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摘 要 目的：探讨β2-微球蛋白（β2-MG）与C反应蛋白（CRP）对Ⅳ型心肾综合征（CRS）的诊断及预后判断价值。方法：随机选取中老年Ⅳ型CRS确诊患者（A组）、慢性肾脏病（CKD）患者（B组）及健康体检者（C组）各30例；入院后查肾功能、β2-MG及CRP等，并对A组患者随访1年，据预后分为死亡组（D组）和生存组（E组）。结果：A组CRP及β2-MG水平显著高于B组和C组，LVEF显著低于B组和C组（P<0.05）；D组CRP及β2-MG水平显著高于E组，LVEF显著低于E组（P<0.05）。CPR和β2-MG的ROC曲线下面积分别为0.698和0.697，敏感性96.7%和80.0%，特异性43.4%和66.7%。结论：β2-MG与CRP均是判断Ⅳ型CRS的较好生化指标。二者与LVEF联合判断有助于提高诊断准确性，并能更好地判断预后。
关键词 β2-微球蛋白 C-反应蛋白 慢性肾脏病 Ⅳ型心肾综合征
中图分类号：R541.61 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2018）07-0049-04
Significance of the detection of β2-microglobulin and C-reactive protein in the diagnosis and prognosis of type Ⅳ cardiorenal syndrome
TANG Te*
（Shaoyang No.1 Hospital， Hu’nan 422000， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the significance of the detection of C-reactive protein （CRP） and β2-microglobulin
（β2-MG） in middle-aged patients with type Ⅳ cardiorenal syndrome （CRS）. Methods： The randomly selected elderly patients with type Ⅳ CRS were divided as a group A， patients with chronic kidney disease （CKD） as a group B and healthy physical examination subjects as a group C with 30 cases each. Their renal function， β2- MG and CRP levels were detected. The patients in group A were followed up for a year and then divided into a death group （group D） and a survival group （group E） based on their prognosis. Results： The levels of CRP and β2-MG were remarkable higher and LVEF was remarkable lower in group A than in group B and C （P<0.05）. The levels of CRP and β2-MG were remarkable higher and LVEF was remarkable lower in group D than in group E （P<0.05）. ROC curve areas diagnosed by CPR and β2-MG were 0.698 and 0.697， sensitivity 96.7% and 80.0%， and specificity 43.4% and 66.7%， respectively. Conclusion： β2-MG and CRP are good biochemical markers for the determination of type Ⅳ CRS. They can be helpful to improve the diagnostic accuracy of type Ⅳ CRS and to better determine the prognosis of patients when combined with LVEF.
