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摘要：增塑劑邻苯二甲酸二乙基己酯（Di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）是一种具有拟雌激素和抗雄激素活性的环境内分泌干扰物，人类和野生动物终生暴露其中。DEHP可通过干扰性激素的代谢和活动而产生生殖发育毒性和神经毒性，严重威胁野生动物和人类健康。DEHP影响动物的多种神经行为，包括活动性、反射、学习记忆、焦虑和抑郁等，且这种影响存在性别差异，其中雄性更为敏感。脑内芳香化酶和激素受体水平、氨基酸和多巴胺等神经递质活动、以及脑内形态结构的改变可能与DEHP 对神经行为的影响有关。
关键词：邻苯二甲酸二乙基己酯；神经行为；环境内分泌干扰物
增塑剂因可以增加塑料的柔韧性、粘合性和耐用性而在许多塑料制品中被大量使用。邻苯二甲酸酯类（phthalate esters，PAEs）即是一种使用最广泛的人工合成增塑剂，其中又以邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）的用量最大，广泛用于涂料、黏合剂、合成橡胶、血袋、化妆品、包装材料及玩具等物品。由于 DEHP键能较弱，亲脂性强，能经雨水迁移和蒸发等方式释放到环境中，因而使人类和野生动物终生暴露于不同来源的DEHP[1-2]。人类主要通过食品、医疗用具、水体等途径摄入DEHP，摄入的DEHP一部分以原形直接吸收，其余迅速代谢水解为有活性的单酯MEHP（mono ethylhexyl phthalate）[3]，后者被认为是 DEHP在体内发挥最终毒性效应的主要物质[4]。DEHP是一种典型的脂溶性环境内分泌干扰物，具有微弱的雌激素活性，可干扰性激素的合成、代谢和活动，长期低剂量暴露可导致生殖发育毒性，严重威胁野生动物和人类的健康。目前，欧美确定DEHP不影响人体健康的极限值（No Observable Adverse Effect Level，NOAEL）为4.8 mg/kg/day，每日允许摄入量 （tolerable daily intake，TDI） 为20 μg/kg/day。然而，有报道称目前人类DEHP平均摄入量已超过人群所能耐受的慢性暴露水平（TDI，20 μg/kg/day）；而职业暴露、医疗暴露和儿童的非饮食暴露量更大 。
1 DEHP对活动性的影响
旷场（Open field）是一种检测动物自发活动的行为模型。有人发现1350 mg/kg/day DEHP暴露4 周显著延长成年雄性大鼠在旷场的运动总距离及中央区停留时间，1000 mg/kg/day DEHP暴露8 周明显延长雄性小鼠在旷场中心区域停留时间，。而暴露于0.03% DEHP（相当于171 mg/kg/day）的雌雄小鼠所生雄性子代3 周龄时活动性减弱。此外，有报道生后5 天暴露于DEHP可诱发青春期雄性大鼠多动症，夜间活动性显著增加[。这些研究提示DEHP对自发活动的影响存在性别差异，其中雄鼠的自发活动可能对DEHP更敏感，但其影响可因年龄而不同。
DEHP对反射活动的影响也表现出性别差异。从F0代小鼠5周龄始至F1代9周龄止，在食物中添加DEHP（7-70 mg/kg/day ）可影响F1代雌、雄小鼠的早期行为发育， 表现为中低剂量DEHP延迟4日龄雌性仔鼠的翻正反射（surface righting reflex），中高剂量DEHP抑制7日龄雄性仔鼠的翻正反射。围生期（妊娠始至孕19天）DEHP暴露于500 mg/kg/day DEHP的大鼠其所生仔鼠的负趋地性反射（negative geotaxis reflex）和空中翻正反射（air righting reflex）延迟，且雄性的这些行为缺陷均大于雌性。来自流行病学的研究进一步为此提供了证据。在该研究中，Yolton等测定了美国350 名孕妇在孕16 周和26 周时尿液DEHP含量， 并与其所产婴儿5 周岁之前的健康状况进行比对，发现孕26 周尿液含较高水平DEHP的孕妇所生男婴反射功能减弱。
2 DEHP对学习记忆的影响
