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摘 要 系统性硬化症（SSc）患者常伴有心脏受累，尽管大多数的心脏病变都呈隐匿性进展，但是当患者出现明显的临床心血管疾病症状时，常提示预后不良。SSc可以影响心脏各个部位，最终导致心肌缺血、心脏循环障碍、心律失常，心包积液以及瓣膜损伤。在目前众多的检测方法中，超声心动图，特别是组织多普勒成像、心脏磁共振成像以及PET扫描等对早期筛选SSc相关心脏病具较高敏感性。钙通道阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂的使用可以改善SSc心肌灌注和心脏功能，更重要的是，对SSc心脏受累进行早期的筛查和治疗，将对其预后改善产生重要影响。
关键词 系统性硬化病 心脏受累
中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0052-03
Cardiac involvement in systemic sclerosis
YU Mingzhong
（The First Hospital affiliated to Fujian Medical University， Fuzhou 350005， China）
ABSTRACT Patients with systemic sclerosis （SSc） may suffer from cardiac manifestations， although the majority of cardiac involvements will remain subclinical. However， poor prognosis will be suggested when the symptoms of significant clinical cardiovascular disease occur in the patient. Cardiac manifestations of SSc may finally result in myocardial ischemia， cardiac circulatory disturbance， arrhythmias， pericardial effusion， and valvular impairment. Of the currently practical screening methods， echocardiography， especially tissue Doppler imaging （TDI）， cardiac magnetic resonance imaging （MRI） and positron emission tomography （PET） are the sensitive techniques for earlier detection. Treatment with calcium channel blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors may improve myocardial perfusion and function from SSc cardiac manifestations. More importantly， early screening and treatment of SSc cardiac involvement may lead to a positive outcome of those patients.
KEY WORDS systemic sclerosis； cardiac manifestation
系統性硬化症（systemic sclerosis， SSc）是一种复杂的多系统性疾病，表现为皮肤和内脏器官的纤维化，同时伴有广泛的微血管病变及自身免疫紊乱。心脏作为SSc的重要受累器官，其病情发展对SSc患者的预后有重大影响。Tyndall等[1]回顾性分析了数千名SSc患者的临床资料，结果显示SSc患者死于心血管疾病的比例高达26%。同样的，另一项对254例SSc患者预后的回顾性研究显示[2]：SSc患者的估计死亡率为每年2%，心脏疾病的发生率在局限性SSc中占7%，弥漫性SSc中占21%。然而，大多数的SSc早期心脏受累多为亚临床进展，其表现为反复的小血管痉挛发作，成纤维细胞大量的活化与胶原累积，以及复杂的免疫紊乱，随后逐渐发展成心肌缺血、炎性损伤以及纤维化，同时可影响心脏传导系统、心包及心脏瓣膜，而当出现明显心血管临床症状时，心脏结构及功能改变多不可逆，并导致不良预后，出现严重的心力衰竭以及恶性心律失常。