KEy WORDS β2-MG； CRP； chronic kidney disease； CRS
心力衰竭是中老年慢性腎脏病（chronic kidney disease，CKD）患者常见的并发症，称之为Ⅳ型心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）。Ⅳ型CRS是CKD患者住院的常见原因之一，也是导致CKD患者生活质量下降和生存率降低的主要原因之一。据报道，CKD患者因心血管疾病引起的死亡率远高于肾功能衰竭的死亡率[1]，因此及时诊断Ⅳ型CRS并判断其预后显得尤为重要。CKD患者血液中b2-微球蛋白（b2-microglobulin，b2-MG）水平常升高，一些研究表明，b2-MG可通过炎症反应介导参与心血管疾病的发病进程[2-3]；C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是目前已知的慢性炎症感染最敏感和最特异的指标之一。因此笔者通过检测中老年CKD患者和Ⅳ型心肾综合征患者的血b2-MG及CRP等水平，探讨CRP与b2-MG在Ⅳ型CRS中的检测意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
根据随机数字表随机选取2016年3月—2016年7月在邵阳市第一人民医院肾内科住院的中老年CKD患者共60例，所有患者均符合美国肾脏基金会2002年制定的《慢性肾脏病临床实践指南》中的诊断标准[4]。依据Ⅳ型CRS诊断标准[5]将此60例患者分为Ⅳ型CRS组（A组）及普通CKD组（B组）各30例。A组患者中男19例，女11例，年龄50～82岁，平均（64.6±13.5）岁；原发病：慢性肾小球肾炎24例，糖尿病肾病6例；B组患者中男18例，女12例，年龄52～80岁，平均（66.7±12.4）岁；原发病：慢性肾小球肾炎26例，糖尿病肾病4例。以上对象均有完整的临床资料，且均排除：①既往有心力衰竭病史、左心室辅助装置治疗及恶性肿瘤等；②伴有感染、系统性红斑狼疮或代谢性酸中毒等疾病者；③存在慢性阻塞性肺气肿，支气管哮喘等其他引起呼吸困难的疾病患者；④需立即行血液透析治疗者。另据随机数字表随机选取同期在我院门诊或体检中心体检的中老年健康体检者30例作为对照组（C组），其中男20例，女10例，年龄50～75岁，平均（63.1±12.8）岁。以上对象均签署知情同意书，且均经我院医学伦理委员会批准通过。经比较三组间年龄、性别构成比无统计学差异；A组与B组间原发疾病构成比无统计学差异。 1.2 方法
所有患者均于入院后第二天清晨空腹抽取肘静脉血5 ml送检验科查肾功能、β2-MG、CRP等。健康体检者则于早晨在我院门诊空腹抽取肘静脉血进行相关检测。并对所有对象予以心脏彩色多普勒、胸片、心电图等相关检查。对A组患者随访1年。以上检验及彩超等均由我院专科医师专人实施。
1.3 统计学方法
2 结果
2.1 β2-MG、CRP、心脏左室射血分数（LVEF）等指标比较
A组CRP及β2-MG水平高于B组和C组，LVEF低于B组和C组，且差异有统计学意义（P<0.05）；A组肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）水平高于B组，但差异无统计学意义（P>0.05）；A组Cr及BUN水平高于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组Cr、BUN、CRP及β2-MG水平高于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组LVEF低于C组，但差异无统计学意义（P>0.05，表1）。
2.2 不同预后Ⅳ型CRS患者的CRP、β2-MG、LVEF、Cr及BUN等水平比较
经1年随访后Ⅳ型心肾综合征患者死亡12例，根据预后将Ⅳ型心肾综合征患者分为死亡组（D组）与生存组（E组）两组，结果如下：D组CRP及β2-MG水平高于E组，射血分数低于E组，差异有统计学意义（P<0.05）；D组Cr及BUN水平高于E组，但差异无统计学意义（P>0.05，表2）。
2.3 CRP、β2-MG及LVEF诊断CRS的ROC曲线
CRP诊断CRS的ROC曲线下面积为0.698，判断的最佳界值为5.0，其敏感性为96.7%，特异性为43.4%；β2-MG诊断CRS的ROC曲线下面积为0.697，判断的最佳界值为20.21，其敏感性为80%，特异性为66.7%；LVEF诊断CRS的ROC曲线下面积为0.711，判断的最佳界值为50.5%，其敏感性为82%，特异性为60.5%。
