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[摘要] 目的 探討阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症的临床疗效。 方法 选择2015年1月～2016年1月住院治疗的首发精神分裂症患者70例，将70例患者随机分为观察组和对照组，每组35例，对照组予氯氮平初始剂量为50 mg/d，2周内渐加量至250～400 mg/d，疗程8周，可酌情使用β-受体阻滞剂、抗胆碱能药物和对症治疗的药物。观察组同时联合阿立哌唑初始剂量10 mg/d，每日1次口服，最大剂量30 mg/d，疗程8周，整个治疗过程中根据病情可酌情使用苯二氮■类药和抗胆碱药。两组均不合并使用其他抗精神病药物。 结果 观察组治疗后的总有效率达94.29%，明显高于对照组83.86%，两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组与对照组患者治疗前的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分组间比较，差异不显著（P>0.05）。但治疗后4周、8周，观察组患者的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别显著低于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。观察组的并发症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症疗效确切，可以显著改善患者的临床症状，不良反应少，安全性好，值得广泛推广和应用。
[关键词] 首发精神分裂症；阿立哌唑；氯氮平；PANSS评分
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）17-0092-04
[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of aripiprazole combined with small-dose clozapine in the treatment of first-episode schizophrenia. Methods 70 patients with first-episode schizophrenia who were hospitalized from January 2015 to January 2016 were selected. 70 patients were randomly divided into the observation group and the control group， with 35 cases in each group. The control group was given clozapine with the initial dosage of 50 mg/d， and the dosage was gradually increased to 250-400 mg/d， with the course of treatment of 8 weeks. β-receptor blocker， anticholinergic drugs and symptomatic drugs were appropriately applied. The observation group was given combined aripiprazole with the initial dosage of 10 mg/d， orally administered once a day at a maximum dose of 30 mg/d. The course of treatment was 8 weeks. Benzodiazepines and anticholinergics could be appropriately applied during the entire treatment process according to the disease. Other antipsychotic drugs were not used in combination in both groups. Results The total effective rate after treatment was 94.29% in the observation group， which was significantly higher than that of 83.86% in the control group， there was no statistically significant difference in the curative effect between the two groups（P>0.05）. There were no significant differences in the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS before the treatment between the observation group and the control group（P>0.05）. After 4 weeks and 8 weeks of the treatment， the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences between groups were statistically significant（P<0.05）. The incidence rate of complications in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the difference between groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Aripiprazole combined with small-dose clozapine is effective in the treatment of first-episode schizophrenia， which can significantly improve patients’ clinical symptoms， with less adverse reactions and good safety， and is worthy to be widely popularized and applied. [Key words] First-episode schizophrenia；Aripiprazole； Clozapine； PANSS score
精神分裂症表现为思维、情感和行为等多方面障碍和精神活动不协调，起病缓慢，易反复发作，治愈率低，对患者的社会功能、认知功能及生活质量等造成严重影响，需长时间服用抗精神病药物[1]。因此，对于首发精神分裂症患者选择争取的药物治疗对于疾病的恢复至关重要。临床实践发现，非典型抗精神病药物在用药依从性、生活质量、耐受性和治疗满意度方面显著优于传统抗精神病药，其疗效已得到广泛认可[2，3]。其中，阿立哌唑和氯氮平是常用的非典型抗精神病药物之一，研究证实，其对首发精神分裂症的阳性和阴性症状疗效确切，可以有效改善患者的临床症状[4]。但许多文献报道，氯氮平不良反应较多，如出现头晕、体质量增加、头痛、肌无力、嗜睡、高血糖等，严重影响远期治疗效果，且临床大剂量使用时患者耐受性较差[5-8]。因此，本研究旨在探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年1月～2016年1月住院治疗的首发精神分裂症患者70例，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第3版）精神分裂症诊断标准，首次发病，阳性与阴性症状量表（PANSS）评分均在 60 分以上。既往未服用过任何抗精神病药物；排除合并严重心、肝、肾功能不全、精神发育迟缓、分裂情感精神障碍及妊娠或哺乳期患者。其中男38例、女32例，年龄18～45岁。病程2～12个月。将70例患者随机分为观察组和对照组，每组35例，两组的性别、年龄、病程及PANSS总分等临床资料组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