1 心肌受累
SSc中广泛存在心肌受累，与冠心病呈病变冠脉分布区域的心肌受累不同，SSc的病理特征为斑块状分布的心肌纤维化，病灶可位于心内膜下层。同时，在SSc相关的心肌病理中不存在通常在动脉粥样硬化中见到的含铁血黄素沉积。在组织学检查中可以发现，SSc引起的心肌纤维化相较冠状动脉疾病相关的心肌病变，其心肌镰状细胞存在明显的差异[3]。
此外，心肌炎症亦在SSc心脏受累中发挥重要作用，Pieroni等[4]对7例新发心脏病变的SSc患者进行心内膜活检，无一例外的是，所有患者均证实有心肌炎症，在使用免疫抑制剂（皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤）治疗后，患者心血管症状显著改善，复查心脏酶恢复正常，提示炎症可能是SSc累及心脏乃至全身各个脏器的重要原因。SSc造成的心肌病变可导致室间隔及左室后壁增厚，引起心室舒张性功能障碍，此外，可能发生不同形式的心房和室性心律失常以及心力衰竭，而心室收缩功能障碍较少见[5]。
proBNP、NT-proBNP和缺血修饰白蛋白（IMA）是反映早期心肌缺血的敏感生化指标[6]，被认为是早期心肌受累的标志，其血浆浓度的升高与心血管事件的风险相关。抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗体是结缔组织病中常见的自身抗体，也是SSc的重要诊断指标，研究发现抗U1RNP抗体阳性者的肺动脉高压和心脏受累发生率较阴性者显著增加[7]，提示其在预测SSc患者心脏受累方面的重要价值。另有研究表明出现心脏受累的SSc患者的血清血管内皮素-1水平高于无心脏受累者[8]，提示血清血管内皮素-1的检测可能有助于早期预测SSc患者的心脏损害。超声心动图是评价心脏结构及其功能的重要工具，应作为SSc患者的常规筛查项目，值得注意的是，在一项包含100名SSc患者的超声心动图研究结果显示，常规超声心动图检测到7%患者存在左室射血分数减低，而联合使用组织多普勒成像（TDI）可将检出率增加至14%，提示常规超声联合TDI可以显著提高提高心室功能检测的准确性，可以将其作为SSc患者早期心肌受累的筛查指标[9]。心脏MRI是一项可靠且敏感的检查，在SSc患者心脏受累的早期诊断中发挥重要作用。高达75%的SSc患者在心脏MRI中检测到心脏损伤[10]，具体表现为心肌信号增强，左室壁变薄，射血分数减低以及左室舒张功能减退等。心脏MRI可以用于明确心脏结构和功能改变，包括心脏微血管改变，心肌纤维化及炎症，利于评估心脏受累情况并分析其受累机制。与超声心动图相比，心脏MRI的灵敏度更高，对患者心肌灌注情况的评估亦更全面[11]。同样的，SPECT/ECT扫描也是另一种敏感技术，在检测SSc患者的结构性和功能性心脏异常方便具有高度的灵敏度。 钙通道阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂可改善心肌灌注，延缓心肌病变进展，可用于SSc并发心脏受累的治疗。免疫抑制治疗可改善心肌炎症病变，早期识别心肌炎症并开始免疫抑制治疗，可以预防心脏损伤进展[4]。
2 心脏循环受累
微血管病变在SSc心肌缺血的发生发展中发挥重要作用。在早期SSc中，小冠状动脉和小动脉的血管痉挛导致相应的心肌缺血性改变，随着反复出现的血管痉挛和缺血再灌注损伤，小冠状动脉和小动脉可出现结构性血管异常，最终导致心肌微循环障碍。SSc微血管病变导致冠状动脉血流储备减少，从而出现心肌缺血症状。一项以测量冠状窦血流量的改变来评估冠状动脉储备的研究显示[11]，在静脉注射双嘧达莫引起冠脉舒张后，SSc中的冠状窦血流量增幅显著低于对照组，表明SSc患者冠状动脉储备较正常人减少，继而对这些SSc患者行冠脉造影示心外膜冠脉正常，提示其储备减少可能是由于心内膜小冠状动脉的异常所致。
然而，最近的研究表明SSc亦可累及大血管，Khurma等[12]通过冠状动脉CT来评估冠状动脉的钙化情况，其结果显示冠状动脉粥样硬化存在于56.2%的SSc患者中，而对照组仅为18.8%，Ho等[13]在54名SSc患者和43名对照受试者中执行颈动脉双相扫描，结果表明64%的SSc患者具有颈动脉疾病，而对照仅有35%，表明大血管疾病亦多发于SSc人群。