2.4 CRP与β2-MG、LVEF、BUN及Cr的相关性分析
相关性分析表明，CRP与β2-MG成正相关，相关系数为0.519，P<0.01；CRP与LVEF成负相关，相关系数为-0.785，P<0.01；CRP与Cr无明显相关，相关系数为0.216，P=0.098；CRP与BUN无明显相关，相关系數为0.242，P=0.063。
3 讨论
原发及各种继发性肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，自始至终都伴随着炎性因子的异常表达。无论是慢性肾功能衰竭非透析、血液透析还是腹膜透析患者，都有不同比例的患者出现CRP增高，表明在肾脏损害和（或）肾功能降低情况下机体免疫应答已发生改变，导致促炎症状态，出现急性时相反应，刺激单核（巨噬）细胞释放细胞因子，肝脏合成、分泌CRP[6]。在透析患者中，CRP水平升高与心血管事件的发生率密切相关，是心血管事件的独立危险因子[7]。CRP在非透析CKD患者中与心血管事件的相关性此前却鲜有报道。本试验中Ⅳ型CRS患者CRP水平明显高于CKD患者，表明CPR水平增高可能促使Ⅳ型CRS发生。LVEF是临床上反映心衰严重程度与预后最常用的指标，本试验CRP与LVEF成显著负相关，进一步提示Ⅳ型CRS与CRP水平增高有关，检测CPR有助于Ⅳ型CRS的诊断。ROC曲线分析常用于判断某项指标的诊断价值。本试验CRP曲线下面积为0.698，敏感性96.7%，特异性43.4%；表明CRP是判断CRS较好的生化指标。其曲线下面积虽然小于LVEF，但敏感性高于LVEF；表明CRP与LVEF联合判断有助于提高准确性，减少漏诊率。预后分析死亡组CRP水平显著高于生存组，提示CRP越高预后越差，检测CRP有助于CRS的预后判断。其机制可能是CRP抑制血管内皮细胞合成一氧化氮（血管舒张因子），诱导泡沫细胞形成从而促进斑块形成，刺激单核细胞合成组织因子而促进血管内凝血和血栓形成，增强内皮细胞表达粘附分子，以及诱导表达IL-6和内皮素-1等促进血管硬化[6]。此外CRP升高还可促进瓣膜钙化[6]。
β2-MG是反应肾脏功能的常用指标。近年研究显示β2-MG可通过炎症反应介导参与心血管疾病的发病进程[8-9]。本试验Ⅳ型CRS组β2-MG水平明显高于CKD组；提示Ⅳ型CRS与β2-MG水平升高有关。另外死亡组β2-MG水平明显高于生存组，提示Ⅳ型CRS患者预后与β2-MG水平高低有关。β2-MG曲线下面积为0.697，敏感性80%，特异性66.7%；提示β2-MG也是判断CRS的较好指标。其面积虽然小于LVEF，但特异性高于LVEF；这提示与LVEF联合判断CRS有助于提高诊断的准确性，减少误诊率。相关分析β2-MG与CRP成显著正关系，提示β2-MG也可能通过炎症反应来促使Ⅳ型CRS的发生发展。长期血透患者易因β2-MG沉积而导致肾脏、心脏等淀粉样变，引发心肌功能障碍、心律失常等[10]。本研究对象虽非透析患者，但CRS组β2-MG水平显著高于CKD组和正常对照组，过高的β2-MG也可沉积于心血管引起心脏淀粉样变性；因此Ⅳ型CRS的发生发展也可能与心脏轻微淀粉样变性有关。有学者认为，心衰时机体的淋巴细胞激活产生的炎症反应可反过来促进淋巴细胞产生释放更多的β2-MG[8，11]。这说明Ⅳ型CRS与β2-MG相互促进呈恶性循环发展。因此CKD患者一旦并发CRS就必须立即给予积极治疗，否则可能预后不良。 β2-MG与CRP均是判断Ⅳ型CRS的较好的生化指标。二者的诊断准确性虽不如LVEF，但β2MG的诊断特异性高于LVEF，CRP的诊断敏感性高于LVEF；因此三者联合检测有助于提高Ⅳ型CRS的诊断准确性，减少误诊和漏诊可能，且能更好地判断Ⅳ型CRS患者的预后。
参考文献
[1] 朱琼， 张道友. Ⅳ型心肾综合征的发病机制及治疗方法研究现状[J]. 国际泌尿系统杂志， 2013， 33（1）： 139-142.
[2] Amighi J， Hoke M， Mlekusch W， et a1. Beta 2 microglobulin and the risk for cardiovascular events in patients with asymptomatic carotid atherosclerosis[J]. Stroke， 201l， 42（7）： 1826-1833.
[3] 吴世臣， 周秋元， 刘双喜， 等. 慢性心力衰竭患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白与超敏C-反应蛋白的相关性研究[J]. 临床内科杂志， 2012， 29（10）： 673-675.
