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[摘要] 目的 研究超声造影在类风湿关节炎腕关节炎活动期病变的诊断价值。 方法 选择我院风湿免疫科2014年7月～2016年6月收治的类风湿关节炎患者35例，所有患者的就诊主诉均为腕关节肿痛，均处于疾病活动期，对所有患者进行超声造影检查，测量超聲造影后强化的滑膜厚度及二维超声下滑膜厚度等，对滑膜的超声造影灌注分级，并对滑膜厚度、超声造影灌注分级与DAS28、实验室指标及超声造影灌注分级与超声造影TIC等定量指标的相关性进行统计分析。 结果 超声造影后强化的滑膜厚度显著厚于二维超声下滑膜厚度（P<0.05）；35个关节中，超声造影通过观察血流检测出33个活动性关节，占总数的94.3%；滑膜厚度、超声造影灌注分级与DAS28、EST、CRP均显著相关（P<0.05）；滑膜厚度、超声造影灌注分级与其AUC、PI、WS均显著相关（P<0.05）。 结论 超声造影对于类风湿关节炎腕关节炎活动期病变的诊断具有较高的价值。
[关键词] 超声造影；类风湿关节炎；活动期；腕关节；诊断价值
[中图分类号] R593.2；R445 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）35-0117-05
[Abstract] Objective To study the diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound in the active stage of rheumatoid arthritis complicated with carpal arthritis. Methods A total of 35 patients with rheumatoid arthritis who were admitted to the department of rheumatology in our hospital from July 2014 to June 2016 were selected. All patients were admitted due to the complaints of wrist swelling and pain， which were all in the active stage of disease. All patients were given contrast-enhanced ultrasound. Enhanced synovial thickness after contrast-enhanced ultrasound and synovial thickness under two-dimensional ultrasound were measured. The synovial ultrasound contrast perfusion was graded. The correlations between quantitative indices such as synovial thickness， perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound and DAS28， laboratory indexes and perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound and TIC of contrast-enhanced ultrasound were analyzed statistically. Results The thickness of synovial membrane after contrast-enhanced ultrasound was significantly thicker than that under two-dimensional ultrasound（P<0.05）； of the 35 joints， 33 active joints were detected by the blood flow observed by contrast-enhanced ultrasound， accounting for 94.3% of the total； the thickness of synovial membrane， perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound and DAS28， EST and CRP were significantly correlated（P<0.05）. The thickness of synovial membrane and perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound were significantly correlated with AUC， PI and WS（P<0.05）. Conclusion Contrast-enhanced ultrasound is of great value in the diagnosis of active stage of rheumatoid arthritis complicated with carpal arthritis.
[Key words] Contrast-enhanced ultrasound； Rheumatoid arthritis； Active stage； Carpal arthritis； Diagnostic value
