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摘要：不可逆电穿孔技术（irreversible electroporation，IRE）又称“纳米刀”，是近年来更为安全、有效、精准的肿瘤消融技术。该技术通过在极短时间内对靶组织施加多个高压直流短脉冲，消融过程极短，不会引起局部组织的温度变化、造成周围组织的损伤，且治疗彻底、边界清晰，减少了患者的痛苦。本文通过对不可逆电穿孔技术的相关专利进行检索统计，从专利申请数目、地区分布、申请人统计、专利当前状态，分析该技术的专利申请态势，为国内相关研究提供参考。
关键词：不可逆电穿孔 消融 专利 申请态势
引言
肿瘤治疗仍是当今世界公认的公共卫生难题之一。一方面，传统手术治疗创伤大、效果差，尤其对于恶化程度高的肿瘤病人，传统手术治疗不甚理想。另一方面，临床上有多种物理消融、化学消融、放射性粒子植入等方法治疗肿瘤，但是还是存在术后恢复期长、易损伤周围组织的缺点，使得对邻近重要组织结构的肿瘤细胞无法消融。而不可逆电穿孔技术治疗肿瘤以其快捷、可控、可视、选择性和非热机理的优势和特色更是引起国内外生物电学领域研究人员的广泛关注，并逐渐应用于肿瘤的临床治疗。那么什么是不可逆电穿孔技术？不可逆电穿孔技术全球以及在华专利申请的态势是什么样的？以下将对上述问题进行阐述。
一、不可逆电穿孔技术的生物机理介绍
不可逆电穿孔即是将高压短脉冲（如两个电极针之间单向传送电压为1500v/cm，脉冲宽度为50微秒的方波脉冲，脉冲个数为70-100个）作用于靶细胞膜磷脂双分子层， 在细胞膜磷脂双分子层上形成不可逆的纳米级孔道，改变细胞内外渗透压，破坏细胞内环境稳态，导致细胞死亡。相对于传统的微创消融技术，如射频、微波、冷冻消融，IRE 的优势在于：①消融区与非消融区之间界限清晰，减少对非靶区域组织如血管、神经的损伤，消融区域的靶细胞均能被消融;②组织选择性好：IRE 能保存被消融区的重要结构，如神经、血管、胆管、输尿管等细胞成分少的结构;④消融时间短：IRE 可在微秒到毫秒的治疗时间内使组织坏死，单次消融时间小于 5 min，缩短了麻醉时间，减少疼痛等不良反应的发生;⑤引起细胞死亡的机制是凋亡，IRE 可引起消融区细胞生理性程序性死亡，避免产生坏死相关的并发症，而无需免疫系统的参与。
近年来，国内外已有多个团队致力于IRE联合导管电极用于消化道和心脏组织消融的研究，相继开展了大量动物实验，初步证实了其可行性、安全性与有效性。本文对该项技术在国内外的专利申请情况作出了统计和分析。
二、不可逆电穿孔消融技术专利分析
本文利用incoPat数据库对不可逆电穿孔消融技术采用关键词和分类号结合的方式进行检索，检索截至日期为2020年5月30日。共检索到全球专利申请604件，中国专利申请40件，针对该结果进行分析。
2.1 不可逆电穿孔技术全球专利申请趋势分析
由图1可以看出，在2001-2010年之间，该项技术的全球专利申请量处于少而平缓增长的阶段。随着不可逆电穿孔消融技术在动物实验、临床研究逐渐成熟，该项技术在肿瘤治疗中逐渐获得医学界的认可，其专利申请量在2011年、2015年-2019年都属于激增的状态。
由图2示出各国家或地区的申请人在不可逆电穿孔消融技术领域的专利申请占比，排在前三的是美国、卢森堡、中国的专利申请量。其中美国占比最大，为77%，反映了美国在该领域做出的巨大研究投入、对专利保护的重视程度高，成为不可逆电穿孔消融技术的领头羊。中国的专利申请量相较于美国虽然远远落后，但是我们还是有一席之地，也作出了探索性的研究。且由圖3可以看出，全球的申请人尤其重视在美国、中国的专利布局，且国际申请的比例也很大，可以看出申请人对专利多边保护的重视。
由图4可以看出，总申请量在全球排名前十的申请人中，ANGIO DYNAMICS和美敦力卢森堡分公司的申请量遥遥领先。其余几个申请人申请量较为平均。而排名第一的ANGIO DYNAMICS公司生产 的 IRE 纳米刀装置已获美国FDA 批准，也是目前临床上最常用的不可逆电穿孔消融装置。该公司早在2002年就申请了专利US2003/0060856A1“用于治疗良性前列腺增生的装置和方法”，该专利利用超过肿瘤细胞的电穿孔上限的幅度和持续时间的高压脉冲施加到靶细胞，从而引起良性前列腺增生的电穿孔坏死，治疗前列腺增生。
