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摘 要 目的：探讨干扰素联合病毒唑治疗丙型病毒性肝炎的临床疗效及安全性。方法：64例丙型病毒性肝炎患者随机分为联合治疗组（干扰素+病毒唑）34例与对照组（单用干扰素）30例。观察两组治疗前后的症状体征改善情况、病毒应答率、生化应答率和不良反应。结果：治疗结束时联合治疗组临床症状改善率为91.2%，生化应答率为88.3%，病毒应答率为61.8%；对照组上述指标分别为80%、70%、43.4%。经检验无显著差异（P>0.05）。但随访48周，联合治疗组的持续应答率为44.1%，而对照组为16.7%，差异显著（P<0.05）。联合治疗组除血红蛋白下降较对照组明显外，其他不良反应与对照组相仿。结论：干扰素联合病毒唑可以增强丙肝抗病毒治疗的远期疗效，且耐受性良好，宜作为目前丙肝抗病毒治疗的首选方案。
关键词 干扰素 病毒唑 联合治疗 丙型肝炎
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.02.021
全球现有大约1.7亿丙肝患者。我国于1992～1995 年进行了一次全国流行病学调查，结果显示我国丙肝抗体阳性患者约4000万，是乙肝病毒携带者的1/3。成人感染丙肝病毒比感染乙肝病毒更容易转化成慢性肝炎，甚至发展成肝硬化、肝癌。目前普遍认为干扰素是治疗丙型肝炎的主要药物之一，我科自1996年开始用干扰素、干扰素联合利巴韦林治疗急、慢性丙型肝炎患者，现总结如下。
资料与方法
1996年10月～2004年5月住院及门诊丙型肝炎患者64例，其中男28例，女36例；年龄15～57岁，平均34.2岁。均符合1995年全国传染病和寄生虫学术会议修订的诊断标准，全部病例抗-丙型肝炎病毒（HCV）阳性，55例检测HCVRNA阳性，所有病例ALT均升高，并排除甲、乙、戊型肝炎病毒感染及自身免疫性肝病、酒精性肝病等其他原因引起的肝脏损伤。并排除合并有活动性自身免疫性疾病、严重的代谢性疾病（如糖尿病、严重的甲状腺功能紊乱）、有精神病家族史或精神抑郁症等严重精神病患者、妊娠、贫血及中重度血小板或（和）白细胞减少者、严重心肾疾病患者。入选病例基本情况，见表1。
治疗方法：将64例丙型肝炎患者随机分成两组，干扰素+利巴韦林联合治疗组34例，应用α-1b干扰素（赛若金）300万U，肌注，隔日1次，疗程24周；病毒唑（利巴韦林）1000mg/日，分3次口服，疗程24周。对照组30例，单用α-1b干扰素，剂量及用法同联合治疗组。两组治疗过程中均辅以肌苷、维生素C等一般护肝药物及对症支持治疗。
观察指标：全部病例治疗前检测血常规、尿常规、肝肾功能、凝血酶原时间、甲状腺功能测定、血糖、抗-HCV、HCV-RNA，治疗开始后每2周检测血常规、肝肾功能，每12周检测HCV-RNA，直至治疗结束。治疗结束后24周、48周各复查血常规、肝肾功能、抗HCV、HCV-RNA 1次。
疗效评估：①显效：病毒应答（HCV-RNA阴转）且生化应答（ALT值恢复正常）；②有效：仅生化应答；③无效：无病毒应答和生化应答；④复发：治疗结束时有病毒应答或（和）生化应答，但随访期间HCV-RNA又为阳性，或者ALT异常升高。
结 果
64例患者中有3例因不良反应未能完成治疗，1例因外出工作自行中断治疗，其余60例完成治疗。
临床症状体征改善情况：联合治疗组中31例患者原有的乏力、纳差及消化道症状有不同程度缓解甚至消失，占91.2%；对照组中24例患者上述症状体征有不同程度改善，占80%。
疗程结束时联合治疗组和对照组疗效比较，见表2。
联合治疗组和对照组持续应答率的比较，见表3。
联合治疗组和对照组在治疗中的不良反应比较：两组在抗病毒治疗过程中，几乎所有病例在治疗早期均发生不同程度的发热、关节肌肉疼痛等类流感样症状，但联合治疗组和对照组发生率及程度无明显差别（P>0.05）；两组部分病例在治疗开始2周后出现白细胞和血小板下降，但一般WBC>3.0×109/L，PLT>6.0×1012/L，经对症处理后无需停药；联合治疗组中，有7例治疗过程中出现明显血红蛋白下降，最低至72g/L，5例经一般对症处理后有所恢复，坚持治疗至疗程结束，其中2例经一般处理后血红蛋白仍进行性下降，中断利巴韦林治疗后自行好转。两组治疗前后查尿常规、肾功能、血糖、甲状腺功能，均未见由药物引起的明显不良反应。
讨 论