对照组予氯氮平（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022963）初始剂量为50 mg/d，2周内渐加量至250～400 mg/d，疗程8周，可酌情使用β-受体阻滞剂、抗胆碱能药物和对症治疗的药物。观察组同时联合阿立哌唑（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字H20041502）初始剂量10 mg/d，每日1次口服，最大剂量30 mg/d，疗程8周，整个治疗过程中根据病情可酌情使用苯二氮■类药和抗胆碱药。两组均不合并使用其他抗精神病药物。同时监测患者的血压、脉搏、体质量（体重）、血尿常规、肝肾功能、血糖、心电图及脑电图等。不良反应采用副反应量表（TESS）进行评价。1973年由美国NIMH编制。包括常见的不良症状和体征及若干实验室检查结果[8]。
1.3 疗效判定标准[9]
采用阳性和阴性综合征量表（PANSS）评价临床疗效，于治疗前及治疗第4、8周末后各评定 1次。该量表主要由7项阳性量表、7项阴性量表和16项精神病理量表共30项组成，由两名经过培训的精神科医师在阳性症状、阴性症状、一般病理及总分进行评分。
以PANSS减分率判定疗效，≥80%痊愈，50%～79%显著进步，25%～49%进步，<25%无效。
1.4 统计学方法
用 SPSS 19.0 软件对数据进行分析和处理，其中计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
观察组治疗后的总有效率达94.29%，明显高于对照組83.86%，两组总有效率组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 两组患者治疗前及治疗后4周、8周的PANSS各项评分比较
观察组患者治疗4周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗8周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前及治疗4周后也显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组患者治疗4周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组患者治疗8周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前及治疗4周后也显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组与对照组患者治疗前的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分组间比较，差异不显著（P>0.05）。但治疗4周后、治疗8周后，观察组患者的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别显著低于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 用药安全性观察
观察组的TESS评分（5.3±1.2）分，对照组（9.3±2.7）分，观察组副反应TESS评分显著低于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。观察组出现嗜睡3例，心电图异常1例，丙氨酸氨基转移酶升高1例，口干1例，便秘1例，视物模糊1例，脑电图异常1例及体质量增加1例，对照组出现嗜睡5例，心电图异常1例，丙氨酸氨基转移酶升高3例，口干3例，便秘0 例，视物模糊3例，脑电图异常1例及体质量增加2例，观察组的并发症发生率（28.57%）显著低于对照组（51.43%），差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
精神分裂症病情常迁延不愈，反复发作，致残率高、预后差，需要长期的予以药物维持治疗。研究发现，精神分裂症患者出现的阴性及阳性症状主要是由于中脑皮质通路D1受体功能低下及中脑-边缘通路D2受体功能亢进所致[10-12]。
氯氮平是二苯二氮杂■类抗精神病药，对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺受体D1的阻滞作用较强，对多巴胺受体D4也有阻滞作用，对多巴胺受体D2的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱 （M1）、抗组胺（H1） 及抗 α-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高，能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。氯氮平可选择性抑制间脑边缘系统多巴胺能神经元放电，而不会对纹状体运动功能通路造成明显影响，可有效改善患者阳性、阴性症状[13-15]。但不良反应较多，如出现头晕、体质量增加、头痛、肌无力、嗜睡、高血糖等，严重影响远期治疗效果，且临床大剂量使用时患者耐受性较差。 阿立哌唑属第三代非典型抗精神病药物，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效，且副作用小。阿立哌唑可上调多巴胺功能的不足，改善阴性症状和认知功能，又可下调多巴胺功能的亢进，改善阳性症状，是一种多巴胺递质的稳定剂又被称为DA-5-HT系统稳定剂。阿立哌唑在阻滞多巴胺D2和5HT2A的同时，还可以部分激动多巴胺D1和5HT1A而达到改善精神分裂症阴性、阳性症状或伴随焦虑抑郁症状的新型抗精神病药物[15-19]。大量临床研究显示，阿立哌唑能有效改善精神分裂症患者的情感淡漠、哭笑无常、意志减退、悲观失望、喃喃自语、兴趣缺乏、焦虑抑郁、行为退缩等阴性症状，同时又能阻滞中脑-边缘通路，拮抗D2受体异常亢进的病理状态，有效改善精神分裂症患者的阳性症状，如狂躁不安、打人毁物、胡言乱语、不避亲疏等临床表现。
本研究中，观察组将二者联用，与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。但治疗后4周、8周，观察组患者的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别显著低于对照组，且观察组的并发症发生率显著低于对照组，与王小红等[25]报道的观点是一致的，说明两者联合使用可以有效控制5-羥色胺亢进引起的临床阴性症状，从而提高临床疗效；且阿立哌唑联合氯氮平能有效降低或缓解氯氮平引起的头晕、嗜睡、体质量增加、血糖升高等不良反应。
综上，阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症疗效确切，可以显著改善患者的临床症状，不良反应少，安全性好，值得广泛推广和应用。
[参考文献]
[1] 周继前.阿立哌唑治疗精神分裂症效果观察[J].中国当代医药，2010，17（30）：46-47.