2.2不可逆电穿孔消融技术中国专利态势分析
由图5可以看出，中国专利申请在2001年-2006年之间均属于接近空白状态，而在2007年有激增，而该2007的专利申请均是外国申请人在华的专利布局。在2008-2010年间处于回落期，在2011年-2018年间，中国专利申请量逐渐成上升趋势，其申请量在2018年达到高峰期。由此说明，该领域的中国专利布局起步晚，中国本土申请较为落后。2011年后，该领域的中国专利申请量上升了一个台阶，申请人对中国市场的重视程度越来越高，中国本土申请人在该领域的申请量也不断的增加。而从图6可以看到，该领域在中国专利申请数量还是以美国为主，占比47%，而中国本土的专利申请量，占比29%。可见在不可逆电穿孔消融领域，美国占有很大的优势。
从图7可以看出，ANGIO DYNAMICS公司虽然在全球有第一的专利申请量，但是其在国内专利布局薄弱，而美敦力公司、波士顿科学医学公司比较重视国内的市场。此外，国内天津的一些医疗器械公司和重庆大学在该领域都进行了相关研究。
从图8可以看出，该领域授权有效的专利占比较高，专利权的稳定性和价值性都较高。从图中也可以看到还处于实质审查的案件占比较大，为44%。其原因在于该领域的申请量在2016-2018年不断增长，且增长幅度较大，申请人近几年的研发力度也较大，专利申请仍处于相对活跃的状态。
三、总结和展望
不可逆电穿孔消融技术是一种新兴的治疗肿瘤非热消融技术，其通过高压放电脉冲使受作用细胞的细胞膜上形成纳米级孔隙，从而改变细胞膜的通透性，破坏细胞的内平衡，进而导致细胞调亡。其在破坏细胞膜的同时，不会引起热效应，引起的组织损伤，因此在临床中有着广泛的应用前景，尤其对于临近重要血管和神经的病灶，大大提高了治疗的安全性。
通过对该领域相关专利申请的分析可知，美国的专利申请人在全球专利申请量占比最高，它们该领域的技术起步早，研发投入大，技术成熟度高，最具代表性的就是ANGIO DYNAMICS、美敦力公司、波士顿科技公司，它们无论专利申请数量还是质量均处于领先水平。通过分析该领域在华专利申请可知，在近几年该领域的在华申请才渐渐活跃起来，其中美敦力公司和波士顿科技公司比较重视中国市场，在华专利布局较多，ANGIO DYNAMICS在华专利布局较为薄弱。此外，国内申请人中天津医疗器械公司以及重庆大学在这方面的相关研究较多，国内申请刚刚起步，面临很多机遇和挑战。国内申请人还需要多寻求技术突破点，加强公司、科研院所的合作，提高专利申请的质量和数量。
关键词：不可逆电穿孔 消融 专利 申请态势
引言
肿瘤治疗仍是当今世界公认的公共卫生难题之一。一方面，传统手术治疗创伤大、效果差，尤其对于恶化程度高的肿瘤病人，传统手术治疗不甚理想。另一方面，临床上有多种物理消融、化学消融、放射性粒子植入等方法治疗肿瘤，但是还是存在术后恢复期长、易损伤周围组织的缺点，使得对邻近重要组织结构的肿瘤细胞无法消融。而不可逆电穿孔技术治疗肿瘤以其快捷、可控、可视、选择性和非热机理的优势和特色更是引起国内外生物电学领域研究人员的广泛关注，并逐渐应用于肿瘤的临床治疗。那么什么是不可逆电穿孔技术？不可逆电穿孔技术全球以及在华专利申请的态势是什么样的？以下将对上述问题进行阐述。
一、不可逆电穿孔技术的生物机理介绍
不可逆电穿孔即是将高压短脉冲（如两个电极针之间单向传送电压为1500v/cm，脉冲宽度为50微秒的方波脉冲，脉冲个数为70-100个）作用于靶细胞膜磷脂双分子层， 在细胞膜磷脂双分子层上形成不可逆的纳米级孔道，改变细胞内外渗透压，破坏细胞内环境稳态，导致细胞死亡。相对于传统的微创消融技术，如射频、微波、冷冻消融，IRE 的优势在于：①消融区与非消融区之间界限清晰，减少对非靶区域组织如血管、神经的损伤，消融区域的靶细胞均能被消融;②组织选择性好：IRE 能保存被消融区的重要结构，如神经、血管、胆管、输尿管等细胞成分少的结构;④消融时间短：IRE 可在微秒到毫秒的治疗时间内使组织坏死，单次消融时间小于 5 min，缩短了麻醉时间，减少疼痛等不良反应的发生;⑤引起细胞死亡的机制是凋亡，IRE 可引起消融区细胞生理性程序性死亡，避免产生坏死相关的并发症，而无需免疫系统的参与。
近年来，国内外已有多个团队致力于IRE联合导管电极用于消化道和心脏组织消融的研究，相继开展了大量动物实验，初步证实了其可行性、安全性与有效性。本文对该项技术在国内外的专利申请情况作出了统计和分析。
