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关键词：名医经验；韩斐；线粒体肌病
中图分类号：R272.95 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）01-0111-03
线粒体肌病（mitochondrial myopathy）是指因遗传基因缺陷使线粒体结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病；伴有中枢神经系统症状者称为线粒体肌病。线粒体肌病以进行性脑病、乳酸酸中毒，伴卒中样发作为主要特征。本病多为母系遗传，发病年龄2～40岁，其中80%以上的患者在20岁以前发病。线粒体肌病比较少见，迄今尚无中医药治疗的相关报道。本院儿科主任韩斐教授诊治1例以反复性呕吐为主要临床表现的儿童线粒体肌病，疗效显著。笔者随诊身旁，对韩师见微知著、辨证论治感触颇深，现总结如下。
1 典型病例
患儿，男，8岁，汉族，山东淄博人。患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生时无产伤、窒息史，体质量3550 g，生长发育无特殊，唯始终较消瘦。7岁入学，智力正常。父母身体健康，非近亲婚配。否认家族病史及传染病史。于2011年1月26日无明显诱因出现阵发性头痛，伴呕吐，无寒战、抽搐等表现。曾就诊于当地医院。查血常规示：白细胞8.85×109/L，中性粒细胞76.9%，淋巴细胞16.3%；头颅CT和颅脑MRI示：蛛网膜囊肿（右侧中颅窝底）、副鼻窦炎。儿童界限性脑电图和脑血流图示：颅内各动脉血流速偏低。治予口服七叶神安片、布洛芬、天舒胶囊、西比灵。2011年1月31日清晨，患儿出现反复抽搐，双眼及牙关禁闭，四肢屈曲，肌张力高，伴大小便失禁。予镇静、脱水降颅压处理，抽搐渐缓解，但当天出现脑疝，逐渐呼吸不规律，当即行气管插管、呼吸机辅助呼吸。后续治疗期间先后5次出现呼吸心跳骤停，经心肺复苏成功。2011年2月17日撤机后患儿自主呼吸平稳。于2011年4月6日出院。诊断：①病毒性脑炎；②癫痫持续状态；③脑疝；④多器官功能衰竭；⑤上消化道出血；⑥心肺脑复苏术后；⑦蛛网膜囊肿。此后患儿于2011年4月15-27日、7月16-25日、10月22-27日和11月3-13日先后4次以“反复呕吐”为主诉入当地医院治疗。患儿每次病情好转出院后即呕吐加重，呈阵发性，每次发作持续3～5 d，缓解3～5 d再次发作，呕吐物为胃内容物及少许暗红色血样物。为进一步诊治，于2011年12月10日以“间断呕吐10个月”为主诉到某医院就诊。入院查血常规、血生化、血气分析未见异常。铜蓝蛋白25.9 mg/dL，运动后丙酮酸298.0 μmol/L，乳酸3.67 mmol/L，氨8.7 μg/dL，全消化道钡餐未见异常。24 h动态脑电图未见异常。头颅核磁示：右侧基底节异常信号，考虑小脑软化灶可能；右侧颞部蛛网膜囊肿可能性大。B超示：右肾结石。心电图示：窦性心律，不正常ST-T段。线粒体基因（5个位点）正常。诊断：①再发性呕吐；②脑炎后遗症；③蛛网膜囊肿；④右肾结石；⑤遗传代谢病待除外。予左卡尼汀、辅酶Q10、复合辅酶、三磷酸腺苷、托烷司琼等对症治疗。患儿住院期间仍周期性呕吐，每日数十次，间歇期3～5 d。加用盐酸氟桂利嗪胶囊5 mg，每晚1次。于2012年1月20日好转出院。1月21日又转入另一家医院治疗。线粒体呼吸链酶活性分析报告示：复合物缺陷，复合物Ⅰ+Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ正常。基因检查示：G3010A、G15043A异常。胃镜检查提示食管炎，胃浅表溃疡。诊断：①线粒体肌病；②再发性呕吐；③营养不良。住院期间患儿仍无明显诱因反复出现恶心、呕吐、严重时伴消化道出血，予制酸、止血对症治疗后能暂时缓解，但发作频繁，予中枢性止吐等对症治疗，效果不佳。2012年3月13日来本院要求用中药治疗。