学习记忆是脑的高级功能。鉴于发育中的脑对环境内分泌干扰物更为敏感，目前许多研究都聚焦在围生期DEHP暴露的学习记忆作用。从妊娠始至孕19天暴露于100-500 mg/kg/day DEHP，可延长6 周龄仔鼠在水迷宫中寻找平台的潜伏期，增加穿梭箱实验中遭电击次数并延长主动逃避电击的潜伏期。妊娠7-16 天暴露于250-1000 mg/kg/day DEHP明显增加断乳（21日龄）仔鼠在跳台实验中电击后跳下平台的错误次数，缩短避暗实验中电击后的步入潜伏期。但在断乳后暴露于10-1000 mg/kg/day DEHP两周对雄性大鼠水迷宫的空间学习记忆没有影响。这些研究表明，围生期DEHP暴露损伤包括空间记忆、被动回避和主动回避等多种学习记忆行为。最近的研究发现围生期DEHP暴露对空间学习记忆的影响存在性别差异，其中雄性更敏感，损伤更严重。Li等也发现围生期暴露于另一种PAEs邻苯二甲酸二丁酯 （dibutyl phthalate，DBP）损伤雄性子代大鼠5 周龄时的空间学习和参考记忆。青春期是脑发育的第二个关键时期，周佩等将6 周龄雄性小鼠暴露于5-500 mg/kg/day DEHP，发现随着DEHP浓度的增加，小鼠在Y迷宫中的分辨学习记忆能力逐渐减退；而青春期前10-1000 mg/kg/day的DEHP暴露30 天损伤小鼠的空间学习记忆。
参考文献：
[1]Australia. NICNAS. National industrial chemicals notification and assessment. DIBP hazard assessment-draft for comment， 2007： 1-20.
[2]Koch H M， Drexler H， Angerer J. An estimation of the daily intake of di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） and other phthalates in the general population. International Journal of Hygiene and Environmental Health， 2003， 206（2）： 77-83.
[3]Tickner JA， Schettler T， Guidotti T， McCally M， Rossi M. Health risks posed by use of di-2-ethylhexyl phthalate （DEHP） in PVC medical de-vices： A critical review. American Journal of Industria Medicine， 2001， 39（1）： 100–111.
[4]Koch H M， Bolt H M， Preuss R， Angerer J. New metabolites of DEHP in human urine and serum after single oral doses of deuterium labeled DEHP. Archives of Toxicology， 2005b， 79： 367-376.
关键词：邻苯二甲酸二乙基己酯；神经行为；环境内分泌干扰物
增塑剂因可以增加塑料的柔韧性、粘合性和耐用性而在许多塑料制品中被大量使用。邻苯二甲酸酯类（phthalate esters，PAEs）即是一种使用最广泛的人工合成增塑剂，其中又以邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）的用量最大，广泛用于涂料、黏合剂、合成橡胶、血袋、化妆品、包装材料及玩具等物品。由于 DEHP键能较弱，亲脂性强，能经雨水迁移和蒸发等方式释放到环境中，因而使人类和野生动物终生暴露于不同来源的DEHP[1-2]。人类主要通过食品、医疗用具、水体等途径摄入DEHP，摄入的DEHP一部分以原形直接吸收，其余迅速代谢水解为有活性的单酯MEHP（mono ethylhexyl phthalate）[3]，后者被认为是 DEHP在体内发挥最终毒性效应的主要物质[4]。DEHP是一种典型的脂溶性环境内分泌干扰物，具有微弱的雌激素活性，可干扰性激素的合成、代谢和活动，长期低剂量暴露可导致生殖发育毒性，严重威胁野生动物和人类的健康。目前，欧美确定DEHP不影响人体健康的极限值（No Observable Adverse Effect Level，NOAEL）为4.8 mg/kg/day，每日允许摄入量 （tolerable daily intake，TDI） 为20 μg/kg/day。然而，有报道称目前人类DEHP平均摄入量已超过人群所能耐受的慢性暴露水平（TDI，20 μg/kg/day）；而职业暴露、医疗暴露和儿童的非饮食暴露量更大 。
1 DEHP对活动性的影响
