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摘 要：本实验对盐酸莫西沙星的合成工艺进行研究。本实验分别对反应温度、反应时间、结晶PH、结晶温度单因素进行了考察，确定了反应温度、反应时间、结晶PH为主要因素。按照L9（34）正交设计表条件进行试验，得到最佳的工艺为反应温度75摄氏度，反应时间2小时、结晶PH为1。
关键词：盐酸莫西沙星；优化；工艺
盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药[1]。抗菌作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，对革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。莫西沙星是具有浓度依赖性的杀菌活性，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致[2-3]。莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人[4-6]。本实验对盐酸莫西沙星的合成工艺进行研究。
1 仪器与试药
瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）；高效液相色谱仪：安捷伦1100泵；安捷伦检测器；安捷伦色谱工作站；UV2800紫外可见分光光度计（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）；KQ-300B型10L台式超声波清器（上海楚定分析仪器有限公司）；卡赛帕克C18MGⅡ液相色谱柱（4.6×250mm 5？滋m）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；PHS-3C 雷磁pH计 （上海楚柏实验室设备有限公司）；XSYF-D 实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）。氫氧化钠（武汉华顿环宇化工有限公司）、醋酸（新乡市华幸化工有限责任公司）、浓盐酸（湖北武汉鹏信诚化工有限公司）、无水乙醇（武汉华顿环宇化工有限公司）、四丁基硫酸氢铵（新乡市华幸化工有限责任公司）、磷酸二氢钾（武汉华顿环宇化工有限公司）、磷酸（新乡市华幸化工有限责任公司）、乙腈（武汉冠世化工有限公司）、甲醇（武汉华顿环宇化工有限公司）。
2 方法与结果
2.1 单因素的考察
2.1.1 温度因素的考察。分别采用反应温度为55摄氏度、65摄氏度、75摄氏度、85摄氏度进行反应。当反应为55摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之四十六点三，反应为65摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之四十九点六，反应为75摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三，反应为85摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点二。实验结果表明反应温度对盐酸莫西沙星的收率有影响。
2.1.2 反应时间因素的考察。分别采用反应时间为1.5小时、2.0小时、2.5小时、3小时进行反应。当反应时间为1.5小时盐酸莫西沙星收率为百分之四十一点三；反应时间为2.0小时盐酸莫西沙星收率为百分之四十九点二；反应时间为2.5小时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三；反应时间为3小时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三。实验结果表明反应时间对盐酸莫西沙星的收率有影响。
2.1.3 结晶PH因素的考察。分别采用浓盐酸调节pH至1、1.5、2.0、2.5进行实验。当pH至1时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三；当pH至1.5时盐酸莫西沙星收率为百分之五十点一；当pH至2时盐酸莫西沙星收率为百分之四十六点一；当pH至2.5时盐酸莫西沙星收率为百分之三十八点五。实验结果表明结晶PH对盐酸莫西沙星的收率有影响。
2.1.4 结晶温度因素的考察。分别采用结晶温度为0摄氏度、3摄氏度、5摄氏度进行结晶。当结晶温度为0摄氏度时盐酸莫西沙星收率为五十一点三；结晶温度为3摄氏度时盐酸莫西沙星收率为五十一点三；结晶温度为5摄氏度时盐酸莫西沙星收率为五十一点二。实验结果表明结晶温度对盐酸莫西沙星的收率无明显影响。
2.2 正交试验设计
在上述实验结果确定反应温度（A）， 反应时间（B）、结晶PH（C）为考察因素。采用3个考察水平，用L9（34）正交表进行试验，因素水平表见表1。
表1 盐酸莫西沙星的制备因素水平表
3 含量测定
3.1 流动相的考察
分别考察乙腈：0.5%磷酸二氢钾（25：75），甲醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸（20∶79：1），乙腈：缓冲液（冰醋酸-三乙胺，pH6.25）=20：80，乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）不同比例的流动相，结果以乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）为流动相为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）为流动相为流动相。
3.2 检测波长的选择
制备对乙酰氨基酚对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录Ⅴ A），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在293nm处有最大吸收峰，但信噪比不好，故选用293nm为检测波长。
3.3 色谱条件的确定[7-13]
色谱柱为卡赛帕克C18MGⅡ液相色谱柱（4.6×250mm 5？滋m）；乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）为流动相；检测波长为293nm；流速1.0mL·min-1。
4 讨论
本实验对盐酸莫西沙星的合成工艺进行研究。本实验分别对反应温度、反应时间、结晶PH、结晶温度单因素进行了考察，确定了反应温度、反应时间、结晶PH为主要因素。按照L9（34）正交设计表条件进行试验，得到最佳的工艺为反应温度75摄氏度，反应时间2小时、结晶PH为1。
参考文献
[1]沈美芳.莫西沙星治疗急性下呼吸道感染30例临床观察[J].南通大学学报（医学版），2007（2）.