以上结果显示，SSc患者的总体动脉损伤风险明显增加，但与传统心血管风险因素造成动脉粥样硬化不同的是，其可能是由免疫系统的过度活化和全身性炎症反应所致。心脏SPECT和MRI能够更好地发现心脏灌注的异常[3]，治疗上除了对SSc原发病的处理外，使用钙通道阻断剂和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以引起冠脉血管扩张，改善心肌灌注，对SSc伴有血管损害的患者将有获益。
3 心脏传导系统受累
最近一项对来自欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）数据库SSc患者的大型队列中的的分析表明[14]，23.7%的SSc人群有心悸症状，心电图检测显示11%的病例伴有传导阻滞。在另一个包含上千名意大利SSc患者的队列研究中，伴发心律失常的患者占35%[15]。使用24 h动态心电图监测可发现更大比例的心律失常患者（62%）：包括室上性心动过速（32%），传导阻滞（14%），室性早搏（20%）和室性心动过速（10%）[16]。室上性心律失常在SSc患者中更常见，并且其发作比室性心律失常更频繁[17]。多形性或频发的室性早搏在患有超声心动图异常的患者中更频繁地出现[18] ，表明其在预测患者器质性心脏病上的重要意义。此外，有研究发现42%的SSc患者中存在异常的心率震荡（HRT），可以通过24 h动态心电图监测检查评估SSc患者心脏自主神经系统的损伤情况[19]。
SSc的心律失常由傳导系统纤维化[20]和心肌纤维化[19]导致。其中快速性心律失常被认为由心肌纤维化引起，而传导缺陷和缓慢性心律失常是传导系统纤维化的结果[5]。而SSc引起的传导系统纤维化中，最常见的影响是窦房结功能[20]，临床上可表现为呼吸困难，心悸，晕厥，甚至猝死[21]。因此，建议在患有上述症状的患者中进行心脏电生理检测。
与静息心电图相比，动态心电图在检测心律失常和传导阻滞方面具有更好的灵敏度[18]，在症状隐匿的SSc患者中，可以进行长期的动态心电图评估。负荷心电图可能有助于识别劳动型心律失常。同时，应结合超声心动图的结果对患者进行整体评估。若传导缺陷和心律失常在SSc患者中频繁发生，特别是室性心律失常的反复发作，可能导致心源性猝死，对此类高危患者可植入心律转复除颤器以预防心脏猝死[22]。此外，低心率变异性、抗SCL70抗体升高等被证明可以预测恶性心律失常和心源性猝死的可能性[23]。因此，早期对高风险患者进行抗SCL70抗体检测及HRV等评估，同时早期进行干预，对改善患者的预后具有重要意义。
4 心包受累
SSc累及心包较多见，临床上表现为心包病变的病例占5%～16%[24]。而在超声心动图中，高达41%的SSc患者中可检测出心包积液[25]，其病理改变为纤维渗出性心包炎，心包粘连或心包积液，心包填塞或缩窄性心包炎少见。SSc引起的心包受累多表现为少量的心包积液，通常无明显临床症状，并未对患者的预后产生影响。若出现大量心包积液提示预后不良，可导致心力衰竭并影响血液动力学稳定，并发心脏填塞者罕见。通过超声心动图可以很明确诊断心包积液，心电图和胸部X线亦可发现心包异常。
皮质类固醇激素在SSc相关性心包疾病的治疗中被认为受益有限[24]，但若合并其他心肌炎症可以使用。如果炎症严重且难以控制，可以考虑加用免疫抑制剂。出现明显心力衰竭可使用利尿剂。心包穿刺术适用于危及生命的心包填塞[5]。
应当强调的是，部分快速积聚的心包积液可能导致心包填塞，因为心包纤维化致弹性功能丧失而无法代偿。因此，对SSc急性心包炎患者建议密切监测，直到症状完全消退[25]。此外，当患者出现右侧心力衰竭，具有呼吸短促，疲劳，厌食和消瘦的症状，常提示缩窄性心包炎，心脏MRI见增强或增厚的心包可协助诊断，但其BNP或者NT-proBNP检验通常无明显异常，治疗包括利尿剂，钠和液体限制，必要时可行心包剥离[5]。
5 心瓣膜受累
SSc中少见心脏瓣膜的病变，严重的心肌受损及瓣膜的纤维化可出现二尖瓣和主动脉瓣反流以及二尖瓣脱垂[24]，超声心动图可以明确心脏瓣膜的功能情况及严重程度，其治疗无特异性，功能受损严重时可行瓣膜置换手术。