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于一种多系统性炎症性自身免疫病，主要对周围关节造成累及，手腕部小关节是最先受到累及的关节，其基本病变为滑膜增生[1]。类风湿关节炎在普通人群中发病率为0.5%～1.0%，在发病期的早期（第1年）即可出现关节炎、轻微的关节功能丧失，两年内可出现不可逆骨质破坏和关节间隙变窄，是致残的主要原因之一，严重影响患者健康，因此早期诊断、早期治疗非常重要。本研究通过使用高频超声及超声造影技术（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）观察RA腕关节活动期病变患者中的关节滑膜病变情况，结合CEUS相关指标、临床血清学指标及疾病活动性评分等，分析之间的相关性，探讨超声造影在类风湿关节炎腕关节炎活动期病变中的诊断价值，发现其具有相当的优越性，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院风湿免疫科2014年7月～2016年6月收治的类风湿关节炎患者35例，所有患者的就诊主诉均为腕关节肿痛，均处于疾病活动期。其中男7例，女28例，年龄22～71岁，平均（44.03±14.88）岁；病程1～19年，平均（5.31±4.14）年。超声造影及其他涉及知情权、需要征得患者本人同意等研究内容均已告知患者并或征得患者同意。
1.2 方法
对所有患者进行超声造影检查，仪器选用Philips iU22超声诊断仪，探头型号L12-5，频率为12 MHz，检查模式均选用骨骼肌肉模式，血流条件采用低速血流。首先使用二维超声对所有患者的双腕进行检查。检查方法参照美国超声医学会（AIUM）和ACR联合制定的肌肉关节超声检查规范（草案）[2]。让患者将手掌平放于检查床上，手指自然伸直，在手腕处涂抹较多的耦合剂，在双腕背侧、腹侧扫查，探头轻压以减少近场伪像，最终选择病变相对严重的关节，并记录测量值，检查指标包括滑膜的厚度、血流等情况。然后选取滑膜厚度在0.5 mm以上、具有毛糙的表面、不规则的边缘的35个腕关节，进行实时超声造影显像。如双侧都符合条件，则选取滑膜较厚一侧或患者主诉肿痛较重的一侧。超声造影采用“团注”（bolus injection）方式，超声造影过程：将刚配好的2.4 mL SonoVue混悬液造影剂抽吸出来，由对侧前臂静脉快速注入，然后立即将5 mL生理盐水冲注，在造影剂注射静脉时启动图像采集。观察病灶内造影剂微泡的灌注和分布情况，造影过程记录时间≥2 min，并将录像记录保存在仪器硬盘内，选择滑膜病变组织为感兴趣区。首先定性分析采集的图像，依据IACUS血流分级标准对患者的血流分级情况进行评定，同时对患者的造影剂到达、增强、消退时间、灌注区域缺损发生情况进行观察和记录，然后分析时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC），造影分析使用超声仪内置的QLAB图像分析计算软件，计算超声造影的定量灌注参数，分别将曲线下面积（area under the curve，AUC）、峰值强度（peak intensity，PI）、上升斜率（rising slope，WS）等参数详细记录下来。在滑膜增强最强化时测量增强的滑膜厚度，并与二维超声下测量的滑膜厚度进行对比，均测量3次取平均值。以上操作由同一位医师完成。
1.3 观察指标
1.3.1 滑膜厚度半定量评分 健康人滑膜厚度在0.5 mm以下，超声很难将其显示出来。如果患者的滑膜厚度为0.5～2.0 mm，则评定为Ⅰ级；如果患者的滑膜厚度为2.0～3.0 mm，则评定为Ⅱ级；如果患者的滑膜厚度在3.0 mm以上，则评定为Ⅲ级[3]。
1.3.2 超声造影半定量分级 依据IACUS标准[4]将超声造影分为3级，如果患者滑膜内、关节周围组织回声没有增强，则评定为0级；如果患者的滑膜内可见增强，但增强强度<关节周围组织增强强度，则评定为Ⅰ级；如果患者的滑膜内出现增强，且增强强度>关节周围组织增强强度，则评为Ⅱ级[5]。
1.3.3 疾病活动性 详细记录患者的疾病活动性评分（disease activity score， DAS28）、压痛关节数（joint tenderness，TJC28）、肿胀关节数（swollen joint count，SJC28），DAS28分值为0～10分，患者的病情活动性随着分值的提升而加重[6]。
1.3.4 实验室检查 抽取患者的清晨空腹静脉血，对其血沉（erythrocyte sedimentation rate，EST）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平进行检测，血沉阳性值男和女分别为≥20 mm/h和≥30 mm/h，C-反应蛋白阳性值为>8 mg/L[7]。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料、等级资料采用非参数秩和检验，计数资料用百分率（%）表示，用pearson相关分析进行符合正态分布的计量资料的相关性分析，用spearman相关分析进行不符合正态分布的等级资料的相关性分析，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 超声造影强化的滑膜厚度与二维超声测量滑膜厚度比较
对35个腕关节进行超声造影检查时分别测量滑膜增强最强化时增强的滑膜厚度及二维超声下测量的低回声滑膜厚度（封三图8）。超声造影后强化的滑膜厚度平均值为（4.91±1.53）mm，二维超声测量的滑膜厚度平均值为（3.15±1.12）mm。两者比较差异有统计学意义（t=-8.104，P<0.05）。
2.2 滑膜的超声造影灌注分级
35个关节中，超声造影：0级占5.7%（2/35）、Ⅰ级占14.3%（5/35）、Ⅱ级占80.0%（28/35）（封三图9），根据超声检查对活动性滑膜的定义，通过观察血流检测出33个活动性关节，占总数的94.3%。
2.3 滑膜厚度、超声造影灌注分级和DAS28、实验室指标的相关性分析
滑膜厚度、超声造影灌注分级和DAS28、EST、CRP均显著相关（P<0.05），见表1。
