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【摘要】 目的 观察低浓度丝裂霉素C与糖皮质激素联合局部注射治疗瘢痕疙瘩的疗效及安全性。方法 研究分两组,单纯激素治疗组48例瘢痕疙瘩患者进行单纯曲安奈德注射瘢痕内注射,1次/2周。联合治疗组42例瘢痕疙瘩患者将0.04 mg丝裂霉素C与5 ml曲安奈德、1 ml 2%利多卡因混合后局部注射于瘢痕全层,1次/2~4周。瘢痕完全萎缩后逐渐降低药物浓度并延长注射间歇期。结果 在治疗6个月以上的患者中,丝裂霉素C联合糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的总有效率为97.62%,其中完全缓解者占45.23%,极大缓解者占47.62%,部分缓解者占4.72%,未缓解者为2.38%。结论 低浓度丝裂霉素C与糖皮质激素联合局部注射治疗瘢痕疙瘩的疗效显著。
【关键词】瘢痕疙瘩;丝裂霉素C;糖皮质激素
The therapy function of low concentration mitomycin C associate with steroid to keloid
WANG Xu dong.Department of Burn and Plastic Surgery ,ZaZhuang Municipal Hospital,Shandong 277102,China
【Abstract】 Objective To monitor the therapeutic action and security of mitomycin C associate with steroid injected to keloid.Methods 48 patients were treated merely with corticosteroid injection to keloid,once in 2weeks.The other 42 patients around sternal area were treated with intralesional injection of a mixture of 0.04 mg mitomycin C,5 ml corticosteroid and 1 ml 2%lidocaine once per 2 4 weeks.After keloid r became flattened,drug concentration was decreased with prolonged intermission of drug injection.Results The total therapy efficacy of mitomycin C associate with steroid to keloid was 97.62%.the complete remission percentage was 45.23%,the large remission percentage was 47.62%,part remission percentage was 4.72%,and the inefficacy percentage was 2.38%.Conclusion It is more effective that the combination therapy to keloid of low concentration mitomycin C and steroid.
【Key words】Keloid;Mitomycin C;Steroid
瘢痕疙瘩(hypertrophic scar,HS)是皮肤损伤愈合过程中,胶原合成代谢机能失去正常的约束控制,以至胶原纤维过度增生的结果。针对病因及不同的病程阶段,通常采用手术和非手术治疗的方法,但往往易复发。我们采用了低浓度丝裂霉素C 0.01 mg/ml,以针对性地抑制瘢痕疙瘩形成及复发过程中的血管增生和营养供应[1],并联合皮质类固醇治疗90例瘢痕疙瘩,获得了满意疗效。
1 临床资料