刻下：患儿每日呕吐5～6次，呕吐物为胃内容物及黄色液体样物质，进食后呕吐甚。体格检查：体温36.6 ℃，脉搏78次/min，呼吸22次/min，血压100/70 mm Hg，发育正常，营养较差，形体消瘦，面色少华，神疲乏力，皮肤干燥。四肢肌肉容积明显减少，肌张力低，肌力4级。舌淡红，苔薄白，脉弦细滑。证属瘀阻胃络，肝脾不调。治以活血化瘀、疏肝和脾之法。处方：炒酸枣仁20 g，柏子仁20 g，柴胡5 g，麸炒枳壳5 g，白芍10 g，芦根15 g，麸炒僵蚕10 g，白芷5 g，麸炒白术15 g，焦槟榔10 g，醋香附10 g，丹参10 g，紫苏叶10 g，紫苏梗10 g，竹茹5 g，淡竹叶5 g，太子参15 g，钩藤10 g，菊花10 g，珍珠母（先煎）30 g，煅龙骨（先煎）30 g，石斛10 g。每日1剂，水煎服。
服上方7剂后，患儿呕吐减轻，3 d呕吐一次、量少。处方：鳖甲（先煎）15 g，龟甲（先煎）15 g，阿胶珠9 g，地龙9 g，柴胡6 g，麸炒枳壳6 g，白芍9 g，赤芍9 g，麸炒僵蚕15 g，蝉蜕9 g，天竺黄12 g，钩藤9 g，郁金9 g，淡竹叶6 g，竹茹3 g，蜈蚣1条，醋香附9 g，紫苏叶6 g，紫苏梗6 g，栀子9 g，党参20 g，太子参30 g，瓜蒌15 g，羚羊角粉0.6 g。继服7剂。药后无呕吐，精神状态可。守方去白芍、天竺黄、竹茹，加僵蚕15 g、桃仁9 g、红花6 g。继服7剂后，患儿无不适症状，守方加三棱6 g、莪术3 g。继服14剂后，患儿一般状态佳，偶然呕吐，可自行停止，守方加乌梢蛇9 g、全蝎3 g。以此方加减变化治疗6个月余，患儿一般状态佳，生命指征平稳。肌力、肌张力正常。呕吐每月1次、有声无物。体质量明显增加。复查血液乳酸1.36 mmoL/L。线粒体呼吸链酶活性分析报告示：复合物轻度缺陷，复合物Ⅰ+Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ正常，继续以活血祛风法治疗1月余巩固疗效。
按：韩师认为，本例患儿反复发作性呕吐，顽固难愈，符合中医“久病多瘀”、“血瘀生风”，遵“治风先治血，血行风自灭”，采用活血祛风法治疗。患儿形体消瘦，面色少华，神疲乏力，皮肤干燥，四肢肌肉容积明显减少，乃脾损虚极之故。李中梓《医宗必读》云：“正气不足，而后邪气踞之。”脾虚日久致肝旺，出现血瘀，且胃气上逆。舌质淡红、苔薄白、脉弦细滑，为肝风内动、肝脾不调之象。故病机总属瘀阻胃络、肝脾不调，治以活血祛风法为主，和脾降逆为辅。 2 讨论
线粒体是人体重要的生产能量的细胞器，其基本功能是氧化可利用的底物，通过呼吸链电子传递合成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）。因此，线粒体的结构和功能异常往往导致整个能量代谢过程紊乱，从而产生一系列疾病，其中最常见累及神经系统的是线粒体脑病和线粒体肌病，这是一组与遗传、代谢有关的疾病。线粒体肌病患儿早年发育大多正常，发病早期以中枢神经系统和骨骼肌受累为主，卒中样发作为其突出的临床表现，以反复发作性头痛伴呕吐、惊厥、运动障碍为常见特征。
儿童线粒体肌病在反复发作呕吐的同时，其他器官或系统也同时受累。因此，与常见的神经性呕吐、急性胃肠炎、幽门梗阻、十二指肠壅积症、肠梗阻、尿毒症、颅脑疾病等所致的呕吐相比，治疗病程较长且易反复发作。本案例临床表现为反复发作性头痛、反复发作性呕吐，肌力及肌张力低，严重时出现抽搐发作，肌阵挛，呼吸节律异常，甚至酸中毒，与病毒性脑炎和脑血管病等较难鉴别。因此，线粒体呼吸链酶活性分析和基因检查异常，是支持线粒体肌病诊断的主要依据。血清与脑脊液乳酸升高也是诊断线粒体肌病的重要生化指标。