2.4 滑膜厚度、TIC定量指标和CEUS灌注分级的相关性分析
滑膜厚度、超声造影灌注分级和其AUC、PI、WS均显著相关（P<0.05），见表2。
3 讨论
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，主要累及全身小关节，以腕关节、踝关节、手指关节为主，呈对称性改变。它的发病机制目前尚无定论，抗原、炎症介质、细胞因子、趋化因子等在RA的发病中都有一定的作用。一般认为，是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果[8]。RA的主要病理改变为关节滑膜增生，周围炎性细胞浸润，血管翳形成，后期造成软骨和软骨下组织破坏。在RA的急性期滑膜表现为渗出和细胞浸润。滑膜内血管扩张，内皮細胞肿胀，间隙增大，间质水肿，中性粒细胞浸润。当病变进入慢性期，形成滑膜肥厚，并形成许多绒毛状突起，突入关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨皮质。RA的滑膜改变可分为炎症期、血管翳形成期和纤维化期。血管翳形成是类风湿关节炎滑膜的重要病理特征，出现在绝大多数RA的病变关节腔内，它是由新生微血管、滑膜细胞、炎性细胞和纤维素构成，是引起关节病变、畸形和功能障碍的主要原因和病理基础。新血管生成还被认为是形成和维持类风湿性关节炎滑膜血管翳的一个重要因素。随着滑膜血管翳增生，覆盖关节软骨表面，阻断软骨从滑膜液中摄取营养，软骨表面开始糜烂、形成溃疡，并进一步侵烛软骨下骨质，累及关节周围组织，导致关节功能的丧失。肌腱和腱鞘病变在早期即可发生[9]。随着RA的进展，肌腱和腱鞘都出现损伤时，则可发生RA患者的关节活动受限。 在類风湿关节炎早期病程中，就有关节腔内滑膜血管增生的出现，甚至在炎症特异的临床征象和组织学征象出现以前就已存在[10]，因此发现滑膜血管是早期诊断RA的关键。X线检查对软组织不敏感，无法将异常寻找出来的患者占总数的70%左右[11]，能够将变化显示出来的时间为发病半年到一年后，同时X线也对早期骨侵蚀的诊断不敏感。MRI一方面能够对滑膜及肌腱进行良好的观察，另一方面能够将骨侵蚀更早更敏感地寻找出来，从而将有效依据提供给临床对疾病活动性的早期诊断和分辨，同时对患者的预后进展进行提示。但是，如果患者身体内有金属，那么MRI就绝不适用，同时其具有较高的检查费用、较长的检查时间，临床医师的经验决定着结果的准确性，评分系统需要较长的时间，特别是如果患者的关节有畸形出现，那么其就无法将体位摆好，极易导致运动伪影的产生。在滑膜炎的检查中，关节镜是临床采用的金标准，但是其属于有创检查。彩色多普勒超声不但能发现一定的低速血流信号，高频超声对肌腱损伤、骨侵蚀也比较敏感。Hoving JL等[12]研究显示超声在诊断肌腱方面比MRI更敏感。超声还能发现深度在1 mm，宽度在1.5 mm以上的骨侵蚀[13]。因此，近年来，临床日益重视超声这种无创的影像检查方法。
在类风湿关节炎增厚的滑膜内出现增生过度的新生血管和明显增多的血流灌注，这是RA的基本病理变化。当前，二代超声造影剂能够从肺循环通过，随血流向滑膜新生血管进入，所以我们在临床评价RA过程中可以将超声造影技术充分利用起来。在造影过程中观察滑膜的血流灌注改变情况，评估病情。本研究结果表明，超声造影后患者的滑膜厚度显著长于造影前（P<0.05），发生这一现象的原因为增厚的滑膜在造影前和周围组织缺乏清晰的分界，特别是临床很难鉴别其和关节软骨、关节腔积液，说明造影增强能够将类风湿关节炎的滑膜增厚程度更为客观地反映出来。相关医学研究表明[14]，疾病活动性和超声造影具有极为密切的关系同时，和临床指标相比，超声造影具有更高的敏感性。而且CEUS 不受血流伪像的影响，更能客观的反应血流情况。本研究35个关节中，超声造影通过观察血流将33个活动性关节检测了出来，占总数的94.3%。外国学者 Stramare R等[15]在研究超声造影用于辨别类风湿性关节炎是活动期和缓解期时发现，它的敏感性达到100%，特异性达到96%。外国学者还进行了动物研究，使用诱导剂诱导引起类风湿性关节炎，并在发病组织病理上发现滑膜上的微血管的密度与造影后增强强度有关[16]。Ostergaardn[17]和其他的一些研究已经表明，类风湿关节炎缓解后，滑膜内的血流信号会减少。超声造影在辨别RA的病活动性上比增强MRI更敏感，研究表明超声造影剂声诺维是血池造影剂，而MRI造影剂对周围组织则有少许外泄漏。因此，超声造影的应用对RA的活动性的评估，特别是对低活动性、难诊断的RA患者及在RA治疗监测的应用中，具有很好的优势。
超声造影TIC上升支及下降支能够将随着时间的变化滑膜内血管翳流速及流量的规律反映出来，AUC能够综合评价流速、流量、时间，PI能够将向滑膜血管翳进入的微泡数总量反映出来[19]。本研究中，滑膜厚度、超声造影灌注分级与DAS28、EST、CRP均显著相关（P<0.05）；滑膜厚度、超声造影灌注分级与其AUC、PI、WS均显著相关（P<0.05），和上述相关医学研究结果一致。外国有学者[19]的研究表明，超声造影可以从非活动纤维化或坏死性血管翳中区分出活动性滑膜炎。Damjanov N等[20]的研究也表明超声检查对RA活动性的评价与DAS28、EST、CRP高度相关。其他一些研究也表明，超声造影与疾病的活动有关，对比临床症状指标还更加敏感[21，22]。另一些外国学者研究表明，滑膜细胞的高增殖，与疾病活动性、侵蚀破坏行为有关[23]。
从总体上来说，超声造影能够将RA的滑膜形态学改变检测出来，在滑膜增厚、血管增生程度的检出中，超声造影具有相当的优越性。超声造影还能将类风湿关节炎滑膜的血流动力学特征直观地反映出来，对类风湿关节炎滑膜血流灌注情况进行定性及半定量分析，在一定程度上也和疾病活动性评分及实验室指标相关，从而对类风湿关节炎的活动性进行有效的诊断和评估，最终达到对临床治疗进行科学有效指导的目的。因此超声造影对类风湿关节炎腕关节炎活动期病变的诊断中具有较高的价值，值得推广。