1.1 病例来源 本组90例患者,其中男42例,女48例,年龄14~71岁,平均38岁;平均瘢痕增生时间6.6年。这些患者被随机分为2组,分别接受联合治疗或单纯激素治疗。约60%为接受过各种治疗后复发或无法控制者;在我科的治疗时间为6~10个月,平均治疗时间为8.29个月。
1.2 诊断标准 有或无治疗史;瘢痕持续生长;有刺痛和/或瘙痒症状;质韧或硬。
1.3 治疗方法
1.3.1 治疗期 联合治疗组所有患者在治疗期内均直接瘢痕内低浓度丝裂霉素C与糖皮质激素混合注射:将0.04 mg丝裂霉素C(日本Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.Fuji Plant)、2%利多卡因注射液1 ml分别加入到1%曲安奈德(上海通用药业股份有限公司生产)5 ml中,混匀后丝裂霉素C浓度0.01 mg/ml,用1 ml注射器分点均匀注射于瘢痕疙瘩全层。1次/2~4周,至瘢痕完全平复后进入维持期;对照组患者将2%利多卡因注射液1 ml加入到5 ml曲安奈德中,混匀后用1 ml注射器分点均匀注射于瘢痕疙瘩全层。1次/2周,至瘢痕完全平复后进入维持期。
1.3.2 维持期 根据患者的具体情况采用更低浓度药物将原始药物浓度成倍稀释进行预防性治疗,采用2%利多卡因将上述混合液对半稀释(此为1/2液)或再对半稀释(此为1/4液)根据患者的具体情况采用不同的稀释倍数进行预防性治疗,并逐渐延长药物注射间隔期,从1次/2~4周,逐步过渡到每6周、每2个月、每4个月和每6个月注射1次等。然而在治疗期内,有时瘢痕完全平复而充血明显,此时可维持上述混合液中丝裂霉素C的浓度而降低激素浓度;也可能出现瘢痕充血减退但未完全平复,此时可维持激素浓度而适当降低丝裂霉素C浓度。
1.4 疗效评定标准
1.4.1 抑制血管效果 包括自主症状(刺痛、瘙痒)和局部充血的改善。
1.4.2 治疗效果 参照蔡景龙等人编著《现代瘢痕治疗学》制定的3级分类法进行评价[2]。以自主症状、充血、瘢痕萎缩和质地四个方面的缓解程度为缓解指数来评判。缓解指数分4级:相对于瘢痕的原始状况,Ⅰ级为完全缓解(缓解81%~100%),明显缩小、变平变软,瘢痕停止发展,不再增生,自主症状消失,色泽与周围正常皮肤接近 治疗结束后不再复发;Ⅱ级为极大缓解(缓解61%~80%),瘢痕疙瘩缩小、变平变软,自主症状基本消失;Ⅲ级为部分缓解(缓解21%~60%),瘢痕疙瘩缩小不太明显、轻度变平变软,局部轻度瘙痒感;Ⅳ级为未缓解(缓解程度<20%),治疗前后变化轻微或无变化,局部瘙痒。缓解程度由两位观察者评判。
2 结果
2.1 均随访6~20个月,对照组完全缓解者占16.67%,极大缓解者占16.67%,部分缓解者占29.17%,未缓解者为37.50%,有效率62.50%,复发率22.91%;低浓度丝裂霉素C与糖皮质激素联合治疗组完全缓解者占45.23%,极大缓解者占47.62%,部分缓解者占4.72%,未缓解者为2.38%,有效率97.62%,复发率2.38%。经χ2检验,联合组总有效率明显高于对照组(χ2=16.59,P<0.05),差异具有统计学意义。见表1。
从治疗时间看,治疗时间越长,疗效越好,越稳定。联合治疗6个月的完全缓解率为27.45%,1年为41.18%,1年半为45.23%。几乎所有患者瘢痕疙瘩的生长均得到有效控制,未再持续增长。
2.2 复发率研究 联合治疗组复发率2.38%,对照组复发率22.91%,联合组复发率明显低于对照组(χ2=8.17,P<0.05),差异具有统计学意义。联合治疗组在正规治疗结束后的16个月内,由于采取了逐渐撤药的方式,坚持复诊的18例患者无一例复发,其中有5例患者完全停药达7~16个月仍无复发。1例患者治疗期结束后未按医嘱及时复诊,造成瘢痕边缘部分轻度复发,经治疗后完全缓解。
2.3 不良反应 90%的患者注射丝裂霉素C后诉注射部位疼痛,个别难以忍受者在口服去痛片后疼痛缓解。1 例患者出现注射部位坏死结痂,1~2个月后痂皮脱落,此时瘢痕明显萎缩,充血减退。随机抽取了10例患者进行治疗前后的血常规检测,未发现异常。使用激素的副作用如其他文献的描述,且均在停药后恢复正常。
表1
两组临床治疗效果比较(例,%)
组别例数完全缓解极大缓解部分缓解未缓解有效率复发率
