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摘 要：无菌生产区域设备的发展正趋向于少人化、隔离化或无人化操作，尽可能避免操作人员对产品造成的影响。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
关键词：无菌；原料；措施
无菌生产区域设备的发展正趋向于少人化、隔离化或无人化操作，尽可能避免操作人员对产品造成的影响[1-5]。无菌室操作人员数量大大降低，可以减少微生物负荷，降低污染的概率，减少运行成本[6-10]。无菌药品：指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。无菌操作：在整个工艺操作过程中，利用或控制在一定条件下，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法，使用一切器具、原辅料、材料应预先灭菌，操作必须在无菌操作室进行，操作人员必须按卫生要求程序进入。在无菌药品的生产中，防止微生物污染、内毒素污染、颗粒物污染一直是无菌药品生产企业关注的重点[11-15]。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
1 无菌原料药生产特点及验证内容
1.1 原料药生产特点：原料药完善定义是旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解或者能影响机体的功能或结构。原料药由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
1.2 无菌原料药生产过程验证：菌原料药生产过程验证应在设备和设施的确认（DQ/IQ/OQ/PQ）、氮气系统、压缩空气系统、计算机系统验证（如果适用）、水系统、洁净蒸汽系统、净化空调系统、分析方法验证、清洁验证等工作，这些验证工作完成后才能实施工艺验证。无菌原料药生产过程验证就是通过验证证明某无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
2 无菌原料药无菌保持控制措施
2.1 无菌控制方法种类：无菌原料药生产工艺流程主要有两种，一无菌法生产过程：物料与辅料、中间体至成品，各个工序环节都采用无菌处理措施，以确保产品无菌，采用严格的灭菌消毒以及验证化验制度。二灭菌法生产过程：原辅料一半成品一成品一灭菌器一无菌成品。其中，原辅料及管道、器皿与设备等在生产过程中带菌，成品经高温灭菌处理从而达到无菌目的。此方法工艺设备简单，成本较低廉。
2.2 生产过程中的无菌保持措施
2.2.1 所有的生产设备均应进行定期保养与验证，及进行定期清洗灭菌，并且做好记录。
2.2.2 为防止微生物的污染，注射用水与药液储存罐的通气口须装备除菌过滤器。不同洁净级别的厂房之间，应设有缓冲设施。物料应在与其生产洁净级别要求相适的缓冲设施进入。对于需要进入洁净区的物料，还应在去除外包装后，对直接接触药品的包装材料与容器具按照产品的工艺要求来进行清洗或灭菌。
2.2.3 洁净区内不应使用容易散发尘粒或纤维的物料及用具，进入洁净区的人员应控制到最低限度。在洁净区内使用的净化空气，应按照生产工艺以及无菌质量的要求，洁净级达到GMP的规定。GMP对洁净区的划分、管理和检测方法更加明确，为了有效控制尘粒和微生物污染，将生产所需的洁净区分为ABCD四级：A级：高风险操作区。如灌装区、放置胶塞桶、敞开安瓶区、敞开西林瓶区，上述区域需要层流保护，风速为0.36～0.54m/s；B级：指无菌配置和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域；C、D级：指生产无菌药品过程中重要性较次的洁净区。空气过滤器须依照规定进行检查和更换，并且记录。洁净区及无菌更衣间，须依规定进行紫外杀菌或者其它方式灭菌，并做记录。
2.2.4 用以输送纯化水或者注射用水的储存管道与设备，应根据其验证结果从而定期清洗、消毒，并记录。
2.2.5 开发密闭式生产工艺，应减少开放式操作，在人员介入情况下，需采用RABS或隔离器实施无菌产品保护。严格按照操作规程，定期检查并记录。切实做好无菌过滤器管理，以防无菌过滤器内的细菌无限量滋生。加强生产设备的维护，加强人员GMP培训，严格按照无菌操作规程。
3 生產过程中的监督要点
无菌原料药的生产企业，应建立生产和质量管理机构，各机构以及人员的分工明确。无菌原料药生产的参与人员应具备相应的专业知识、生产经验以及组织能力。监督厂房和设施，确保其符合国家对无菌原料药有关规定要求。无菌原料药生产最好采用密闭设备。企业可依据工艺要求、物料特性及对供应商的质量体系审核情况，来确定物料的质量控制项目。物料应按规定存放。待验、合格、不合格物料应分库（区）存放。固体原料和液体原料是否分开储存。见光易分解的物料应采取了避光措施。物料、中间产品与原料药在厂房内的流转运作，应避免混淆和污染。中间品的质量检验场所不能设置在该生产区域内。更换品种时，必须彻底的清洁设备并且对清洁方法进行验证。对于难以清洁的特定类型设备，可以专用于特定原料药的生产或储存。
参考文献
[1]姚定鹏.浙江A原料药公司出口竞争策略研究[D].上海：华东理工大学，2013.