心血管系统的受累是SSc的一个重要并发症，大多数的SSc患者都有不同程度的心脏损伤，一旦出现临床心血管症状，预后通常不容乐观。然而早期的SSc相关心脏病变多呈隐匿性进展，已经出现的心脏损害亦无特异性，早期的评估与干预常较困难。因此，新发现的早期评估方法应该得到普及，必须重视通过敏感手段筛查亚临床病例的必要性，并且建立起SSc心脏受累的全面评估标准，明确临床干预时机，加强心血管损害进展的监测，为其新发病例早期的诊断、治疗和预防奠定基础，以期改善SSc患者的生命质量和远期预后。 参考文献
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关键词 系统性硬化病 心脏受累
中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0052-03
Cardiac involvement in systemic sclerosis
YU Mingzhong
（The First Hospital affiliated to Fujian Medical University， Fuzhou 350005， China）
ABSTRACT Patients with systemic sclerosis （SSc） may suffer from cardiac manifestations， although the majority of cardiac involvements will remain subclinical. However， poor prognosis will be suggested when the symptoms of significant clinical cardiovascular disease occur in the patient. Cardiac manifestations of SSc may finally result in myocardial ischemia， cardiac circulatory disturbance， arrhythmias， pericardial effusion， and valvular impairment. Of the currently practical screening methods， echocardiography， especially tissue Doppler imaging （TDI）， cardiac magnetic resonance imaging （MRI） and positron emission tomography （PET） are the sensitive techniques for earlier detection. Treatment with calcium channel blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors may improve myocardial perfusion and function from SSc cardiac manifestations. More importantly， early screening and treatment of SSc cardiac involvement may lead to a positive outcome of those patients.
KEY WORDS systemic sclerosis； cardiac manifestation
系統性硬化症（systemic sclerosis， SSc）是一种复杂的多系统性疾病，表现为皮肤和内脏器官的纤维化，同时伴有广泛的微血管病变及自身免疫紊乱。心脏作为SSc的重要受累器官，其病情发展对SSc患者的预后有重大影响。Tyndall等[1]回顾性分析了数千名SSc患者的临床资料，结果显示SSc患者死于心血管疾病的比例高达26%。同样的，另一项对254例SSc患者预后的回顾性研究显示[2]：SSc患者的估计死亡率为每年2%，心脏疾病的发生率在局限性SSc中占7%，弥漫性SSc中占21%。然而，大多数的SSc早期心脏受累多为亚临床进展，其表现为反复的小血管痉挛发作，成纤维细胞大量的活化与胶原累积，以及复杂的免疫紊乱，随后逐渐发展成心肌缺血、炎性损伤以及纤维化，同时可影响心脏传导系统、心包及心脏瓣膜，而当出现明显心血管临床症状时，心脏结构及功能改变多不可逆，并导致不良预后，出现严重的心力衰竭以及恶性心律失常。
1 心肌受累