[2] 刘素芳，王东平，王云，等.不同剂量氯氮平对精神分裂症患者脂代谢影响的对照研究[J].中国精神疾病杂志，2005，31（1）：55-57.
[3] 吕红霞. 阿立哌唑与哌罗匹隆治疗首发精神分裂症128例临床观察[J]. 中外医学研究，2016，14（16）：130-131.
[4] 关勇.阿立哌唑合并氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效和安全性分析[J]. 蚌埠医学院学报 2014，39（8）：1085-1086.
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[11] 徐玉英. 低剂量氯氮平合并阿立哌唑对精神分裂症患者体质量及糖脂代谢的影响[J]. 临床合理用药杂志，2013，6（36）：126-127.
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[25] 王小红，侯春兰，兰润林，等.低剂量氯氮平联合阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效分析[J].精神医学杂志，2011， 24（2）：129-130.
（收稿日期：2017-03-15）
[关键词] 首发精神分裂症；阿立哌唑；氯氮平；PANSS评分
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）17-0092-04
[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of aripiprazole combined with small-dose clozapine in the treatment of first-episode schizophrenia. Methods 70 patients with first-episode schizophrenia who were hospitalized from January 2015 to January 2016 were selected. 70 patients were randomly divided into the observation group and the control group， with 35 cases in each group. The control group was given clozapine with the initial dosage of 50 mg/d， and the dosage was gradually increased to 250-400 mg/d， with the course of treatment of 8 weeks. β-receptor blocker， anticholinergic drugs and symptomatic drugs were appropriately applied. The observation group was given combined aripiprazole with the initial dosage of 10 mg/d， orally administered once a day at a maximum dose of 30 mg/d. The course of treatment was 8 weeks. Benzodiazepines and anticholinergics could be appropriately applied during the entire treatment process according to the disease. Other antipsychotic drugs were not used in combination in both groups. Results The total effective rate after treatment was 94.29% in the observation group， which was significantly higher than that of 83.86% in the control group， there was no statistically significant difference in the curative effect between the two groups（P>0.05）. There were no significant differences in the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS before the treatment between the observation group and the control group（P>0.05）. After 4 weeks and 8 weeks of the treatment， the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences between groups were statistically significant（P<0.05）. The incidence rate of complications in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the difference between groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Aripiprazole combined with small-dose clozapine is effective in the treatment of first-episode schizophrenia， which can significantly improve patients’ clinical symptoms， with less adverse reactions and good safety， and is worthy to be widely popularized and applied. [Key words] First-episode schizophrenia；Aripiprazole； Clozapine； PANSS score
精神分裂症表现为思维、情感和行为等多方面障碍和精神活动不协调，起病缓慢，易反复发作，治愈率低，对患者的社会功能、认知功能及生活质量等造成严重影响，需长时间服用抗精神病药物[1]。因此，对于首发精神分裂症患者选择争取的药物治疗对于疾病的恢复至关重要。临床实践发现，非典型抗精神病药物在用药依从性、生活质量、耐受性和治疗满意度方面显著优于传统抗精神病药，其疗效已得到广泛认可[2，3]。其中，阿立哌唑和氯氮平是常用的非典型抗精神病药物之一，研究证实，其对首发精神分裂症的阳性和阴性症状疗效确切，可以有效改善患者的临床症状[4]。但许多文献报道，氯氮平不良反应较多，如出现头晕、体质量增加、头痛、肌无力、嗜睡、高血糖等，严重影响远期治疗效果，且临床大剂量使用时患者耐受性较差[5-8]。因此，本研究旨在探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年1月～2016年1月住院治疗的首发精神分裂症患者70例，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第3版）精神分裂症诊断标准，首次发病，阳性与阴性症状量表（PANSS）评分均在 60 分以上。既往未服用过任何抗精神病药物；排除合并严重心、肝、肾功能不全、精神发育迟缓、分裂情感精神障碍及妊娠或哺乳期患者。其中男38例、女32例，年龄18～45岁。病程2～12个月。将70例患者随机分为观察组和对照组，每组35例，两组的性别、年龄、病程及PANSS总分等临床资料组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
