到90%-95%。 相似开发了化合物（1-2），在用药浓度0.006% 防治小麦叶锈病，可使感染率降低5%[1]。
1.2 将三唑化合物中脂肪链中加入S，N，P等杂原子或S，N构成的杂环
2001年，陈文斌等[2]报道了新三唑环化合物（1-3）（X1=H，X2=4-CH3，X3=CH3），将浓度配制成0.05%的条件下，对小麦锈病有很好的抑制效果，其抑制率达到了70%。2001年，褚长虎等[3]合成了化合物（1-4）（Ar=o-CH3Ph，p-BrPh，p-CH3Ph，o-CF3Ph），在用药浓度下5.0×10-5 mol/L对黄瓜灰霉病，油菜菌核病，小麦锈病和水稻纹枯病的抑制效果在10%至63.9%之间。
2007年，Dallavalle等[4]对氟醚唑（1-5）的构效关系研究的基础上，指出了其四氟乙基氧可以用二级胺和三级胺替换，得到的一些化合物（1-6），仍然对多种植物病原菌有活性，证明胺基不是太大和有适当的亲油性，作用机理研究表明也和其他三唑一样，并通过其结构合成了大量的类似物。通过改变以往氟醚唑活性效果很好，但难以合成类似物。1-6（R=炔丙基）对粉红色镰孢菌 （F. roseum ）的EC50与氟醚唑相当，而大多数其他三唑对此药效差。
1.3 将脂肪链做其他修饰
刘建兵等[4]以烯唑醇为模板，引入烯基，制得相应的三唑醇化合物1-7，合成路线见下。通过利用活体小珠法，将其配制成500ug/ml处理小麦锈病，对小麦锈病显示了很好的抑制活性，如化合物1-7[R1=C（CH3）3， R2=2-吡啶基；R1=p-FC6H4，R2=2-吡啶基]，抑制率达到100%。
2002年，李扬州等[5]以抑芽唑和烯效唑为先导化合物，合成了化合物1-8。采用活体小珠法对部分化合物进行水稻恶苗病、葡萄白腐病、等各种病菌的生物测试，结果表明化合物1-8 （X= 4-NO2、X=2-OCH3）有一定的抑制作用。
1.4 将三唑类化合物中的羰基转变成肟醚或肟酯
1998年，周正洪等[6]报道了新型 α-（1H-1，2，4-三唑-1基）-α-芳氧烷基取代苯乙酮肟1-9。通过离体试验测定对小麦锈病菌（Pnccnine recondita）的活性和黄瓜子叶生根的植物生长调节活性，结果表明1-9（R1=m-CIC6H4， n=4）具有较高杀菌活性。
1.5 将三唑环活性基团与其他药物活性官能团拼接
2007年，杨光富[7]将三唑环等杂环引入甲氧基丙烯酸酯中展开研究，以应对甲氧基丙烯酸酯的使用中对白粉病菌（Sphaerotheca fuliginea）和霜霉病菌（Pseudoperoniospora cubensis）等植物真菌病原菌的抗性问题，得到三唑取代的甲氧基丙烯酸酯取化合物1-10，结果表明化合物1-10的活性没有得到改善相比醚菌酯。
Talismanov[8]等以苯醚甲环唑（1-11）为原型，设计了化合物4-12和4-13。以常见植物病原真菌（Fusarium oxysporum， Fusarium moniliforme， Bipolaris sorokiniana，Rhizoctonia solani， Venturia inaequalis）为供试菌，结果发现咪唑的衍生物4的抑菌率高于三唑化合物4-13，但4-13（a、b、c、d）抑菌率高于或相近与对照药（三唑酮），其中以3d最明显。
2、医用三唑药物改进研究
2.1 抗真菌药物
在1983年，“特康唑”的问世，其对真菌性病有很好的防治效果，随后，又出现了“伊曲康唑”和“氟康唑”。该两种药相对“特康唑”来说，对真菌病的效果更佳，尤其是“氟康唑”具有广谱高效、不良反应较小，可口服用药等特点引起了抗真菌药物革命性的变化。就现在而言，研发团队针对含三唑类化合物，可分为伊曲康唑类似物和氟康唑类似物。
2.2 伊曲康唑类似物
伊曲康唑1-15是特康唑1-14的衍生物，通过对1-14的结构上引入芳基三唑酮进而合成。1-15对真菌麦角甾醇的代谢具有高度特异性，使用剂量高也不干扰哺乳动物的药物代谢酶，不抑制依赖细胞色素P450的内源性物质如类固醇激素的生物合成途径。沙康唑（1-16）又是4-15的类似物，抗菌活性优于氟康唑，对曲霉的疗效优于伊曲康唑。
2.3 氟康唑类似物
1988年，氟康唑的上市后，得到广泛使用，耐药性越来越严重。研究中，基本都以针对氟康唑的结构进行改造和优化为主开发了一系列氟康唑类似物。按结构分为双三唑醇和单三唑醇类似物。
双三唑醇类似物：是通过保留氟康唑的基本框架结构，如二个三唑环、醇羟基和2，4-二氟苯基等，只是在氟康唑的结构中引入新基团，例如可以使其醇羟基形成羧酸酯和磷酸酯。磷氟康唑（1-17）就是磷酸酯，相对氟康唑而言，其水溶性更好，对于真菌的防治也好，也更安全。三唑环上氮原子成季铵盐，也可增加其水溶性，如化合物（1-18）[9]。 2009年，于关萍[10]等利用生物等排性原理，将恶醚唑（1-19）中的苯氧基苯基引入氟康唑中，得到一系列1-20。初步进行生物活性测试，结果表明对小麦赤霉病、番茄早疫病菌、镰刀菌等具有代表性病害有明显的抑制作用，尤其是化合物1-21作用最明显，与恶醚唑的药效相近。
