抗击疟疾

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  南美洲厄瓜多尔一位印第安人,发高烧濒临死亡时喝了被金鸡纳树浸泡过的池水,竟奇迹般地康复,从而揭开了人类征服疟疾的序幕。疟原虫的发现,特别是奎宁的人工合成,挽救了无数恶性疟疾患者的生命。但是,随着抗药性的产生,疟原虫又卷土重来。中国科学家屠呦呦主持研发的青蒿素类药物,谱写了人类抗疟史上一页光辉的篇章……
  在哥伦布发现新大陆、麦哲伦完成环球航行之前,美洲还是一片神秘的“处女地”。特别是南部厄瓜多尔山区马拉卡托斯,更是被原始森林覆盖。那时,当地流行一种“怪病”:病人突然发冷、打寒颤,之后又发高烧、说胡话,神志不清,甚至危及生命。今天人们都已熟知这种“怪病”就是疟疾。但是当时人们却认为这是“神的旨意”,只能坐以待毙。
  当然也有例外。
  当地一位印第安人患病后,爬到密林深处的一口小池塘边,喝了许多水。他原本只是想解渴,然而出乎意料的是,奇迹发生了:他的症状明显减轻。惊讶之余,他细心品味,才发现水是苦的,而池塘边生长着许多金鸡纳树,其中有几棵树枝倒立在水中。显然,苦味来自树皮的浸出液。从此,这种“治疗”疟疾的秘方便世代相传。
  总督为救夫人 屈求秘方
  康熙怒斥群臣 信奉洋医
  1638年,秘鲁已成为西班牙的殖民地。一位西班牙伯爵被任命为总督后不久,他的夫人也患上了疟疾。随行的保健医生束手无策,总督只能屈尊向下属求助。这时一位酋长派人送来一包树皮和一封信。信上说,夫人只要把这种树皮磨成粉末,调和在酒里服下,病就可治好。果然,他的夫人每隔几小时喝一杯这种“苦酒”后,病情迅速好转,最后终于痊愈了。之后,这宝贵的“神药”也被带回了欧洲。
  西班牙当局意识到这种药物的巨大经济价值,准备进行垄断。但禁令尚未出台,已有英国学者将金鸡纳树的种子偷运出来,并在爪哇岛建立了种植园。由于土壤适合,这里很快便成为金鸡纳树的主产区。其中一位商人塔尔伯特更以3000金路易的高价,将这种“秘方”卖给了法国国王路易十四。
  康熙皇帝登基后,开始接受西方文明。1688年,路易十四派遣5名传教士来中国广东传教,康熙将其中两人留在身边,作为自已的科学老师。1692年,身强体壮的康熙忽然也患上了疟疾。御医们想尽办法,康熙仍高烧不退。这时两位科学老师说,在广东的传教士刚收到从法国寄来的金鸡纳霜,是治疗疟疾的特效药。于是康熙颁旨,命传教士立即来京。但是御医们却坚决反对康熙服用金鸡纳霜。直到有一天,康熙感到自已高烧难忍,决定服用一半剂量。当晚,康熙高烧退了,但还有低烧。这时,四位朝臣自告奋勇前来试尝金鸡纳霜,就在等待大臣服药结果的夜里,康熙的疟疾又发作了。当得知试药的大臣都安然无恙时,康熙再也不顾御医们的反对,立刻毫不犹豫地把金鸡纳霜喝了下去,最终平安康复。从此金鸡纳霜也被尊奉为“圣药”。
  那么,金鸡纳霜为何对疟疾有如此奇效呢?这就说来话长了……
  显微镜中疟虫显原形
  解剖刀下按蚊认帮凶
  疟疾是一种古老的疾病。古人在解释“疟”字时说:“疟者,残虐之意。”残虐的结果则是致人于死地。由于科学水平的限制,在古代,国内外的科学家都无法正确认识疟疾的真正病因。
  1871年,法国科学家巴斯德发表了著名的细菌致病理论。于是另一位学者克鲁勃推测说,疟疾也是由“疟疾杆菌”引起,但是科学家始终没有发现病人体内这种“杆菌”的存在。直到1880年,35岁的法国军医拉韦朗才揭开了其中的秘密,并在1907年因“发现原生动物在引起疾病方面作出杰出贡献”而荣获诺贝尔奖。
  死于疟疾的病人会出现黑血症,所以该病当时又称为“黑血病”。这是指在显微镜下观察病人的血液时,常可见到黑色素,它把某些器官,特别是含血液较多的脾和肝染成褐色。这引起了拉韦朗的注意。在显微镜下,他看到除了大量黑色素小体以外,还有含黑色素的白细胞和不规则透明色素小体,以及新月形小体。1880年11月6日,拉韦朗在阿尔及尔法国殖民部队驻地的一顶帐篷中观察同类标本时发现,这种新月形小体的边缘上有一些活动的丝状体或鞭毛,它们极其迅速地进行着各式各样的运动。本来就怀疑新月形小体就是疟原虫的拉韦朗,这下十分有把握地断定,它就是疟疾的病原体。
  拉韦朗的推断并未立即形成共识,直到后来科学家们在疟疾病人血液里发现了这种活动的小体,病人康复后又自行消失,在健康人体内更找不到它的踪迹时,拉韦朗的推断才获得国际医学界的公认。那么,疟原虫又是怎样进入人体的呢?
