探讨可溶性表氧化物水解酶(sEH)抑制剂(sEHI)在单侧输尿管梗阻(UUO)肾脏纤维化模型中的保护作用，及其对核转录因子(NF)-κB通路和肾小管上皮细胞G2/M期阻滞的调控作用。
方法用单侧输尿管结扎法建立肾间质纤维化模型。32只雄性C57BL/6小鼠用随机数字表法分为4组：假手术(Sham)组、假手术＋sEH抑制剂(Sham+sEHI)组、UUO模型(UUO)组和UUO+sEH抑制剂(UUO+sEHI)组。术后分别给予2%DMSO及1 mg/kg的sEHI[1-(1-甲磺酰-哌啶-4-烃基)-3-(4-三氟代甲基-苯)脲，TUPS]灌胃，术后第14天处死动物，留取肾组织行相关检查。肾组织标本用苏木精-伊红(HE)染色和天狼星红染色观察肾脏组织形态学改变；Western印迹法检测肾组织sEH、NF-κB p65、IκB的表达；实时荧光定量PCR法检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、IL-6、转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、IV型胶原(Collagen-IV)、α-平滑肌肌动蛋白(α- SMA)表达；免疫荧光法检测细胞G2/M周期阻滞标志物磷酸化组蛋白H3(p- HH3)及Ki67表达。
结果Western印迹结果显示，与Sham组比较，UUO组肾组织sEH表达及活性增加(均P<0.05)；sEHI可明显抑制sEH活性及肾间质炎细胞浸润。与Sham组比较，UUO组肾组织NF-κB p65表达增加，IκB表达减少；sEHI可明显抑制NF-κB p65上调及IκB下调(均P< 0.05)。实时荧光定量PCR结果显示，与Sham组比较，UUO组肾组织炎性因子TNF-α、IL-1β、MCP-1、IL-6及纤维化指标TGF-β、CTGF、Collagen-IV、α-SMA明显上调(均P<0.05)；与UUO组比较，UUO+sEHI组小鼠肾组织上述炎性因子及纤维化指标表达下调(均P<0.05)。免疫荧光结果显示，与UUO组相比，UUO+sEHI组肾小管上皮p-HH3及Ki67阳性细胞数明显减少(均P<0.05)，肾间质阳性细胞数无明显变化。
结论sEH抑制剂可通过抑制sEH活性，抑制p65的活化，促进IκB的表达，进而抑制NF-κB通路，减轻炎性反应。sEH抑制剂还可能通过调节肾小管上皮细胞细胞周期，抑制促纤维化因子的释放，发挥抗纤维化作用。