2010年，Cheng-He Zhou[11]等设计含有双唑的氟康唑的类似物1-22和1-23。对细菌（S. aureus MRSA， B. subtilis E. Coli， P. Aeruginosa， B. Proteu）和真菌（C. Albicans， A. fumigatus）的活性测定表明，发现4-24（X1、X2、X3分别为Cl、H、Cl 和 H、Cl 、Cl ）对所测得细菌都有很好的活性，包括耐甲氧西林金葡菌（S. aureus MRSA）， 1-23（X1、X2、X3分别为Cl、H、Cl 和R1=R2=R3=H）表现出对白色念珠菌，对变形杆菌（B. Proteus）和白色念珠菌（C. Albicans）比诺氟沙星和氟康唑药效好。
Chunquan Sheng[12]合成了化合物1-24（R = 4-Cl， R = 4-Br， R = 4-NO2）对白念珠菌（C. Albicans）的MIC80 为 0.001l ug/mL， 表明药效强于氟康唑、伊曲康唑。
Yulan Xu[11]等合成含有哌啶-4-酮-氧-取代肟的新三唑化合物1-25，在与氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的比较下，R = H、R = 3-Cl、R = 2-F的化合物显示更有效和更广泛的抗菌活性谱。
Toshiyuki Konosu[11]等将氟康唑改造含有二恶烷三唑的化合物1-26。发现当Z=CH2，n=1的结构对真菌（C. Albicans， C. Neoformans， A. fumigatus）的MIC为分别为0.016， 0.016， 0.125 μg/mL， 活性远强于氟康唑和伊曲康唑， 也优于Z=S， n=1的的类似物。
本文总结了近几年来具有生物活性的三唑化合物， 其结构的多样性为新的三唑药物的创制提供了许多新的思路。尤其在农药创制工作中，利用活性基团拼接和生物等排体原理，将三唑环引入新的药物中，有发展出高活性化合物的可能性。
虽然近年来三氮唑类抗真菌药物研究取得了许多新进展，不断有新结构的三氮唑抗真菌化合物报道，但是已有或正在研究的三氮唑类药物都存在着一定的局限性，限制了三氮唑类药物的应用。三氮唑类药物虽然高效低毒，但是长期使用会产生了一些耐药菌株，从而影响抑菌效果。因此合成出既具有较好抗菌活性又不容易产生耐药菌株的新型三氮唑类抗真菌药物，已成为科学家们亟待解决的问题。■
参考文献
[1] 唐除痴，陈彬，杨华铮. 农药化学[M]. 天津：南开大学出版社，1998，416-424.
[2] 陈文彬，金桂玉. 新型含硫三唑类化合物的合成及生物活性研究[J].高等化学学报，2001，22（07），1147-1151.
[3] 褚长虎，张艳，惠新平等.5-（1-苯基-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基）-4-芳基-1，2，4-三唑-3-巯
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[5] Arnoldi Anna； Dallavalle Sabrina； Merlini Lucio； Musso Loana； Farina Gandolfina； Moretti
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[7] 李扬州，成俊然，郭湘云等. α-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-β-芳胺基丙烯腈的合成及生物活性.南开大学学报（自然科学版）， 2002， 35（3 ）：11-14.
[8]周正洪， 赵军， 廖祥军. α—（1H—1，2，4—三唑—1—基）—α—芳氧烷基芳乙酮肟的合成和生物活性[J].应用化学，1998，15（2）：72-75.
[9] Huang，Wei； Zhao， Pei-Liang； Liu， Chang-Ling； Chen， Qiong； Liu， Zu-Ming； Yang，Guang-Fu. Design，synthesis and fungicidal activities of new strobilurin derivatives. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2007， 55（8）， 3004-3010.
[10] V.S.Talismanov； S. V. Popkov. Synthesis and fungicidal activities of -1-[（2， 2-diaryl-1， 3dioxolan4yl）methyl]-1-Hazoles. Russian Chemical Bulletin. 2007， 56（5）， 975—979.
[11] 米佳丽， 周成合， 白雪. 含三唑的抗微生物药物研究进展[J].中国抗生素杂志.2007，32（10）：593.
[12] GUAN-PING YU， LIANG-ZHONG Xu， XU YI， WEN-ZHAO BI， QI ZHU， ZHI-WEI ZHAI. Synthesisand Fungicidal Evaluationof 2-ArylphenylEther-3-（1H-1，2，4-triazol-1-yl）propan-2-ol Derivatives. J. Agric. Food Chem. 2009，57，4854–4860.
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