[参考文献]
[1] 徐胜前，徐建华，王芬，等.阿克他利治疗类风湿关节炎29例[J].中国临床药学杂志，2007，16（5）：287-290.
[2] 傅先水，刘吉斌，王金锐，等.肌肉骨关节超声检查规范（草案）美国超声医学会（AIUM）美国放射学会（ACR）制订[J]. 中华医学超声杂志：电子版，2010，7（1）：141-152.
[3] 阮莲芝.骨肽注射液的临床应用[J].中国临床药学杂志，2008，13（5）：320-322.
[4] Klauser A，Demharter J，De MA，et al. Contrast enhanced gray-scale sonography in assessment of joint vascularity in rheumatoid arthritis：Results from the IACUS study group[J]. European Radiology，2005，15（12）：2404-2410.
[5] Santosmoreno P，Sánchez G，Gómez D，et al.Direct comparative effectiveness among 3 anti-tumor necrosis factor biologics in a real-life cohort of patients with rheumatoid arthritis[J]. Journal of Clinical Rheumatology Practical Reports on Rheumatic
[关键词] 超声造影；类风湿关节炎；活动期；腕关节；诊断价值
[中图分类号] R593.2；R445 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）35-0117-05
[Abstract] Objective To study the diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound in the active stage of rheumatoid arthritis complicated with carpal arthritis. Methods A total of 35 patients with rheumatoid arthritis who were admitted to the department of rheumatology in our hospital from July 2014 to June 2016 were selected. All patients were admitted due to the complaints of wrist swelling and pain， which were all in the active stage of disease. All patients were given contrast-enhanced ultrasound. Enhanced synovial thickness after contrast-enhanced ultrasound and synovial thickness under two-dimensional ultrasound were measured. The synovial ultrasound contrast perfusion was graded. The correlations between quantitative indices such as synovial thickness， perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound and DAS28， laboratory indexes and perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound and TIC of contrast-enhanced ultrasound were analyzed statistically. Results The thickness of synovial membrane after contrast-enhanced ultrasound was significantly thicker than that under two-dimensional ultrasound（P<0.05）； of the 35 joints， 33 active joints were detected by the blood flow observed by contrast-enhanced ultrasound， accounting for 94.3% of the total； the thickness of synovial membrane， perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound and DAS28， EST and CRP were significantly correlated（P<0.05）. The thickness of synovial membrane and perfusion grade of contrast-enhanced ultrasound were significantly correlated with AUC， PI and WS（P<0.05）. Conclusion Contrast-enhanced ultrasound is of great value in the diagnosis of active stage of rheumatoid arthritis complicated with carpal arthritis.