丙型肝炎抗病毒治疗的目的在于通过控制病毒复制并最终将病毒从机体清除，以达到缓解肝脏炎症，改善肝脏功能，降低肝硬化、肝癌的发病率，提高丙肝病人的生存质量和远期预后。目前，干扰素仍是治疗丙型肝炎的主要药物［1］。干扰素是人体内自然产生的一种细胞因子，具有广谱的抗病毒活性。其作用机制是抑制病毒在体内的复制,虽然它不能进入宿主的细胞内直接杀灭病毒,但在病毒感染的细胞内能诱导机体产生蛋白激酶及2’5’寡腺苷合成酶(2’5’AS)。2’5’AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA,同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶,从而使蛋白合成减少,病毒生长受抑制［2，3］。另一方面，干扰素还可以通过增强免疫系统的功能（如增强NK细胞的活性）有效地阻断病毒的侵袭，从而抑制病毒。目前认为，病毒唑（利巴韦林）的主要药理作用是免疫调节。病毒唑为单磷酸次嘌呤核苷（ZMP）脱氢酶抑制剂，可阻断ZMP转变为鸟苷酸，从而抑制病毒核酸的合成，减轻免疫介导的或细胞因子介导的与HCV相关的肝细胞损伤［4］。
我们应用α-1b干扰素联合病毒唑治疗34例丙型肝炎病人，发现与单独应用干扰素的对照组相比，在治疗结束时，联合治疗组显效率、有效率均高于对照组，但两者间无明显统计学差异（P>0.05）。但随访48周后，比较联合治疗组和对照组的持续应答率，前者明显高于后者，而在复发率上，前者明显低于后者。两者间有显著性差异（P<0.05）。说明联合治疗组抗丙肝病毒的持续有效率明显优于对照组。干扰素联合病毒唑治疗丙型肝炎可以明显增强干扰素的抗病毒作用，其原因可能是由于病毒唑增强了干扰素激发的抗病毒免疫反应。目前，干扰素联合病毒唑的治疗方案为临床上丙肝抗病毒治疗的首选方案。
近年来，聚乙二醇干扰素逐渐应用于临床，较之普通干扰素，它具有半衰期长、抗原性低、血药浓度稳定、使用方便等优点，但由于价格昂贵，临床应用受到一定限制，我科现已在进行聚乙二醇干扰素联合病毒唑治疗丙型肝炎的临床观察。
参考文献
1 Poynard T,Leroy V,Cohard M,et al.Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology,1996, 24:778-789.
2 YuuZB Snnerborg A.Weiland O.Hepatitis C virus replica-tionin liver and periphera L blood mono nuclear cell so finter on alpha treatsd and untreated patients with chronichepatitis C.Scand J Gastroenterol,1994,29(1):82-86.
3 邬祥惠.干扰素在乙型和丙型肝炎治疗上的合理应用.中华传染病杂志,1998,16(1):4.
4 张振纲.干扰素α-1b联合病毒唑治疗丙型肝炎的临床研究.中西医结合肝病杂志,2000,10(4):9-10.
关键词 干扰素 病毒唑 联合治疗 丙型肝炎
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.02.021
全球现有大约1.7亿丙肝患者。我国于1992～1995 年进行了一次全国流行病学调查，结果显示我国丙肝抗体阳性患者约4000万，是乙肝病毒携带者的1/3。成人感染丙肝病毒比感染乙肝病毒更容易转化成慢性肝炎，甚至发展成肝硬化、肝癌。目前普遍认为干扰素是治疗丙型肝炎的主要药物之一，我科自1996年开始用干扰素、干扰素联合利巴韦林治疗急、慢性丙型肝炎患者，现总结如下。
资料与方法
1996年10月～2004年5月住院及门诊丙型肝炎患者64例，其中男28例，女36例；年龄15～57岁，平均34.2岁。均符合1995年全国传染病和寄生虫学术会议修订的诊断标准，全部病例抗-丙型肝炎病毒（HCV）阳性，55例检测HCVRNA阳性，所有病例ALT均升高，并排除甲、乙、戊型肝炎病毒感染及自身免疫性肝病、酒精性肝病等其他原因引起的肝脏损伤。并排除合并有活动性自身免疫性疾病、严重的代谢性疾病（如糖尿病、严重的甲状腺功能紊乱）、有精神病家族史或精神抑郁症等严重精神病患者、妊娠、贫血及中重度血小板或（和）白细胞减少者、严重心肾疾病患者。入选病例基本情况，见表1。
治疗方法：将64例丙型肝炎患者随机分成两组，干扰素+利巴韦林联合治疗组34例，应用α-1b干扰素（赛若金）300万U，肌注，隔日1次，疗程24周；病毒唑（利巴韦林）1000mg/日，分3次口服，疗程24周。对照组30例，单用α-1b干扰素，剂量及用法同联合治疗组。两组治疗过程中均辅以肌苷、维生素C等一般护肝药物及对症支持治疗。
观察指标：全部病例治疗前检测血常规、尿常规、肝肾功能、凝血酶原时间、甲状腺功能测定、血糖、抗-HCV、HCV-RNA，治疗开始后每2周检测血常规、肝肾功能，每12周检测HCV-RNA，直至治疗结束。治疗结束后24周、48周各复查血常规、肝肾功能、抗HCV、HCV-RNA 1次。