[4] National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease： evaluation， classification， and stratification[J]. Am J Kidney Dis， 2002， 39（2 Suppl 1）： S1-S266.
[5] House AA， Anand I， Bellomo R， et a1. Definition and classification of cardio-renal syndromes： workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conference [J]. Nephrol Dial Transplant， 2010， 25（5）： 1416-1420.
[6] 闫铁昆. 终末期肾病患者炎性因子与血管钙化研究进展[J]. 透析与人工器官， 2010， 21（1）： 18-22.
[7] Panichi V， Migliori M， De Pietro S， et al. C-reactive protein as a marker of chronic inflammation in uremic patients[J]. Blood Purif， 2000， 18（3）： 183-190.
[8] Wu HC， Jee LC， Wang WJ. Associations among serum beta 2 microglobulin， malnutrition， inflammation， and advanced cardiovascular event in patients with chronic kidney disease[J/ OL]. J Clin Lab Anal， 2017， 31（3）. doi： 10.1002/jcla.22056.
[9] 刘兵， 杨联云， 刘飞， 等. 超敏C-反应蛋白， b2微球蛋白，胱抑素C联合检测对早期糖尿病。肾病的诊断价值[J].国际检验医学杂志， 2014， 35（17）： 2315-2316.
[10] 郑晓勇， 魏日胞， 汤力. 血液透析滤过预防透析相关淀粉樣变的Meta分析[J]. 中华临床医师杂志， 2011， 5（8）： 2282-2285.
[11] Fujisawa N， Oya S， Mori H， et al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids with a significant elevation of β-2 microglobulin levels[J]. J Korean Neurosurg Soc， 2015， 58（5）： 487-490.
关键词 β2-微球蛋白 C-反应蛋白 慢性肾脏病 Ⅳ型心肾综合征
中图分类号：R541.61 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2018）07-0049-04
Significance of the detection of β2-microglobulin and C-reactive protein in the diagnosis and prognosis of type Ⅳ cardiorenal syndrome
TANG Te*
（Shaoyang No.1 Hospital， Hu’nan 422000， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the significance of the detection of C-reactive protein （CRP） and β2-microglobulin
（β2-MG） in middle-aged patients with type Ⅳ cardiorenal syndrome （CRS）. Methods： The randomly selected elderly patients with type Ⅳ CRS were divided as a group A， patients with chronic kidney disease （CKD） as a group B and healthy physical examination subjects as a group C with 30 cases each. Their renal function， β2- MG and CRP levels were detected. The patients in group A were followed up for a year and then divided into a death group （group D） and a survival group （group E） based on their prognosis. Results： The levels of CRP and β2-MG were remarkable higher and LVEF was remarkable lower in group A than in group B and C （P<0.05）. The levels of CRP and β2-MG were remarkable higher and LVEF was remarkable lower in group D than in group E （P<0.05）. ROC curve areas diagnosed by CPR and β2-MG were 0.698 and 0.697， sensitivity 96.7% and 80.0%， and specificity 43.4% and 66.7%， respectively. Conclusion： β2-MG and CRP are good biochemical markers for the determination of type Ⅳ CRS. They can be helpful to improve the diagnostic accuracy of type Ⅳ CRS and to better determine the prognosis of patients when combined with LVEF.