[2]毛吉军.我国原料药产业市场竞争研究[D].北京：对外经济贸易大学，2005.
[3]周峰.中国原料药行业发展战略研究[D].哈尔滨：哈尔滨工程大学，2003.
[4]武剑.原料药杂质控制的实施策略研究[D].天津：天津大学，2010.
[5]李芳.我国原料药出口市场研究[D].长春：东北师范大学，2010.
[6]李因宝.2010版GMP对注射剂生产的挑战与应对[D].济南：山东大学，2012.
[7]刘树林.无菌药品生产企业实施2010版GMP的策略研究[D].天津天津大学，2011.
[8]田英娜.质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用研究[D].郑州：河南大学，2013.
[9]王颖.我国中小型制药企业GMP实施的探究[D].济南：山东中医药大学，2013.
[10]崔茂杰.风险评估在口服固体制剂车间厂房改造中的应用[D].济南：山东大学，2013.
[11]李印秋.注射剂生产过程中微生物的质量风险控制[D].济南：山东大学，2011.
[12]程晓莉.合成多功能中试车间设计研究[D].西安：西北大学，2010.
[13]张斌涛.T制药公司内部质量管理改进研究[D].上海：上海外国语大学，2014.
[14]谢敬东.药品生产现场GMP管理策略研究[D].沈阳：沈阳药科大学，2008.
[15]张丁.元才公司原料药海外市场拓展策略研究[D].上海：华东理工大学，2013.
关键词：无菌；原料；措施
无菌生产区域设备的发展正趋向于少人化、隔离化或无人化操作，尽可能避免操作人员对产品造成的影响[1-5]。无菌室操作人员数量大大降低，可以减少微生物负荷，降低污染的概率，减少运行成本[6-10]。无菌药品：指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。无菌操作：在整个工艺操作过程中，利用或控制在一定条件下，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法，使用一切器具、原辅料、材料应预先灭菌，操作必须在无菌操作室进行，操作人员必须按卫生要求程序进入。在无菌药品的生产中，防止微生物污染、内毒素污染、颗粒物污染一直是无菌药品生产企业关注的重点[11-15]。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
1 无菌原料药生产特点及验证内容
1.1 原料药生产特点：原料药完善定义是旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解或者能影响机体的功能或结构。原料药由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
1.2 无菌原料药生产过程验证：菌原料药生产过程验证应在设备和设施的确认（DQ/IQ/OQ/PQ）、氮气系统、压缩空气系统、计算机系统验证（如果适用）、水系统、洁净蒸汽系统、净化空调系统、分析方法验证、清洁验证等工作，这些验证工作完成后才能实施工艺验证。无菌原料药生产过程验证就是通过验证证明某无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
2 无菌原料药无菌保持控制措施
2.1 无菌控制方法种类：无菌原料药生产工艺流程主要有两种，一无菌法生产过程：物料与辅料、中间体至成品，各个工序环节都采用无菌处理措施，以确保产品无菌，采用严格的灭菌消毒以及验证化验制度。二灭菌法生产过程：原辅料一半成品一成品一灭菌器一无菌成品。其中，原辅料及管道、器皿与设备等在生产过程中带菌，成品经高温灭菌处理从而达到无菌目的。此方法工艺设备简单，成本较低廉。
2.2 生产过程中的无菌保持措施
2.2.1 所有的生产设备均应进行定期保养与验证，及进行定期清洗灭菌，并且做好记录。