治疗组4219(45.23)20(47.62)2(4.72)1(2.38)41(97.62)1(2.38)
对照组488(16.67)8(16.67)14(29.17)18(37.50)30(62.50)11(22.91)
注:治疗组与对照组χ2检验,P<0.05
3 讨论
瘢痕疙瘩的产生主要是由于成纤维细胞(fibroblast,FB)过度增殖,以胶原为主的细胞外基质过度沉积所致。因此治疗方法主要是:抑制成纤维细胞的合成,刺激胶原酶的合成和分泌,促进胶原的降解。大部分瘢痕疙瘩患者瘢痕增生期均可见到瘢痕局部有明显的血管增生和充血[2],抑制瘢痕疙瘩的血管增生是治疗瘢痕疙瘩和控制其复发的较好方法[1]。
丝裂霉素C是一种传统的抗肿瘤药物,高浓度丝裂霉素C会引起机体组织局部细胞大量坏死而启动新的瘢痕形成,引发新的创伤过度愈合过程,临床往往多见治疗后的复发[3]。而我们利用新生血管内皮细胞对丝裂霉素C更为敏感的特性,采用低浓度的丝裂霉素C抑制局部血管增生[1],通过杀伤血管内皮细胞,造成局部血栓,减少瘢痕疙瘩组织的营养供应,达到治疗效果。治疗结果显示,低浓度丝裂霉素C注射可明显抑制瘢痕疙瘩局部血管增生,组织充血程度明显改善,多数患者的临床痛痒等自觉症状缓解。单次注射的丝裂霉素C剂量为常规抗肿瘤治疗用量的1/300 左右,接受治疗的患者均未出现脱发、造血系统抑制等不良反应,因而有很高的安全性。然而,研究表明,单纯低浓度丝裂霉素C注射虽然可以抑制瘢痕疙瘩的发展,但并不能使已经形成瘢痕疙瘩体积明显萎缩[1],因为丝裂霉素C本身并不能促进已沉积胶原的降解,必须联合应用其他药物促进胶原的降解,才能进一步提高治疗效果。
瘢痕内局部注射糖皮质激素是瘢痕疙瘩常用的治疗手段。应用激素治疗后,瘢痕疙瘩体积明显缩小、变平甚至消失,总有效率达60%~100%[5],是目前较肯定的治疗方法。然而研究发现,单纯激素注射治疗瘢痕疙瘩复发率较高约为9%~50%[6]是它的主要缺点,同时还存在应用激素治疗后引起的全身性副反应,包括皮肤坏死溃疡、色素改变、月经改变、溃疡和类柯兴综合征等等,且易产生耐药性,这些缺点影响了激素的推广应用[4]。临床观察发现大部分瘢痕疙瘩患者经激素治疗后及复发前均有局部血管增生和组织充血的现象,而且往往随着瘢痕的消退,局部的充血症状反而加重。
采用低浓度丝裂霉素C和激素联合注射的方法,使用激素量减少且间隔时间长,明显提高了治疗效果,同时减轻了药物副反应。此外,通过局部血供的减少,还能防止激素治疗时过多的激素进入血液循环,不仅提高了局部激素的浓度,增强了治疗效果,同时还减轻了激素的全身性副作用。本研究联合治疗组有效率明显优于单纯激素治疗组,复发率明显少于单纯激素治疗组,从临床效果观察及回顾性的研究比较,证实了低浓度丝裂霉素C和激素联合治疗效果要明显优于单纯激素治疗的效果。
从临床治疗效果来看,一次治疗都不能达到完全治愈的效果,患者往往需要治疗几个周期才能达到比较理想的效果。其主要原因可能是瘢痕局部环境中某些因子能促进血管的再生,一次治疗无法彻底改变这一微环境,通常需要反复注射几个周期后才能消除血管修复重建的能力。值得庆幸的是长期观察发现随着治疗时间的延长,治疗效果有明显的提高,治疗1年半的患者完全缓解率达到45.23%。同时,还发现治疗后期的用药间隔可明显延长,部分病例可每半年注射一次而不再复发。因此,坚持长期的治疗是治疗的关键,同时也是该治疗的不足之处。
在未来探索更加有效的血管形成抑制剂并采用药物缓释的方法来增加用药的间隔期将是努力的方向。
参考文献
[1] 武晓莉,刘伟,曹谊林.低浓度5 氟尿嘧啶抑制血管增生在瘢痕疙瘩综合治疗中的作用初探.中华整形外科杂志,2006,22(1):44 46.
[2] 蔡景龙,张宗学.现代瘢痕治疗学.人民卫生出版社,1998:161.
[3] 高振,武晓莉,宋楠,等.手术联合5 氟尿嘧啶与糖皮质激素治疗儿童腹股沟瘢痕疙瘩.组织工程与重建外科杂志,2008,4(1):36 38.
[4] 王和庚,程钢,罗志军,等.异搏定局部注射治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的临床研究.皖南医学院学报,2007,26(2):116 118.