[Key words] Contrast-enhanced ultrasound； Rheumatoid arthritis； Active stage； Carpal arthritis； Diagnostic value
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于一种多系统性炎症性自身免疫病，主要对周围关节造成累及，手腕部小关节是最先受到累及的关节，其基本病变为滑膜增生[1]。类风湿关节炎在普通人群中发病率为0.5%～1.0%，在发病期的早期（第1年）即可出现关节炎、轻微的关节功能丧失，两年内可出现不可逆骨质破坏和关节间隙变窄，是致残的主要原因之一，严重影响患者健康，因此早期诊断、早期治疗非常重要。本研究通过使用高频超声及超声造影技术（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）观察RA腕关节活动期病变患者中的关节滑膜病变情况，结合CEUS相关指标、临床血清学指标及疾病活动性评分等，分析之间的相关性，探讨超声造影在类风湿关节炎腕关节炎活动期病变中的诊断价值，发现其具有相当的优越性，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院风湿免疫科2014年7月～2016年6月收治的类风湿关节炎患者35例，所有患者的就诊主诉均为腕关节肿痛，均处于疾病活动期。其中男7例，女28例，年龄22～71岁，平均（44.03±14.88）岁；病程1～19年，平均（5.31±4.14）年。超声造影及其他涉及知情权、需要征得患者本人同意等研究内容均已告知患者并或征得患者同意。
1.2 方法
对所有患者进行超声造影检查，仪器选用Philips iU22超声诊断仪，探头型号L12-5，频率为12 MHz，检查模式均选用骨骼肌肉模式，血流条件采用低速血流。首先使用二维超声对所有患者的双腕进行检查。检查方法参照美国超声医学会（AIUM）和ACR联合制定的肌肉关节超声检查规范（草案）[2]。让患者将手掌平放于检查床上，手指自然伸直，在手腕处涂抹较多的耦合剂，在双腕背侧、腹侧扫查，探头轻压以减少近场伪像，最终选择病变相对严重的关节，并记录测量值，检查指标包括滑膜的厚度、血流等情况。然后选取滑膜厚度在0.5 mm以上、具有毛糙的表面、不规则的边缘的35个腕关节，进行实时超声造影显像。如双侧都符合条件，则选取滑膜较厚一侧或患者主诉肿痛较重的一侧。超声造影采用“团注”（bolus injection）方式，超声造影过程：将刚配好的2.4 mL SonoVue混悬液造影剂抽吸出来，由对侧前臂静脉快速注入，然后立即将5 mL生理盐水冲注，在造影剂注射静脉时启动图像采集。观察病灶内造影剂微泡的灌注和分布情况，造影过程记录时间≥2 min，并将录像记录保存在仪器硬盘内，选择滑膜病变组织为感兴趣区。首先定性分析采集的图像，依据IACUS血流分级标准对患者的血流分级情况进行评定，同时对患者的造影剂到达、增强、消退时间、灌注区域缺损发生情况进行观察和记录，然后分析时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC），造影分析使用超声仪内置的QLAB图像分析计算软件，计算超声造影的定量灌注参数，分别将曲线下面积（area under the curve，AUC）、峰值强度（peak intensity，PI）、上升斜率（rising slope，WS）等参数详细记录下来。在滑膜增强最强化时测量增强的滑膜厚度，并与二维超声下测量的滑膜厚度进行对比，均测量3次取平均值。以上操作由同一位医师完成。
1.3 观察指标
1.3.1 滑膜厚度半定量评分 健康人滑膜厚度在0.5 mm以下，超声很难将其显示出来。如果患者的滑膜厚度为0.5～2.0 mm，则评定为Ⅰ级；如果患者的滑膜厚度为2.0～3.0 mm，则评定为Ⅱ级；如果患者的滑膜厚度在3.0 mm以上，则评定为Ⅲ级[3]。
1.3.2 超声造影半定量分级 依据IACUS标准[4]将超声造影分为3级，如果患者滑膜内、关节周围组织回声没有增强，则评定为0级；如果患者的滑膜内可见增强，但增强强度<关节周围组织增强强度，则评定为Ⅰ级；如果患者的滑膜内出现增强，且增强强度>关节周围组织增强强度，则评为Ⅱ级[5]。