对照组予氯氮平（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022963）初始剂量为50 mg/d，2周内渐加量至250～400 mg/d，疗程8周，可酌情使用β-受体阻滞剂、抗胆碱能药物和对症治疗的药物。观察组同时联合阿立哌唑（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字H20041502）初始剂量10 mg/d，每日1次口服，最大剂量30 mg/d，疗程8周，整个治疗过程中根据病情可酌情使用苯二氮■类药和抗胆碱药。两组均不合并使用其他抗精神病药物。同时监测患者的血压、脉搏、体质量（体重）、血尿常规、肝肾功能、血糖、心电图及脑电图等。不良反应采用副反应量表（TESS）进行评价。1973年由美国NIMH编制。包括常见的不良症状和体征及若干实验室检查结果[8]。
1.3 疗效判定标准[9]
采用阳性和阴性综合征量表（PANSS）评价临床疗效，于治疗前及治疗第4、8周末后各评定 1次。该量表主要由7项阳性量表、7项阴性量表和16项精神病理量表共30项组成，由两名经过培训的精神科医师在阳性症状、阴性症状、一般病理及总分进行评分。
以PANSS减分率判定疗效，≥80%痊愈，50%～79%显著进步，25%～49%进步，<25%无效。
1.4 统计学方法
用 SPSS 19.0 软件对数据进行分析和处理，其中计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
观察组治疗后的总有效率达94.29%，明显高于对照組83.86%，两组总有效率组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 两组患者治疗前及治疗后4周、8周的PANSS各项评分比较
观察组患者治疗4周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗8周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前及治疗4周后也显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组患者治疗4周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组患者治疗8周后的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别较治疗前及治疗4周后也显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组与对照组患者治疗前的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分组间比较，差异不显著（P>0.05）。但治疗4周后、治疗8周后，观察组患者的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别显著低于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 用药安全性观察
观察组的TESS评分（5.3±1.2）分，对照组（9.3±2.7）分，观察组副反应TESS评分显著低于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。观察组出现嗜睡3例，心电图异常1例，丙氨酸氨基转移酶升高1例，口干1例，便秘1例，视物模糊1例，脑电图异常1例及体质量增加1例，对照组出现嗜睡5例，心电图异常1例，丙氨酸氨基转移酶升高3例，口干3例，便秘0 例，视物模糊3例，脑电图异常1例及体质量增加2例，观察组的并发症发生率（28.57%）显著低于对照组（51.43%），差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
精神分裂症病情常迁延不愈，反复发作，致残率高、预后差，需要长期的予以药物维持治疗。研究发现，精神分裂症患者出现的阴性及阳性症状主要是由于中脑皮质通路D1受体功能低下及中脑-边缘通路D2受体功能亢进所致[10-12]。
氯氮平是二苯二氮杂■类抗精神病药，对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺受体D1的阻滞作用较强，对多巴胺受体D4也有阻滞作用，对多巴胺受体D2的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱 （M1）、抗组胺（H1） 及抗 α-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高，能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。氯氮平可选择性抑制间脑边缘系统多巴胺能神经元放电，而不会对纹状体运动功能通路造成明显影响，可有效改善患者阳性、阴性症状[13-15]。但不良反应较多，如出现头晕、体质量增加、头痛、肌无力、嗜睡、高血糖等，严重影响远期治疗效果，且临床大剂量使用时患者耐受性较差。 阿立哌唑属第三代非典型抗精神病药物，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效，且副作用小。阿立哌唑可上调多巴胺功能的不足，改善阴性症状和认知功能，又可下调多巴胺功能的亢进，改善阳性症状，是一种多巴胺递质的稳定剂又被称为DA-5-HT系统稳定剂。阿立哌唑在阻滞多巴胺D2和5HT2A的同时，还可以部分激动多巴胺D1和5HT1A而达到改善精神分裂症阴性、阳性症状或伴随焦虑抑郁症状的新型抗精神病药物[15-19]。大量临床研究显示，阿立哌唑能有效改善精神分裂症患者的情感淡漠、哭笑无常、意志减退、悲观失望、喃喃自语、兴趣缺乏、焦虑抑郁、行为退缩等阴性症状，同时又能阻滞中脑-边缘通路，拮抗D2受体异常亢进的病理状态，有效改善精神分裂症患者的阳性症状，如狂躁不安、打人毁物、胡言乱语、不避亲疏等临床表现。
本研究中，观察组将二者联用，与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。但治疗后4周、8周，观察组患者的PANSS各项评分阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分分别显著低于对照组，且观察组的并发症发生率显著低于对照组，与王小红等[25]报道的观点是一致的，说明两者联合使用可以有效控制5-羥色胺亢进引起的临床阴性症状，从而提高临床疗效；且阿立哌唑联合氯氮平能有效降低或缓解氯氮平引起的头晕、嗜睡、体质量增加、血糖升高等不良反应。
综上，阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症疗效确切，可以显著改善患者的临床症状，不良反应少，安全性好，值得广泛推广和应用。
[参考文献]
[1] 周继前.阿立哌唑治疗精神分裂症效果观察[J].中国当代医药，2010，17（30）：46-47.
[2] 刘素芳，王东平，王云，等.不同剂量氯氮平对精神分裂症患者脂代谢影响的对照研究[J].中国精神疾病杂志，2005，31（1）：55-57.
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（收稿日期：2017-03-15）