疗效评估：①显效：病毒应答（HCV-RNA阴转）且生化应答（ALT值恢复正常）；②有效：仅生化应答；③无效：无病毒应答和生化应答；④复发：治疗结束时有病毒应答或（和）生化应答，但随访期间HCV-RNA又为阳性，或者ALT异常升高。
结 果
64例患者中有3例因不良反应未能完成治疗，1例因外出工作自行中断治疗，其余60例完成治疗。
临床症状体征改善情况：联合治疗组中31例患者原有的乏力、纳差及消化道症状有不同程度缓解甚至消失，占91.2%；对照组中24例患者上述症状体征有不同程度改善，占80%。
疗程结束时联合治疗组和对照组疗效比较，见表2。
联合治疗组和对照组持续应答率的比较，见表3。
联合治疗组和对照组在治疗中的不良反应比较：两组在抗病毒治疗过程中，几乎所有病例在治疗早期均发生不同程度的发热、关节肌肉疼痛等类流感样症状，但联合治疗组和对照组发生率及程度无明显差别（P>0.05）；两组部分病例在治疗开始2周后出现白细胞和血小板下降，但一般WBC>3.0×109/L，PLT>6.0×1012/L，经对症处理后无需停药；联合治疗组中，有7例治疗过程中出现明显血红蛋白下降，最低至72g/L，5例经一般对症处理后有所恢复，坚持治疗至疗程结束，其中2例经一般处理后血红蛋白仍进行性下降，中断利巴韦林治疗后自行好转。两组治疗前后查尿常规、肾功能、血糖、甲状腺功能，均未见由药物引起的明显不良反应。
讨 论
丙型肝炎抗病毒治疗的目的在于通过控制病毒复制并最终将病毒从机体清除，以达到缓解肝脏炎症，改善肝脏功能，降低肝硬化、肝癌的发病率，提高丙肝病人的生存质量和远期预后。目前，干扰素仍是治疗丙型肝炎的主要药物［1］。干扰素是人体内自然产生的一种细胞因子，具有广谱的抗病毒活性。其作用机制是抑制病毒在体内的复制,虽然它不能进入宿主的细胞内直接杀灭病毒,但在病毒感染的细胞内能诱导机体产生蛋白激酶及2’5’寡腺苷合成酶(2’5’AS)。2’5’AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA,同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶,从而使蛋白合成减少,病毒生长受抑制［2，3］。另一方面，干扰素还可以通过增强免疫系统的功能（如增强NK细胞的活性）有效地阻断病毒的侵袭，从而抑制病毒。目前认为，病毒唑（利巴韦林）的主要药理作用是免疫调节。病毒唑为单磷酸次嘌呤核苷（ZMP）脱氢酶抑制剂，可阻断ZMP转变为鸟苷酸，从而抑制病毒核酸的合成，减轻免疫介导的或细胞因子介导的与HCV相关的肝细胞损伤［4］。
我们应用α-1b干扰素联合病毒唑治疗34例丙型肝炎病人，发现与单独应用干扰素的对照组相比，在治疗结束时，联合治疗组显效率、有效率均高于对照组，但两者间无明显统计学差异（P>0.05）。但随访48周后，比较联合治疗组和对照组的持续应答率，前者明显高于后者，而在复发率上，前者明显低于后者。两者间有显著性差异（P<0.05）。说明联合治疗组抗丙肝病毒的持续有效率明显优于对照组。干扰素联合病毒唑治疗丙型肝炎可以明显增强干扰素的抗病毒作用，其原因可能是由于病毒唑增强了干扰素激发的抗病毒免疫反应。目前，干扰素联合病毒唑的治疗方案为临床上丙肝抗病毒治疗的首选方案。
近年来，聚乙二醇干扰素逐渐应用于临床，较之普通干扰素，它具有半衰期长、抗原性低、血药浓度稳定、使用方便等优点，但由于价格昂贵，临床应用受到一定限制，我科现已在进行聚乙二醇干扰素联合病毒唑治疗丙型肝炎的临床观察。
参考文献
1 Poynard T,Leroy V,Cohard M,et al.Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology,1996, 24:778-789.
2 YuuZB Snnerborg A.Weiland O.Hepatitis C virus replica-tionin liver and periphera L blood mono nuclear cell so finter on alpha treatsd and untreated patients with chronichepatitis C.Scand J Gastroenterol,1994,29(1):82-86.
3 邬祥惠.干扰素在乙型和丙型肝炎治疗上的合理应用.中华传染病杂志,1998,16(1):4.
4 张振纲.干扰素α-1b联合病毒唑治疗丙型肝炎的临床研究.中西医结合肝病杂志,2000,10(4):9-10.