1.3.3 疾病活动性 详细记录患者的疾病活动性评分（disease activity score， DAS28）、压痛关节数（joint tenderness，TJC28）、肿胀关节数（swollen joint count，SJC28），DAS28分值为0～10分，患者的病情活动性随着分值的提升而加重[6]。
1.3.4 实验室检查 抽取患者的清晨空腹静脉血，对其血沉（erythrocyte sedimentation rate，EST）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平进行检测，血沉阳性值男和女分别为≥20 mm/h和≥30 mm/h，C-反应蛋白阳性值为>8 mg/L[7]。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料、等级资料采用非参数秩和检验，计数资料用百分率（%）表示，用pearson相关分析进行符合正态分布的计量资料的相关性分析，用spearman相关分析进行不符合正态分布的等级资料的相关性分析，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 超声造影强化的滑膜厚度与二维超声测量滑膜厚度比较
对35个腕关节进行超声造影检查时分别测量滑膜增强最强化时增强的滑膜厚度及二维超声下测量的低回声滑膜厚度（封三图8）。超声造影后强化的滑膜厚度平均值为（4.91±1.53）mm，二维超声测量的滑膜厚度平均值为（3.15±1.12）mm。两者比较差异有统计学意义（t=-8.104，P<0.05）。
2.2 滑膜的超声造影灌注分级
35个关节中，超声造影：0级占5.7%（2/35）、Ⅰ级占14.3%（5/35）、Ⅱ级占80.0%（28/35）（封三图9），根据超声检查对活动性滑膜的定义，通过观察血流检测出33个活动性关节，占总数的94.3%。
2.3 滑膜厚度、超声造影灌注分级和DAS28、实验室指标的相关性分析
滑膜厚度、超声造影灌注分级和DAS28、EST、CRP均显著相关（P<0.05），见表1。
2.4 滑膜厚度、TIC定量指标和CEUS灌注分级的相关性分析
滑膜厚度、超声造影灌注分级和其AUC、PI、WS均显著相关（P<0.05），见表2。
3 讨论
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，主要累及全身小关节，以腕关节、踝关节、手指关节为主，呈对称性改变。它的发病机制目前尚无定论，抗原、炎症介质、细胞因子、趋化因子等在RA的发病中都有一定的作用。一般认为，是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果[8]。RA的主要病理改变为关节滑膜增生，周围炎性细胞浸润，血管翳形成，后期造成软骨和软骨下组织破坏。在RA的急性期滑膜表现为渗出和细胞浸润。滑膜内血管扩张，内皮細胞肿胀，间隙增大，间质水肿，中性粒细胞浸润。当病变进入慢性期，形成滑膜肥厚，并形成许多绒毛状突起，突入关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨皮质。RA的滑膜改变可分为炎症期、血管翳形成期和纤维化期。血管翳形成是类风湿关节炎滑膜的重要病理特征，出现在绝大多数RA的病变关节腔内，它是由新生微血管、滑膜细胞、炎性细胞和纤维素构成，是引起关节病变、畸形和功能障碍的主要原因和病理基础。新血管生成还被认为是形成和维持类风湿性关节炎滑膜血管翳的一个重要因素。随着滑膜血管翳增生，覆盖关节软骨表面，阻断软骨从滑膜液中摄取营养，软骨表面开始糜烂、形成溃疡，并进一步侵烛软骨下骨质，累及关节周围组织，导致关节功能的丧失。肌腱和腱鞘病变在早期即可发生[9]。随着RA的进展，肌腱和腱鞘都出现损伤时，则可发生RA患者的关节活动受限。 在類风湿关节炎早期病程中，就有关节腔内滑膜血管增生的出现，甚至在炎症特异的临床征象和组织学征象出现以前就已存在[10]，因此发现滑膜血管是早期诊断RA的关键。