SSc中广泛存在心肌受累，与冠心病呈病变冠脉分布区域的心肌受累不同，SSc的病理特征为斑块状分布的心肌纤维化，病灶可位于心内膜下层。同时，在SSc相关的心肌病理中不存在通常在动脉粥样硬化中见到的含铁血黄素沉积。在组织学检查中可以发现，SSc引起的心肌纤维化相较冠状动脉疾病相关的心肌病变，其心肌镰状细胞存在明显的差异[3]。
此外，心肌炎症亦在SSc心脏受累中发挥重要作用，Pieroni等[4]对7例新发心脏病变的SSc患者进行心内膜活检，无一例外的是，所有患者均证实有心肌炎症，在使用免疫抑制剂（皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤）治疗后，患者心血管症状显著改善，复查心脏酶恢复正常，提示炎症可能是SSc累及心脏乃至全身各个脏器的重要原因。SSc造成的心肌病变可导致室间隔及左室后壁增厚，引起心室舒张性功能障碍，此外，可能发生不同形式的心房和室性心律失常以及心力衰竭，而心室收缩功能障碍较少见[5]。
proBNP、NT-proBNP和缺血修饰白蛋白（IMA）是反映早期心肌缺血的敏感生化指标[6]，被认为是早期心肌受累的标志，其血浆浓度的升高与心血管事件的风险相关。抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗体是结缔组织病中常见的自身抗体，也是SSc的重要诊断指标，研究发现抗U1RNP抗体阳性者的肺动脉高压和心脏受累发生率较阴性者显著增加[7]，提示其在预测SSc患者心脏受累方面的重要价值。另有研究表明出现心脏受累的SSc患者的血清血管内皮素-1水平高于无心脏受累者[8]，提示血清血管内皮素-1的检测可能有助于早期预测SSc患者的心脏损害。超声心动图是评价心脏结构及其功能的重要工具，应作为SSc患者的常规筛查项目，值得注意的是，在一项包含100名SSc患者的超声心动图研究结果显示，常规超声心动图检测到7%患者存在左室射血分数减低，而联合使用组织多普勒成像（TDI）可将检出率增加至14%，提示常规超声联合TDI可以显著提高提高心室功能检测的准确性，可以将其作为SSc患者早期心肌受累的筛查指标[9]。心脏MRI是一项可靠且敏感的检查，在SSc患者心脏受累的早期诊断中发挥重要作用。高达75%的SSc患者在心脏MRI中检测到心脏损伤[10]，具体表现为心肌信号增强，左室壁变薄，射血分数减低以及左室舒张功能减退等。心脏MRI可以用于明确心脏结构和功能改变，包括心脏微血管改变，心肌纤维化及炎症，利于评估心脏受累情况并分析其受累机制。与超声心动图相比，心脏MRI的灵敏度更高，对患者心肌灌注情况的评估亦更全面[11]。同样的，SPECT/ECT扫描也是另一种敏感技术，在检测SSc患者的结构性和功能性心脏异常方便具有高度的灵敏度。 钙通道阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂可改善心肌灌注，延缓心肌病变进展，可用于SSc并发心脏受累的治疗。免疫抑制治疗可改善心肌炎症病变，早期识别心肌炎症并开始免疫抑制治疗，可以预防心脏损伤进展[4]。
2 心脏循环受累
微血管病变在SSc心肌缺血的发生发展中发挥重要作用。在早期SSc中，小冠状动脉和小动脉的血管痉挛导致相应的心肌缺血性改变，随着反复出现的血管痉挛和缺血再灌注损伤，小冠状动脉和小动脉可出现结构性血管异常，最终导致心肌微循环障碍。SSc微血管病变导致冠状动脉血流储备减少，从而出现心肌缺血症状。一项以测量冠状窦血流量的改变来评估冠状动脉储备的研究显示[11]，在静脉注射双嘧达莫引起冠脉舒张后，SSc中的冠状窦血流量增幅显著低于对照组，表明SSc患者冠状动脉储备较正常人减少，继而对这些SSc患者行冠脉造影示心外膜冠脉正常，提示其储备减少可能是由于心内膜小冠状动脉的异常所致。
然而，最近的研究表明SSc亦可累及大血管，Khurma等[12]通过冠状动脉CT来评估冠状动脉的钙化情况，其结果显示冠状动脉粥样硬化存在于56.2%的SSc患者中，而对照组仅为18.8%，Ho等[13]在54名SSc患者和43名对照受试者中执行颈动脉双相扫描，结果表明64%的SSc患者具有颈动脉疾病，而对照仅有35%，表明大血管疾病亦多发于SSc人群。
以上结果显示，SSc患者的总体动脉损伤风险明显增加，但与传统心血管风险因素造成动脉粥样硬化不同的是，其可能是由免疫系统的过度活化和全身性炎症反应所致。心脏SPECT和MRI能够更好地发现心脏灌注的异常[3]，治疗上除了对SSc原发病的处理外，使用钙通道阻断剂和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以引起冠脉血管扩张，改善心肌灌注，对SSc伴有血管损害的患者将有获益。