[5] Sclafani AP,Gordon L,Chadha metal,et al.Prevention of earlobe keloid recurrence with postoperative corticosteroid injections versus radiation therapy:a randomized prospective study and review of the literature.Ikrmatol Surg,1996,22(2):569 576.
[6] Mustoe TA,Cooter RD,Gold MH,et al.International clinical recommendations on scar management.Plast Reconstr Surg,2002,110:560 571.
【关键词】瘢痕疙瘩;丝裂霉素C;糖皮质激素
The therapy function of low concentration mitomycin C associate with steroid to keloid
WANG Xu dong.Department of Burn and Plastic Surgery ,ZaZhuang Municipal Hospital,Shandong 277102,China
【Abstract】 Objective To monitor the therapeutic action and security of mitomycin C associate with steroid injected to keloid.Methods 48 patients were treated merely with corticosteroid injection to keloid,once in 2weeks.The other 42 patients around sternal area were treated with intralesional injection of a mixture of 0.04 mg mitomycin C,5 ml corticosteroid and 1 ml 2%lidocaine once per 2 4 weeks.After keloid r became flattened,drug concentration was decreased with prolonged intermission of drug injection.Results The total therapy efficacy of mitomycin C associate with steroid to keloid was 97.62%.the complete remission percentage was 45.23%,the large remission percentage was 47.62%,part remission percentage was 4.72%,and the inefficacy percentage was 2.38%.Conclusion It is more effective that the combination therapy to keloid of low concentration mitomycin C and steroid.
【Key words】Keloid;Mitomycin C;Steroid
瘢痕疙瘩(hypertrophic scar,HS)是皮肤损伤愈合过程中,胶原合成代谢机能失去正常的约束控制,以至胶原纤维过度增生的结果。针对病因及不同的病程阶段,通常采用手术和非手术治疗的方法,但往往易复发。我们采用了低浓度丝裂霉素C 0.01 mg/ml,以针对性地抑制瘢痕疙瘩形成及复发过程中的血管增生和营养供应[1],并联合皮质类固醇治疗90例瘢痕疙瘩,获得了满意疗效。
1 临床资料
1.1 病例来源 本组90例患者,其中男42例,女48例,年龄14~71岁,平均38岁;平均瘢痕增生时间6.6年。这些患者被随机分为2组,分别接受联合治疗或单纯激素治疗。约60%为接受过各种治疗后复发或无法控制者;在我科的治疗时间为6~10个月,平均治疗时间为8.29个月。
1.2 诊断标准 有或无治疗史;瘢痕持续生长;有刺痛和/或瘙痒症状;质韧或硬。
1.3 治疗方法