X线检查对软组织不敏感，无法将异常寻找出来的患者占总数的70%左右[11]，能够将变化显示出来的时间为发病半年到一年后，同时X线也对早期骨侵蚀的诊断不敏感。MRI一方面能够对滑膜及肌腱进行良好的观察，另一方面能够将骨侵蚀更早更敏感地寻找出来，从而将有效依据提供给临床对疾病活动性的早期诊断和分辨，同时对患者的预后进展进行提示。但是，如果患者身体内有金属，那么MRI就绝不适用，同时其具有较高的检查费用、较长的检查时间，临床医师的经验决定着结果的准确性，评分系统需要较长的时间，特别是如果患者的关节有畸形出现，那么其就无法将体位摆好，极易导致运动伪影的产生。在滑膜炎的检查中，关节镜是临床采用的金标准，但是其属于有创检查。彩色多普勒超声不但能发现一定的低速血流信号，高频超声对肌腱损伤、骨侵蚀也比较敏感。Hoving JL等[12]研究显示超声在诊断肌腱方面比MRI更敏感。超声还能发现深度在1 mm，宽度在1.5 mm以上的骨侵蚀[13]。因此，近年来，临床日益重视超声这种无创的影像检查方法。
在类风湿关节炎增厚的滑膜内出现增生过度的新生血管和明显增多的血流灌注，这是RA的基本病理变化。当前，二代超声造影剂能够从肺循环通过，随血流向滑膜新生血管进入，所以我们在临床评价RA过程中可以将超声造影技术充分利用起来。在造影过程中观察滑膜的血流灌注改变情况，评估病情。本研究结果表明，超声造影后患者的滑膜厚度显著长于造影前（P<0.05），发生这一现象的原因为增厚的滑膜在造影前和周围组织缺乏清晰的分界，特别是临床很难鉴别其和关节软骨、关节腔积液，说明造影增强能够将类风湿关节炎的滑膜增厚程度更为客观地反映出来。相关医学研究表明[14]，疾病活动性和超声造影具有极为密切的关系同时，和临床指标相比，超声造影具有更高的敏感性。而且CEUS 不受血流伪像的影响，更能客观的反应血流情况。本研究35个关节中，超声造影通过观察血流将33个活动性关节检测了出来，占总数的94.3%。外国学者 Stramare R等[15]在研究超声造影用于辨别类风湿性关节炎是活动期和缓解期时发现，它的敏感性达到100%，特异性达到96%。外国学者还进行了动物研究，使用诱导剂诱导引起类风湿性关节炎，并在发病组织病理上发现滑膜上的微血管的密度与造影后增强强度有关[16]。Ostergaardn[17]和其他的一些研究已经表明，类风湿关节炎缓解后，滑膜内的血流信号会减少。超声造影在辨别RA的病活动性上比增强MRI更敏感，研究表明超声造影剂声诺维是血池造影剂，而MRI造影剂对周围组织则有少许外泄漏。因此，超声造影的应用对RA的活动性的评估，特别是对低活动性、难诊断的RA患者及在RA治疗监测的应用中，具有很好的优势。
超声造影TIC上升支及下降支能够将随着时间的变化滑膜内血管翳流速及流量的规律反映出来，AUC能够综合评价流速、流量、时间，PI能够将向滑膜血管翳进入的微泡数总量反映出来[19]。本研究中，滑膜厚度、超声造影灌注分级与DAS28、EST、CRP均显著相关（P<0.05）；滑膜厚度、超声造影灌注分级与其AUC、PI、WS均显著相关（P<0.05），和上述相关医学研究结果一致。外国有学者[19]的研究表明，超声造影可以从非活动纤维化或坏死性血管翳中区分出活动性滑膜炎。Damjanov N等[20]的研究也表明超声检查对RA活动性的评价与DAS28、EST、CRP高度相关。其他一些研究也表明，超声造影与疾病的活动有关，对比临床症状指标还更加敏感[21，22]。另一些外国学者研究表明，滑膜细胞的高增殖，与疾病活动性、侵蚀破坏行为有关[23]。
从总体上来说，超声造影能够将RA的滑膜形态学改变检测出来，在滑膜增厚、血管增生程度的检出中，超声造影具有相当的优越性。超声造影还能将类风湿关节炎滑膜的血流动力学特征直观地反映出来，对类风湿关节炎滑膜血流灌注情况进行定性及半定量分析，在一定程度上也和疾病活动性评分及实验室指标相关，从而对类风湿关节炎的活动性进行有效的诊断和评估，最终达到对临床治疗进行科学有效指导的目的。因此超声造影对类风湿关节炎腕关节炎活动期病变的诊断中具有较高的价值，值得推广。
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