KEy WORDS β2-MG； CRP； chronic kidney disease； CRS
心力衰竭是中老年慢性腎脏病（chronic kidney disease，CKD）患者常见的并发症，称之为Ⅳ型心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）。Ⅳ型CRS是CKD患者住院的常见原因之一，也是导致CKD患者生活质量下降和生存率降低的主要原因之一。据报道，CKD患者因心血管疾病引起的死亡率远高于肾功能衰竭的死亡率[1]，因此及时诊断Ⅳ型CRS并判断其预后显得尤为重要。CKD患者血液中b2-微球蛋白（b2-microglobulin，b2-MG）水平常升高，一些研究表明，b2-MG可通过炎症反应介导参与心血管疾病的发病进程[2-3]；C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是目前已知的慢性炎症感染最敏感和最特异的指标之一。因此笔者通过检测中老年CKD患者和Ⅳ型心肾综合征患者的血b2-MG及CRP等水平，探讨CRP与b2-MG在Ⅳ型CRS中的检测意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
根据随机数字表随机选取2016年3月—2016年7月在邵阳市第一人民医院肾内科住院的中老年CKD患者共60例，所有患者均符合美国肾脏基金会2002年制定的《慢性肾脏病临床实践指南》中的诊断标准[4]。依据Ⅳ型CRS诊断标准[5]将此60例患者分为Ⅳ型CRS组（A组）及普通CKD组（B组）各30例。A组患者中男19例，女11例，年龄50～82岁，平均（64.6±13.5）岁；原发病：慢性肾小球肾炎24例，糖尿病肾病6例；B组患者中男18例，女12例，年龄52～80岁，平均（66.7±12.4）岁；原发病：慢性肾小球肾炎26例，糖尿病肾病4例。以上对象均有完整的临床资料，且均排除：①既往有心力衰竭病史、左心室辅助装置治疗及恶性肿瘤等；②伴有感染、系统性红斑狼疮或代谢性酸中毒等疾病者；③存在慢性阻塞性肺气肿，支气管哮喘等其他引起呼吸困难的疾病患者；④需立即行血液透析治疗者。另据随机数字表随机选取同期在我院门诊或体检中心体检的中老年健康体检者30例作为对照组（C组），其中男20例，女10例，年龄50～75岁，平均（63.1±12.8）岁。以上对象均签署知情同意书，且均经我院医学伦理委员会批准通过。经比较三组间年龄、性别构成比无统计学差异；A组与B组间原发疾病构成比无统计学差异。 1.2 方法
所有患者均于入院后第二天清晨空腹抽取肘静脉血5 ml送检验科查肾功能、β2-MG、CRP等。健康体检者则于早晨在我院门诊空腹抽取肘静脉血进行相关检测。并对所有对象予以心脏彩色多普勒、胸片、心电图等相关检查。对A组患者随访1年。以上检验及彩超等均由我院专科医师专人实施。
1.3 统计学方法
2 结果
2.1 β2-MG、CRP、心脏左室射血分数（LVEF）等指标比较
A组CRP及β2-MG水平高于B组和C组，LVEF低于B组和C组，且差异有统计学意义（P<0.05）；A组肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）水平高于B组，但差异无统计学意义（P>0.05）；A组Cr及BUN水平高于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组Cr、BUN、CRP及β2-MG水平高于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组LVEF低于C组，但差异无统计学意义（P>0.05，表1）。
2.2 不同预后Ⅳ型CRS患者的CRP、β2-MG、LVEF、Cr及BUN等水平比较
经1年随访后Ⅳ型心肾综合征患者死亡12例，根据预后将Ⅳ型心肾综合征患者分为死亡组（D组）与生存组（E组）两组，结果如下：D组CRP及β2-MG水平高于E组，射血分数低于E组，差异有统计学意义（P<0.05）；D组Cr及BUN水平高于E组，但差异无统计学意义（P>0.05，表2）。
2.3 CRP、β2-MG及LVEF诊断CRS的ROC曲线