2.2.2 为防止微生物的污染，注射用水与药液储存罐的通气口须装备除菌过滤器。不同洁净级别的厂房之间，应设有缓冲设施。物料应在与其生产洁净级别要求相适的缓冲设施进入。对于需要进入洁净区的物料，还应在去除外包装后，对直接接触药品的包装材料与容器具按照产品的工艺要求来进行清洗或灭菌。
2.2.3 洁净区内不应使用容易散发尘粒或纤维的物料及用具，进入洁净区的人员应控制到最低限度。在洁净区内使用的净化空气，应按照生产工艺以及无菌质量的要求，洁净级达到GMP的规定。GMP对洁净区的划分、管理和检测方法更加明确，为了有效控制尘粒和微生物污染，将生产所需的洁净区分为ABCD四级：A级：高风险操作区。如灌装区、放置胶塞桶、敞开安瓶区、敞开西林瓶区，上述区域需要层流保护，风速为0.36～0.54m/s；B级：指无菌配置和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域；C、D级：指生产无菌药品过程中重要性较次的洁净区。空气过滤器须依照规定进行检查和更换，并且记录。洁净区及无菌更衣间，须依规定进行紫外杀菌或者其它方式灭菌，并做记录。
2.2.4 用以输送纯化水或者注射用水的储存管道与设备，应根据其验证结果从而定期清洗、消毒，并记录。
2.2.5 开发密闭式生产工艺，应减少开放式操作，在人员介入情况下，需采用RABS或隔离器实施无菌产品保护。严格按照操作规程，定期检查并记录。切实做好无菌过滤器管理，以防无菌过滤器内的细菌无限量滋生。加强生产设备的维护，加强人员GMP培训，严格按照无菌操作规程。
3 生產过程中的监督要点
无菌原料药的生产企业，应建立生产和质量管理机构，各机构以及人员的分工明确。无菌原料药生产的参与人员应具备相应的专业知识、生产经验以及组织能力。监督厂房和设施，确保其符合国家对无菌原料药有关规定要求。无菌原料药生产最好采用密闭设备。企业可依据工艺要求、物料特性及对供应商的质量体系审核情况，来确定物料的质量控制项目。物料应按规定存放。待验、合格、不合格物料应分库（区）存放。固体原料和液体原料是否分开储存。见光易分解的物料应采取了避光措施。物料、中间产品与原料药在厂房内的流转运作，应避免混淆和污染。中间品的质量检验场所不能设置在该生产区域内。更换品种时，必须彻底的清洁设备并且对清洁方法进行验证。对于难以清洁的特定类型设备，可以专用于特定原料药的生产或储存。
参考文献
[1]姚定鹏.浙江A原料药公司出口竞争策略研究[D].上海：华东理工大学，2013.
[2]毛吉军.我国原料药产业市场竞争研究[D].北京：对外经济贸易大学，2005.
[3]周峰.中国原料药行业发展战略研究[D].哈尔滨：哈尔滨工程大学，2003.
[4]武剑.原料药杂质控制的实施策略研究[D].天津：天津大学，2010.
[5]李芳.我国原料药出口市场研究[D].长春：东北师范大学，2010.
[6]李因宝.2010版GMP对注射剂生产的挑战与应对[D].济南：山东大学，2012.
[7]刘树林.无菌药品生产企业实施2010版GMP的策略研究[D].天津天津大学，2011.
[8]田英娜.质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用研究[D].郑州：河南大学，2013.
[9]王颖.我国中小型制药企业GMP实施的探究[D].济南：山东中医药大学，2013.
[10]崔茂杰.风险评估在口服固体制剂车间厂房改造中的应用[D].济南：山东大学，2013.
[11]李印秋.注射剂生产过程中微生物的质量风险控制[D].济南：山东大学，2011.
[12]程晓莉.合成多功能中试车间设计研究[D].西安：西北大学，2010.
[13]张斌涛.T制药公司内部质量管理改进研究[D].上海：上海外国语大学，2014.
[14]谢敬东.药品生产现场GMP管理策略研究[D].沈阳：沈阳药科大学，2008.
[15]张丁.元才公司原料药海外市场拓展策略研究[D].上海：华东理工大学，2013.