二、不可逆电穿孔消融技术专利分析
本文利用incoPat数据库对不可逆电穿孔消融技术采用关键词和分类号结合的方式进行检索，检索截至日期为2020年5月30日。共检索到全球专利申请604件，中国专利申请40件，针对该结果进行分析。
2.1 不可逆电穿孔技术全球专利申请趋势分析
由图1可以看出，在2001-2010年之间，该项技术的全球专利申请量处于少而平缓增长的阶段。随着不可逆电穿孔消融技术在动物实验、临床研究逐渐成熟，该项技术在肿瘤治疗中逐渐获得医学界的认可，其专利申请量在2011年、2015年-2019年都属于激增的状态。
由图2示出各国家或地区的申请人在不可逆电穿孔消融技术领域的专利申请占比，排在前三的是美国、卢森堡、中国的专利申请量。其中美国占比最大，为77%，反映了美国在该领域做出的巨大研究投入、对专利保护的重视程度高，成为不可逆电穿孔消融技术的领头羊。中国的专利申请量相较于美国虽然远远落后，但是我们还是有一席之地，也作出了探索性的研究。且由圖3可以看出，全球的申请人尤其重视在美国、中国的专利布局，且国际申请的比例也很大，可以看出申请人对专利多边保护的重视。
由图4可以看出，总申请量在全球排名前十的申请人中，ANGIO DYNAMICS和美敦力卢森堡分公司的申请量遥遥领先。其余几个申请人申请量较为平均。而排名第一的ANGIO DYNAMICS公司生产 的 IRE 纳米刀装置已获美国FDA 批准，也是目前临床上最常用的不可逆电穿孔消融装置。该公司早在2002年就申请了专利US2003/0060856A1“用于治疗良性前列腺增生的装置和方法”，该专利利用超过肿瘤细胞的电穿孔上限的幅度和持续时间的高压脉冲施加到靶细胞，从而引起良性前列腺增生的电穿孔坏死，治疗前列腺增生。
2.2不可逆电穿孔消融技术中国专利态势分析
由图5可以看出，中国专利申请在2001年-2006年之间均属于接近空白状态，而在2007年有激增，而该2007的专利申请均是外国申请人在华的专利布局。在2008-2010年间处于回落期，在2011年-2018年间，中国专利申请量逐渐成上升趋势，其申请量在2018年达到高峰期。由此说明，该领域的中国专利布局起步晚，中国本土申请较为落后。2011年后，该领域的中国专利申请量上升了一个台阶，申请人对中国市场的重视程度越来越高，中国本土申请人在该领域的申请量也不断的增加。而从图6可以看到，该领域在中国专利申请数量还是以美国为主，占比47%，而中国本土的专利申请量，占比29%。可见在不可逆电穿孔消融领域，美国占有很大的优势。
从图7可以看出，ANGIO DYNAMICS公司虽然在全球有第一的专利申请量，但是其在国内专利布局薄弱，而美敦力公司、波士顿科学医学公司比较重视国内的市场。此外，国内天津的一些医疗器械公司和重庆大学在该领域都进行了相关研究。
从图8可以看出，该领域授权有效的专利占比较高，专利权的稳定性和价值性都较高。从图中也可以看到还处于实质审查的案件占比较大，为44%。其原因在于该领域的申请量在2016-2018年不断增长，且增长幅度较大，申请人近几年的研发力度也较大，专利申请仍处于相对活跃的状态。
三、总结和展望
不可逆电穿孔消融技术是一种新兴的治疗肿瘤非热消融技术，其通过高压放电脉冲使受作用细胞的细胞膜上形成纳米级孔隙，从而改变细胞膜的通透性，破坏细胞的内平衡，进而导致细胞调亡。其在破坏细胞膜的同时，不会引起热效应，引起的组织损伤，因此在临床中有着广泛的应用前景，尤其对于临近重要血管和神经的病灶，大大提高了治疗的安全性。
通过对该领域相关专利申请的分析可知，美国的专利申请人在全球专利申请量占比最高，它们该领域的技术起步早，研发投入大，技术成熟度高，最具代表性的就是ANGIO DYNAMICS、美敦力公司、波士顿科技公司，它们无论专利申请数量还是质量均处于领先水平。通过分析该领域在华专利申请可知，在近几年该领域的在华申请才渐渐活跃起来，其中美敦力公司和波士顿科技公司比较重视中国市场，在华专利布局较多，ANGIO DYNAMICS在华专利布局较为薄弱。此外，国内申请人中天津医疗器械公司以及重庆大学在这方面的相关研究较多，国内申请刚刚起步，面临很多机遇和挑战。国内申请人还需要多寻求技术突破点，加强公司、科研院所的合作，提高专利申请的质量和数量。