CRP诊断CRS的ROC曲线下面积为0.698，判断的最佳界值为5.0，其敏感性为96.7%，特异性为43.4%；β2-MG诊断CRS的ROC曲线下面积为0.697，判断的最佳界值为20.21，其敏感性为80%，特异性为66.7%；LVEF诊断CRS的ROC曲线下面积为0.711，判断的最佳界值为50.5%，其敏感性为82%，特异性为60.5%。
2.4 CRP与β2-MG、LVEF、BUN及Cr的相关性分析
相关性分析表明，CRP与β2-MG成正相关，相关系数为0.519，P<0.01；CRP与LVEF成负相关，相关系数为-0.785，P<0.01；CRP与Cr无明显相关，相关系数为0.216，P=0.098；CRP与BUN无明显相关，相关系數为0.242，P=0.063。
3 讨论
原发及各种继发性肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，自始至终都伴随着炎性因子的异常表达。无论是慢性肾功能衰竭非透析、血液透析还是腹膜透析患者，都有不同比例的患者出现CRP增高，表明在肾脏损害和（或）肾功能降低情况下机体免疫应答已发生改变，导致促炎症状态，出现急性时相反应，刺激单核（巨噬）细胞释放细胞因子，肝脏合成、分泌CRP[6]。在透析患者中，CRP水平升高与心血管事件的发生率密切相关，是心血管事件的独立危险因子[7]。CRP在非透析CKD患者中与心血管事件的相关性此前却鲜有报道。本试验中Ⅳ型CRS患者CRP水平明显高于CKD患者，表明CPR水平增高可能促使Ⅳ型CRS发生。LVEF是临床上反映心衰严重程度与预后最常用的指标，本试验CRP与LVEF成显著负相关，进一步提示Ⅳ型CRS与CRP水平增高有关，检测CPR有助于Ⅳ型CRS的诊断。ROC曲线分析常用于判断某项指标的诊断价值。本试验CRP曲线下面积为0.698，敏感性96.7%，特异性43.4%；表明CRP是判断CRS较好的生化指标。其曲线下面积虽然小于LVEF，但敏感性高于LVEF；表明CRP与LVEF联合判断有助于提高准确性，减少漏诊率。预后分析死亡组CRP水平显著高于生存组，提示CRP越高预后越差，检测CRP有助于CRS的预后判断。其机制可能是CRP抑制血管内皮细胞合成一氧化氮（血管舒张因子），诱导泡沫细胞形成从而促进斑块形成，刺激单核细胞合成组织因子而促进血管内凝血和血栓形成，增强内皮细胞表达粘附分子，以及诱导表达IL-6和内皮素-1等促进血管硬化[6]。此外CRP升高还可促进瓣膜钙化[6]。
β2-MG是反应肾脏功能的常用指标。近年研究显示β2-MG可通过炎症反应介导参与心血管疾病的发病进程[8-9]。本试验Ⅳ型CRS组β2-MG水平明显高于CKD组；提示Ⅳ型CRS与β2-MG水平升高有关。另外死亡组β2-MG水平明显高于生存组，提示Ⅳ型CRS患者预后与β2-MG水平高低有关。β2-MG曲线下面积为0.697，敏感性80%，特异性66.7%；提示β2-MG也是判断CRS的较好指标。其面积虽然小于LVEF，但特异性高于LVEF；这提示与LVEF联合判断CRS有助于提高诊断的准确性，减少误诊率。相关分析β2-MG与CRP成显著正关系，提示β2-MG也可能通过炎症反应来促使Ⅳ型CRS的发生发展。长期血透患者易因β2-MG沉积而导致肾脏、心脏等淀粉样变，引发心肌功能障碍、心律失常等[10]。本研究对象虽非透析患者，但CRS组β2-MG水平显著高于CKD组和正常对照组，过高的β2-MG也可沉积于心血管引起心脏淀粉样变性；因此Ⅳ型CRS的发生发展也可能与心脏轻微淀粉样变性有关。有学者认为，心衰时机体的淋巴细胞激活产生的炎症反应可反过来促进淋巴细胞产生释放更多的β2-MG[8，11]。这说明Ⅳ型CRS与β2-MG相互促进呈恶性循环发展。因此CKD患者一旦并发CRS就必须立即给予积极治疗，否则可能预后不良。 β2-MG与CRP均是判断Ⅳ型CRS的较好的生化指标。二者的诊断准确性虽不如LVEF，但β2MG的诊断特异性高于LVEF，CRP的诊断敏感性高于LVEF；因此三者联合检测有助于提高Ⅳ型CRS的诊断准确性，减少误诊和漏诊可能，且能更好地判断Ⅳ型CRS患者的预后。
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