1.3.1 治疗期 联合治疗组所有患者在治疗期内均直接瘢痕内低浓度丝裂霉素C与糖皮质激素混合注射:将0.04 mg丝裂霉素C(日本Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.Fuji Plant)、2%利多卡因注射液1 ml分别加入到1%曲安奈德(上海通用药业股份有限公司生产)5 ml中,混匀后丝裂霉素C浓度0.01 mg/ml,用1 ml注射器分点均匀注射于瘢痕疙瘩全层。1次/2~4周,至瘢痕完全平复后进入维持期;对照组患者将2%利多卡因注射液1 ml加入到5 ml曲安奈德中,混匀后用1 ml注射器分点均匀注射于瘢痕疙瘩全层。1次/2周,至瘢痕完全平复后进入维持期。
1.3.2 维持期 根据患者的具体情况采用更低浓度药物将原始药物浓度成倍稀释进行预防性治疗,采用2%利多卡因将上述混合液对半稀释(此为1/2液)或再对半稀释(此为1/4液)根据患者的具体情况采用不同的稀释倍数进行预防性治疗,并逐渐延长药物注射间隔期,从1次/2~4周,逐步过渡到每6周、每2个月、每4个月和每6个月注射1次等。然而在治疗期内,有时瘢痕完全平复而充血明显,此时可维持上述混合液中丝裂霉素C的浓度而降低激素浓度;也可能出现瘢痕充血减退但未完全平复,此时可维持激素浓度而适当降低丝裂霉素C浓度。
1.4 疗效评定标准
1.4.1 抑制血管效果 包括自主症状(刺痛、瘙痒)和局部充血的改善。
1.4.2 治疗效果 参照蔡景龙等人编著《现代瘢痕治疗学》制定的3级分类法进行评价[2]。以自主症状、充血、瘢痕萎缩和质地四个方面的缓解程度为缓解指数来评判。缓解指数分4级:相对于瘢痕的原始状况,Ⅰ级为完全缓解(缓解81%~100%),明显缩小、变平变软,瘢痕停止发展,不再增生,自主症状消失,色泽与周围正常皮肤接近 治疗结束后不再复发;Ⅱ级为极大缓解(缓解61%~80%),瘢痕疙瘩缩小、变平变软,自主症状基本消失;Ⅲ级为部分缓解(缓解21%~60%),瘢痕疙瘩缩小不太明显、轻度变平变软,局部轻度瘙痒感;Ⅳ级为未缓解(缓解程度<20%),治疗前后变化轻微或无变化,局部瘙痒。缓解程度由两位观察者评判。
2 结果
2.1 均随访6~20个月,对照组完全缓解者占16.67%,极大缓解者占16.67%,部分缓解者占29.17%,未缓解者为37.50%,有效率62.50%,复发率22.91%;低浓度丝裂霉素C与糖皮质激素联合治疗组完全缓解者占45.23%,极大缓解者占47.62%,部分缓解者占4.72%,未缓解者为2.38%,有效率97.62%,复发率2.38%。经χ2检验,联合组总有效率明显高于对照组(χ2=16.59,P<0.05),差异具有统计学意义。见表1。
从治疗时间看,治疗时间越长,疗效越好,越稳定。联合治疗6个月的完全缓解率为27.45%,1年为41.18%,1年半为45.23%。几乎所有患者瘢痕疙瘩的生长均得到有效控制,未再持续增长。
2.2 复发率研究 联合治疗组复发率2.38%,对照组复发率22.91%,联合组复发率明显低于对照组(χ2=8.17,P<0.05),差异具有统计学意义。联合治疗组在正规治疗结束后的16个月内,由于采取了逐渐撤药的方式,坚持复诊的18例患者无一例复发,其中有5例患者完全停药达7~16个月仍无复发。1例患者治疗期结束后未按医嘱及时复诊,造成瘢痕边缘部分轻度复发,经治疗后完全缓解。
2.3 不良反应 90%的患者注射丝裂霉素C后诉注射部位疼痛,个别难以忍受者在口服去痛片后疼痛缓解。1 例患者出现注射部位坏死结痂,1~2个月后痂皮脱落,此时瘢痕明显萎缩,充血减退。随机抽取了10例患者进行治疗前后的血常规检测,未发现异常。使用激素的副作用如其他文献的描述,且均在停药后恢复正常。
表1
两组临床治疗效果比较(例,%)
组别例数完全缓解极大缓解部分缓解未缓解有效率复发率
治疗组4219(45.23)20(47.62)2(4.72)1(2.38)41(97.62)1(2.38)
对照组488(16.67)8(16.67)14(29.17)18(37.50)30(62.50)11(22.91)
注:治疗组与对照组χ2检验,P<0.05
3 讨论
瘢痕疙瘩的产生主要是由于成纤维细胞(fibroblast,FB)过度增殖,以胶原为主的细胞外基质过度沉积所致。因此治疗方法主要是:抑制成纤维细胞的合成,刺激胶原酶的合成和分泌,促进胶原的降解。大部分瘢痕疙瘩患者瘢痕增生期均可见到瘢痕局部有明显的血管增生和充血[2],抑制瘢痕疙瘩的血管增生是治疗瘢痕疙瘩和控制其复发的较好方法[1]。