3 心脏传导系统受累
最近一项对来自欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）数据库SSc患者的大型队列中的的分析表明[14]，23.7%的SSc人群有心悸症状，心电图检测显示11%的病例伴有传导阻滞。在另一个包含上千名意大利SSc患者的队列研究中，伴发心律失常的患者占35%[15]。使用24 h动态心电图监测可发现更大比例的心律失常患者（62%）：包括室上性心动过速（32%），传导阻滞（14%），室性早搏（20%）和室性心动过速（10%）[16]。室上性心律失常在SSc患者中更常见，并且其发作比室性心律失常更频繁[17]。多形性或频发的室性早搏在患有超声心动图异常的患者中更频繁地出现[18] ，表明其在预测患者器质性心脏病上的重要意义。此外，有研究发现42%的SSc患者中存在异常的心率震荡（HRT），可以通过24 h动态心电图监测检查评估SSc患者心脏自主神经系统的损伤情况[19]。
SSc的心律失常由傳导系统纤维化[20]和心肌纤维化[19]导致。其中快速性心律失常被认为由心肌纤维化引起，而传导缺陷和缓慢性心律失常是传导系统纤维化的结果[5]。而SSc引起的传导系统纤维化中，最常见的影响是窦房结功能[20]，临床上可表现为呼吸困难，心悸，晕厥，甚至猝死[21]。因此，建议在患有上述症状的患者中进行心脏电生理检测。
与静息心电图相比，动态心电图在检测心律失常和传导阻滞方面具有更好的灵敏度[18]，在症状隐匿的SSc患者中，可以进行长期的动态心电图评估。负荷心电图可能有助于识别劳动型心律失常。同时，应结合超声心动图的结果对患者进行整体评估。若传导缺陷和心律失常在SSc患者中频繁发生，特别是室性心律失常的反复发作，可能导致心源性猝死，对此类高危患者可植入心律转复除颤器以预防心脏猝死[22]。此外，低心率变异性、抗SCL70抗体升高等被证明可以预测恶性心律失常和心源性猝死的可能性[23]。因此，早期对高风险患者进行抗SCL70抗体检测及HRV等评估，同时早期进行干预，对改善患者的预后具有重要意义。
4 心包受累
SSc累及心包较多见，临床上表现为心包病变的病例占5%～16%[24]。而在超声心动图中，高达41%的SSc患者中可检测出心包积液[25]，其病理改变为纤维渗出性心包炎，心包粘连或心包积液，心包填塞或缩窄性心包炎少见。SSc引起的心包受累多表现为少量的心包积液，通常无明显临床症状，并未对患者的预后产生影响。若出现大量心包积液提示预后不良，可导致心力衰竭并影响血液动力学稳定，并发心脏填塞者罕见。通过超声心动图可以很明确诊断心包积液，心电图和胸部X线亦可发现心包异常。
皮质类固醇激素在SSc相关性心包疾病的治疗中被认为受益有限[24]，但若合并其他心肌炎症可以使用。如果炎症严重且难以控制，可以考虑加用免疫抑制剂。出现明显心力衰竭可使用利尿剂。心包穿刺术适用于危及生命的心包填塞[5]。
应当强调的是，部分快速积聚的心包积液可能导致心包填塞，因为心包纤维化致弹性功能丧失而无法代偿。因此，对SSc急性心包炎患者建议密切监测，直到症状完全消退[25]。此外，当患者出现右侧心力衰竭，具有呼吸短促，疲劳，厌食和消瘦的症状，常提示缩窄性心包炎，心脏MRI见增强或增厚的心包可协助诊断，但其BNP或者NT-proBNP检验通常无明显异常，治疗包括利尿剂，钠和液体限制，必要时可行心包剥离[5]。
5 心瓣膜受累
SSc中少见心脏瓣膜的病变，严重的心肌受损及瓣膜的纤维化可出现二尖瓣和主动脉瓣反流以及二尖瓣脱垂[24]，超声心动图可以明确心脏瓣膜的功能情况及严重程度，其治疗无特异性，功能受损严重时可行瓣膜置换手术。
心血管系统的受累是SSc的一个重要并发症，大多数的SSc患者都有不同程度的心脏损伤，一旦出现临床心血管症状，预后通常不容乐观。然而早期的SSc相关心脏病变多呈隐匿性进展，已经出现的心脏损害亦无特异性，早期的评估与干预常较困难。因此，新发现的早期评估方法应该得到普及，必须重视通过敏感手段筛查亚临床病例的必要性，并且建立起SSc心脏受累的全面评估标准，明确临床干预时机，加强心血管损害进展的监测，为其新发病例早期的诊断、治疗和预防奠定基础，以期改善SSc患者的生命质量和远期预后。 参考文献
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