[2]黄玉斌，雷利志.莫西沙星与左氧氟沙星治疗呼吸道感染的Meta分析[J].中国现代应用药学，2010（1）.
[3]刘春英.大剂量左氧氟沙星治疗老年呼吸道感染的临床研究[J].职业与健康，2009（18）.
[4]韩钢，朱淑娟，胡萍，李爱华.加替沙星治疗下呼吸道细菌感染的临床研究[J].天津医科大学学报，2006（3）.
[5]陈文腾，符蔚，朱江.莫西沙星序贯疗法治疗下呼吸道感染80例疗效观察[J].山东医药，2007（32）.
[6]Woodcock JM，Andrews JM，Boswell FJ.et al.In vitro activity of BAY 12-8039，a new fluoroquinolone.Antimicrob Agents Chemother，1997，41：1101.
[7]张志伟，李金伟，董根山.盐酸莫西沙星栓的制备及质量控制[J].数理医药学杂志，2007（3）.
[8]吴建英，邓行文，张涛.盐酸莫西沙星耳用凝胶的制备及质量控制[J].海峡药学，2013（12）.
[9]董根山，李金伟，姚党纲.复方盐酸莫西沙星滴眼液的制备及质量控制[J].中国药房，2006（22）.
[10]Hoogkamp-Korstanje JA，Roelofs-Willemse J. Comparative in vitro activity of moxifloxacin against Gram-positive clinical isolates.J Antimicrob Chemother，2000，45（1）：31.
[11]褚奇星，冯琨燕.盐酸莫西沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国医药科学，2013（21）.
[12]朱斌，胡昌勤，蒋爱军，等.高效液相色谱法测定莫西沙星制剂含量.中国抗生素杂志，2002，27（8）：462-464.
[13]张志伟，李金伟，董根山.盐酸莫西沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国药房，2007（19）.
关键词：盐酸莫西沙星；优化；工艺
盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药[1]。抗菌作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，对革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。莫西沙星是具有浓度依赖性的杀菌活性，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致[2-3]。莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人[4-6]。本实验对盐酸莫西沙星的合成工艺进行研究。
1 仪器与试药
瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）；高效液相色谱仪：安捷伦1100泵；安捷伦检测器；安捷伦色谱工作站；UV2800紫外可见分光光度计（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）；KQ-300B型10L台式超声波清器（上海楚定分析仪器有限公司）；卡赛帕克C18MGⅡ液相色谱柱（4.6×250mm 5？滋m）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；PHS-3C 雷磁pH计 （上海楚柏实验室设备有限公司）；XSYF-D 实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）。氫氧化钠（武汉华顿环宇化工有限公司）、醋酸（新乡市华幸化工有限责任公司）、浓盐酸（湖北武汉鹏信诚化工有限公司）、无水乙醇（武汉华顿环宇化工有限公司）、四丁基硫酸氢铵（新乡市华幸化工有限责任公司）、磷酸二氢钾（武汉华顿环宇化工有限公司）、磷酸（新乡市华幸化工有限责任公司）、乙腈（武汉冠世化工有限公司）、甲醇（武汉华顿环宇化工有限公司）。
2 方法与结果
2.1 单因素的考察
2.1.1 温度因素的考察。分别采用反应温度为55摄氏度、65摄氏度、75摄氏度、85摄氏度进行反应。当反应为55摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之四十六点三，反应为65摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之四十九点六，反应为75摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三，反应为85摄氏度时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点二。实验结果表明反应温度对盐酸莫西沙星的收率有影响。