丝裂霉素C是一种传统的抗肿瘤药物,高浓度丝裂霉素C会引起机体组织局部细胞大量坏死而启动新的瘢痕形成,引发新的创伤过度愈合过程,临床往往多见治疗后的复发[3]。而我们利用新生血管内皮细胞对丝裂霉素C更为敏感的特性,采用低浓度的丝裂霉素C抑制局部血管增生[1],通过杀伤血管内皮细胞,造成局部血栓,减少瘢痕疙瘩组织的营养供应,达到治疗效果。治疗结果显示,低浓度丝裂霉素C注射可明显抑制瘢痕疙瘩局部血管增生,组织充血程度明显改善,多数患者的临床痛痒等自觉症状缓解。单次注射的丝裂霉素C剂量为常规抗肿瘤治疗用量的1/300 左右,接受治疗的患者均未出现脱发、造血系统抑制等不良反应,因而有很高的安全性。然而,研究表明,单纯低浓度丝裂霉素C注射虽然可以抑制瘢痕疙瘩的发展,但并不能使已经形成瘢痕疙瘩体积明显萎缩[1],因为丝裂霉素C本身并不能促进已沉积胶原的降解,必须联合应用其他药物促进胶原的降解,才能进一步提高治疗效果。
瘢痕内局部注射糖皮质激素是瘢痕疙瘩常用的治疗手段。应用激素治疗后,瘢痕疙瘩体积明显缩小、变平甚至消失,总有效率达60%~100%[5],是目前较肯定的治疗方法。然而研究发现,单纯激素注射治疗瘢痕疙瘩复发率较高约为9%~50%[6]是它的主要缺点,同时还存在应用激素治疗后引起的全身性副反应,包括皮肤坏死溃疡、色素改变、月经改变、溃疡和类柯兴综合征等等,且易产生耐药性,这些缺点影响了激素的推广应用[4]。临床观察发现大部分瘢痕疙瘩患者经激素治疗后及复发前均有局部血管增生和组织充血的现象,而且往往随着瘢痕的消退,局部的充血症状反而加重。
采用低浓度丝裂霉素C和激素联合注射的方法,使用激素量减少且间隔时间长,明显提高了治疗效果,同时减轻了药物副反应。此外,通过局部血供的减少,还能防止激素治疗时过多的激素进入血液循环,不仅提高了局部激素的浓度,增强了治疗效果,同时还减轻了激素的全身性副作用。本研究联合治疗组有效率明显优于单纯激素治疗组,复发率明显少于单纯激素治疗组,从临床效果观察及回顾性的研究比较,证实了低浓度丝裂霉素C和激素联合治疗效果要明显优于单纯激素治疗的效果。
从临床治疗效果来看,一次治疗都不能达到完全治愈的效果,患者往往需要治疗几个周期才能达到比较理想的效果。其主要原因可能是瘢痕局部环境中某些因子能促进血管的再生,一次治疗无法彻底改变这一微环境,通常需要反复注射几个周期后才能消除血管修复重建的能力。值得庆幸的是长期观察发现随着治疗时间的延长,治疗效果有明显的提高,治疗1年半的患者完全缓解率达到45.23%。同时,还发现治疗后期的用药间隔可明显延长,部分病例可每半年注射一次而不再复发。因此,坚持长期的治疗是治疗的关键,同时也是该治疗的不足之处。
在未来探索更加有效的血管形成抑制剂并采用药物缓释的方法来增加用药的间隔期将是努力的方向。
参考文献
[1] 武晓莉,刘伟,曹谊林.低浓度5 氟尿嘧啶抑制血管增生在瘢痕疙瘩综合治疗中的作用初探.中华整形外科杂志,2006,22(1):44 46.
[2] 蔡景龙,张宗学.现代瘢痕治疗学.人民卫生出版社,1998:161.
[3] 高振,武晓莉,宋楠,等.手术联合5 氟尿嘧啶与糖皮质激素治疗儿童腹股沟瘢痕疙瘩.组织工程与重建外科杂志,2008,4(1):36 38.
[4] 王和庚,程钢,罗志军,等.异搏定局部注射治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的临床研究.皖南医学院学报,2007,26(2):116 118.
[5] Sclafani AP,Gordon L,Chadha metal,et al.Prevention of earlobe keloid recurrence with postoperative corticosteroid injections versus radiation therapy:a randomized prospective study and review of the literature.Ikrmatol Surg,1996,22(2):569 576.
[6] Mustoe TA,Cooter RD,Gold MH,et al.International clinical recommendations on scar management.Plast Reconstr Surg,2002,110:560 571.