旷场（Open field）是一种检测动物自发活动的行为模型。有人发现1350 mg/kg/day DEHP暴露4 周显著延长成年雄性大鼠在旷场的运动总距离及中央区停留时间，1000 mg/kg/day DEHP暴露8 周明显延长雄性小鼠在旷场中心区域停留时间，。而暴露于0.03% DEHP（相当于171 mg/kg/day）的雌雄小鼠所生雄性子代3 周龄时活动性减弱。此外，有报道生后5 天暴露于DEHP可诱发青春期雄性大鼠多动症，夜间活动性显著增加[。这些研究提示DEHP对自发活动的影响存在性别差异，其中雄鼠的自发活动可能对DEHP更敏感，但其影响可因年龄而不同。
DEHP对反射活动的影响也表现出性别差异。从F0代小鼠5周龄始至F1代9周龄止，在食物中添加DEHP（7-70 mg/kg/day ）可影响F1代雌、雄小鼠的早期行为发育， 表现为中低剂量DEHP延迟4日龄雌性仔鼠的翻正反射（surface righting reflex），中高剂量DEHP抑制7日龄雄性仔鼠的翻正反射。围生期（妊娠始至孕19天）DEHP暴露于500 mg/kg/day DEHP的大鼠其所生仔鼠的负趋地性反射（negative geotaxis reflex）和空中翻正反射（air righting reflex）延迟，且雄性的这些行为缺陷均大于雌性。来自流行病学的研究进一步为此提供了证据。在该研究中，Yolton等测定了美国350 名孕妇在孕16 周和26 周时尿液DEHP含量， 并与其所产婴儿5 周岁之前的健康状况进行比对，发现孕26 周尿液含较高水平DEHP的孕妇所生男婴反射功能减弱。
2 DEHP对学习记忆的影响
学习记忆是脑的高级功能。鉴于发育中的脑对环境内分泌干扰物更为敏感，目前许多研究都聚焦在围生期DEHP暴露的学习记忆作用。从妊娠始至孕19天暴露于100-500 mg/kg/day DEHP，可延长6 周龄仔鼠在水迷宫中寻找平台的潜伏期，增加穿梭箱实验中遭电击次数并延长主动逃避电击的潜伏期。妊娠7-16 天暴露于250-1000 mg/kg/day DEHP明显增加断乳（21日龄）仔鼠在跳台实验中电击后跳下平台的错误次数，缩短避暗实验中电击后的步入潜伏期。但在断乳后暴露于10-1000 mg/kg/day DEHP两周对雄性大鼠水迷宫的空间学习记忆没有影响。这些研究表明，围生期DEHP暴露损伤包括空间记忆、被动回避和主动回避等多种学习记忆行为。最近的研究发现围生期DEHP暴露对空间学习记忆的影响存在性别差异，其中雄性更敏感，损伤更严重。Li等也发现围生期暴露于另一种PAEs邻苯二甲酸二丁酯 （dibutyl phthalate，DBP）损伤雄性子代大鼠5 周龄时的空间学习和参考记忆。青春期是脑发育的第二个关键时期，周佩等将6 周龄雄性小鼠暴露于5-500 mg/kg/day DEHP，发现随着DEHP浓度的增加，小鼠在Y迷宫中的分辨学习记忆能力逐渐减退；而青春期前10-1000 mg/kg/day的DEHP暴露30 天损伤小鼠的空间学习记忆。
参考文献：
[1]Australia. NICNAS. National industrial chemicals notification and assessment. DIBP hazard assessment-draft for comment， 2007： 1-20.
[2]Koch H M， Drexler H， Angerer J. An estimation of the daily intake of di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） and other phthalates in the general population. International Journal of Hygiene and Environmental Health， 2003， 206（2）： 77-83.
[3]Tickner JA， Schettler T， Guidotti T， McCally M， Rossi M. Health risks posed by use of di-2-ethylhexyl phthalate （DEHP） in PVC medical de-vices： A critical review. American Journal of Industria Medicine， 2001， 39（1）： 100–111.
[4]Koch H M， Bolt H M， Preuss R， Angerer J. New metabolites of DEHP in human urine and serum after single oral doses of deuterium labeled DEHP. Archives of Toxicology， 2005b， 79： 367-376.