在地球上出现生命以后的相当长一段时间内，有机体都是在没有骨骼的情况下生存的。但是，自从5.5 亿年前生物体首次出现了骨骼，一场史诗般的进化就拉开了序幕。克劳德管虫是最早拥有骨骼的生物之一。这是一种小型海底生物，其外部骨骼是为了应对捕食者而进化来的。科学家在一具保存完好的克劳德管虫化石中发现，其外骨骼中多达五分之一的面积有被攻击过的痕迹。
　　之后，为了应对捕食者和其他挑战，生物进化出了多样性的骨骼。现在的骨骼有多种形状和尺寸，包括海洋微小浮游生物分泌的微小碳酸盐和硅酸盐外壳以及蓝鲸的巨型骨架。有的研究者甚至认为木材也是一种骨架。
　　科学家在研究骨骼的各种功能后发现，外骨骼除了具有保护身体的作用外，还常常作为生物肌肉和其他组织的框架。对于第一批离开海洋的动物（以及今天生活在干旱环境中的许多生物）来说，外骨骼有助于防止脱水。
　　然而，外骨骼还不够完美。例如，蜘蛛或蝎子完全被外骨骼包裹，而某一阶段它们必须褪掉这层“盔甲”，这会让它们脆弱的身躯暴露在环境中，从而增加被捕食的风险。另一方面，脊椎动物则进化出身体内部的骨骼，例如鲸鱼和大象。由于骨骼的支撑它们可以长出巨大体形，但因为缺乏外骨骼的保护，它们就必须掌握额外的自卫和求生手段。
　　随着新技术的发展，人造骨骼应运而生。从保护中世纪骑士的金属外骨骼（盔甲）到今天帮助截瘫者行走的可穿戴假肢设備，从某种意义上来说，都是骨骼进化的体现。