2.1.2 反应时间因素的考察。分别采用反应时间为1.5小时、2.0小时、2.5小时、3小时进行反应。当反应时间为1.5小时盐酸莫西沙星收率为百分之四十一点三；反应时间为2.0小时盐酸莫西沙星收率为百分之四十九点二；反应时间为2.5小时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三；反应时间为3小时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三。实验结果表明反应时间对盐酸莫西沙星的收率有影响。
2.1.3 结晶PH因素的考察。分别采用浓盐酸调节pH至1、1.5、2.0、2.5进行实验。当pH至1时盐酸莫西沙星收率为百分之五十一点三；当pH至1.5时盐酸莫西沙星收率为百分之五十点一；当pH至2时盐酸莫西沙星收率为百分之四十六点一；当pH至2.5时盐酸莫西沙星收率为百分之三十八点五。实验结果表明结晶PH对盐酸莫西沙星的收率有影响。
2.1.4 结晶温度因素的考察。分别采用结晶温度为0摄氏度、3摄氏度、5摄氏度进行结晶。当结晶温度为0摄氏度时盐酸莫西沙星收率为五十一点三；结晶温度为3摄氏度时盐酸莫西沙星收率为五十一点三；结晶温度为5摄氏度时盐酸莫西沙星收率为五十一点二。实验结果表明结晶温度对盐酸莫西沙星的收率无明显影响。
2.2 正交试验设计
在上述实验结果确定反应温度（A）， 反应时间（B）、结晶PH（C）为考察因素。采用3个考察水平，用L9（34）正交表进行试验，因素水平表见表1。
表1 盐酸莫西沙星的制备因素水平表
3 含量测定
3.1 流动相的考察
分别考察乙腈：0.5%磷酸二氢钾（25：75），甲醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸（20∶79：1），乙腈：缓冲液（冰醋酸-三乙胺，pH6.25）=20：80，乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）不同比例的流动相，结果以乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）为流动相为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）为流动相为流动相。
3.2 检测波长的选择
制备对乙酰氨基酚对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录Ⅴ A），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在293nm处有最大吸收峰，但信噪比不好，故选用293nm为检测波长。
3.3 色谱条件的确定[7-13]
色谱柱为卡赛帕克C18MGⅡ液相色谱柱（4.6×250mm 5？滋m）；乙腈-四丁基硫酸氢铵磷酸盐缓冲液（20∶80）为流动相；检测波长为293nm；流速1.0mL·min-1。
4 讨论
本实验对盐酸莫西沙星的合成工艺进行研究。本实验分别对反应温度、反应时间、结晶PH、结晶温度单因素进行了考察，确定了反应温度、反应时间、结晶PH为主要因素。按照L9（34）正交设计表条件进行试验，得到最佳的工艺为反应温度75摄氏度，反应时间2小时、结晶PH为1。
参考文献
[1]沈美芳.莫西沙星治疗急性下呼吸道感染30例临床观察[J].南通大学学报（医学版），2007（2）.
[2]黄玉斌，雷利志.莫西沙星与左氧氟沙星治疗呼吸道感染的Meta分析[J].中国现代应用药学，2010（1）.
[3]刘春英.大剂量左氧氟沙星治疗老年呼吸道感染的临床研究[J].职业与健康，2009（18）.
[4]韩钢，朱淑娟，胡萍，李爱华.加替沙星治疗下呼吸道细菌感染的临床研究[J].天津医科大学学报，2006（3）.
[5]陈文腾，符蔚，朱江.莫西沙星序贯疗法治疗下呼吸道感染80例疗效观察[J].山东医药，2007（32）.
[6]Woodcock JM，Andrews JM，Boswell FJ.et al.In vitro activity of BAY 12-8039，a new fluoroquinolone.Antimicrob Agents Chemother，1997，41：1101.
[7]张志伟，李金伟，董根山.盐酸莫西沙星栓的制备及质量控制[J].数理医药学杂志，2007（3）.
[8]吴建英，邓行文，张涛.盐酸莫西沙星耳用凝胶的制备及质量控制[J].海峡药学，2013（12）.
[9]董根山，李金伟，姚党纲.复方盐酸莫西沙星滴眼液的制备及质量控制[J].中国药房，2006（22）.
[10]Hoogkamp-Korstanje JA，Roelofs-Willemse J. Comparative in vitro activity of moxifloxacin against Gram-positive clinical isolates.J Antimicrob Chemother，2000，45（1）：31.
[11]褚奇星，冯琨燕.盐酸莫西沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国医药科学，2013（21）.
[12]朱斌，胡昌勤，蒋爱军，等.高效液相色谱法测定莫西沙星制剂含量.中国抗生素杂志，2002，27（8）：462-464.
[13]张志伟，李金伟，董根山.盐酸莫西沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国药房，2007（19）.