  从1892年开始,在印度服役的英国军医罗斯注意到,在蚊子孳生的热带地区,疟疾盛行。于是他做了这样一个实验:把一群雌性按蚊分成三组,放到三个蒙着纱罩的雀笼里。那三只雀子中有一只是得了疟疾的,一只血液里有少数的疟原虫,另一只是完全健康的。
  罗斯逐日从三群按蚊中各取一只进行解剖。结果在显微镜下看到,除了吸那只健康雀子血的按蚊外,吸另外两只雀子血的按蚊,胃壁上都长起一颗颗很小的疣。疣越来越大,最后分裂产生一群新月形的小孢子并进入按蚊的唾腺。接着,他对吸过疟疾病人血的按蚊进行解剖,并在显微镜下找到了12个小孢子。第二天早晨他又在另一只按蚊胃壁里找到同样的孢子。于是,罗斯确认:按蚊就是传播疟疾的“帮凶”!由于这一重大发现,罗斯于1902年荣获诺贝尔奖。
  奎宁遇挑战
  青蒿显神威
  现代医学根据拉韦朗和罗斯的发现,进一步阐明了疟疾的传播方式,特别是发病机理。同时,也揭开了金鸡纳树皮治疗疟疾有特效的秘密。
  原来早在1820年,法国化学家佩尔蒂埃和卡文图,就从金鸡纳树皮中提纯出一种活性物质:奎宁。它是一种碱性的,结晶形态与霜相似的白色粉末,味苦、水溶性差,俗称“金鸡纳霜”。但是,金鸡纳树皮中奎宁的含量仅5%左右,而且来源有限,远不能满足世界各国众多疟疾病人的需要。于是,随着19世纪中叶近代化学工业的兴起,科学家们开始探索人工合成奎宁。   1854年,奎宁的化学分子式被确认为C20H24N2O2。1856年,伦敦皇家化学院主任霍夫曼,根据奎宁的分子式,为他的学生柏金设计了这样的合成路线:从两分子的煤焦油副产品——N -烯丙基甲苯胺(2)出发,加上3个氧原子再脱去1个水分子。从反应前后原子数的平衡来看,这似乎是可行的,但实际上,这种氧化反应是不合理的,结果形成的产物是一种难以处理的红色沉淀。柏金并不灰心,继续努力尝试各种反应条件并改变原料,最后得到了一种很容易使棉纤维着色的亮紫色结晶,至此揭开了近代化学合成染料的序幕。
  而真正人工合成的奎宁,是又整整过了88年,即到1944年春天,才在美国青年化学家伍德沃德和德林的联手努力下成功问世的。
  但是,作为治疗疟疾的第一个特效药,奎宁在造福广大病人的同时,也存在明显的局限性。首先,奎宁会使患者产生头昏、耳鸣、精神不振、血压下降等不良反应,甚至会使孕妇流产。为此,科学家们对奎宁分子结构进行了适当“改造”,形成氯喹、伯氨喹、氨酚喹等速效、低毒的新产品。
  其次,剖析疟原虫在人体内存活的全过程,奎宁类药物虽然可以根治恶性疟疾,但是对间日疟原虫、蛋形疟原虫(都是48小时发作一次),只能控制疟状,却无法阻止复发,更无预防作用。
  再次,根据“适者生存”的自然法则,疟原虫在与奎宁类药物的长期较量过程中逐渐产生了抗药性,使药物失去了“特效”。上世纪60年代开始,恶性疟疾又卷土重来。特别是在越南战争期间,美军由于恶性疟疾而病逝的人数远远高过战斗中的死亡人数。美国虽曾以陆军研究院为中心,投入巨资研制新药,但并无结果。越南方面则求助于中国。
  1967年5月23日,在当时领导人的直接关心下,中国为研制新的特效药而召开了专门部署会议,并确定了课题(简称为“523”项目)。1969年1月,时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组长的身份,加入“523”项目。她从600多种中草药中筛选出一种青蒿为重点对象。但是,尽管明代李时珍在著名的《本草纲目》中,说它能“治疟疾寒热”,可实验结果却并不理想。屠呦呦反复思考,终于在东晋葛洪撰写的《肘后备急方》寥寥数语中找到了答案:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”显然,这与研究小组采取用水煎煮中药的传统方法有很大区别,很可能高温破坏了其中的活性成分。于是,她改用沸点较低的乙醚为溶剂。
  1971年10月4日,在经历了190次失败后,研究小组终于有了重大突破:获得了对动物体内疟原虫抑制率达到100%的提取物——青蒿素。1973年,研究小组在云南山区进一步证实了青蒿素对病人的抗疟功效。1978年,研究人员更进一步确认了青蒿素的分子结构和构型,并于1984年实现了人工合成。
  长期以来,人们认为抗疟药物中必须有含氮元素的杂环,但青蒿素却完全是由碳、氢、氧三种元素组成的。这种新结构,解决了长期以来困扰医学界对氯喹一类药物的抗药性难题,并在过去30年挽救了无数恶性疟疾患者的生命。在非洲,由屠呦呦主持研发的新一代抗疟药——双氢青蒿素(商品名“科泰斯”),被誉为当代“神药”。有人甚至将自己刚出生的孩子起名为“科泰斯”。
  2011年9月23日,屠呦呦以81岁高龄荣获“拉斯克奖”——相当于美国诺贝尔奖。
  “适者生存”是自然界的永恒法则。目前,已经开始出现疟原虫对青蒿类药物也产生抗药性的迹象。可以说,虽然人类在抗击疟疾征途上,不断谱写了光辉的新篇章,但并未完全取得胜利,战斗正在无穷期的继续……
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