儿童线粒体肌病所致反复性呕吐，目前尚无有效治疗药物。现代医学认为，延髓呕吐中枢通过迷走神经和膈神经传出支调控呕吐。刺激脊髓呕吐中枢的因素可直接或通过化学感受器触发区的间接方式。直接刺激是通过传入的迷走神经信号引起的，这些信号可来自胃肠道，也可来自前庭、大脑皮质和下丘脑等部位，但不局限在这些部位。厌恶的视觉影像和气味或者血液中的药物、异常代谢物及某些毒物引起的化学刺激可以继发于第四脑室底部最后区的CTZ。由此可见，本案患儿反复性呕吐与线粒体肌病有关，但对症治疗效果差，患儿随时存在再发性呕吐可能，故分析与长期反复呕吐致胃腑受损相关。因经常或长期呕吐可损伤胃气，胃纳失常，即中焦胃气的和降气机功能紊乱。
中医学认为，呕吐乃胃失和降，气逆于上所致。凡感受外邪，内伤乳食，大惊卒恐，及其他脏腑疾病影响到胃的功能，而致胃气上逆，均可引起呕吐。有声有物谓之呕，有物无声谓之吐，有声无物谓之哕。朱肱《南阳活人书》云：“阳明之气下行，今厥而上行，故为气逆，气逆则呕。”李东垣认为“呕吐哕皆属脾胃虚弱，或寒热所侵，或饮食所伤，致气上逆而食不得下”。张景岳《景岳全书·呕吐》将呕吐分为虚实两大类：“呕吐一证，最当详辨虚实。实者有邪，去其邪则愈；虚者无邪，则全由胃气之虚也，补气虚则呕吐可止。”基于上述理论，韩师认为该患儿先天禀赋不足，病程久且发作不定时，病情反复难愈，符合中医“瘀血”、“风证”病机特点。故辨证治疗以活血祛风兼降逆为法。方中柴胡、枳壳、赤芍、牡丹皮以疏肝祛风、调和脾胃、清热活血，兼以辅助阳气行至周身；太子参以补养正气；桃仁、三棱、莪术活血化瘀，令血行风自灭；全蝎、蜈蚣、地龙、僵蚕、白附子、羚羊角粉、蝉蜕以祛风止痉、燥湿化痰。
儿童线粒体肌病具有缓解-复发的病情演变特点，有随访结果显示，儿童患者预后不良，病情多呈进行性恶化，致残、致死率较高[1]。一般认为，在发病年龄、性别、临床表现、起始症状4个因素中，临床表现在一定程度上会影响预后[2]。有鉴于此，本案例提示临床医生对儿童线粒体肌病应充分认识其临床、生化、头颅影像、基因突变及预后等特点，将有助于进行早期诊断。对反复性头痛、反复性呕吐的患儿，中医辨证治疗有其独特的优势。如同本病例对患儿标本兼治，可缓解症状，减轻痛苦，提高生存质量，并逐步达到康复的效果。
参考文献：
[1] 刘晓莉，包新华，马祎楠，等.儿童线粒体肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作临床、病理及分子生物学特点[J].中华儿科杂志，2013，51（2）：130-135.
[2] Arpa J， Cruz-Martinez A， Campos Y， et al. Prevalence and progression of mitochondrial disease：a study of 50 patients[J]. Muscle Nerve，2003，28：690-695.
中图分类号：R272.95 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）01-0111-03
线粒体肌病（mitochondrial myopathy）是指因遗传基因缺陷使线粒体结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病；伴有中枢神经系统症状者称为线粒体肌病。线粒体肌病以进行性脑病、乳酸酸中毒，伴卒中样发作为主要特征。本病多为母系遗传，发病年龄2～40岁，其中80%以上的患者在20岁以前发病。线粒体肌病比较少见，迄今尚无中医药治疗的相关报道。本院儿科主任韩斐教授诊治1例以反复性呕吐为主要临床表现的儿童线粒体肌病，疗效显著。笔者随诊身旁，对韩师见微知著、辨证论治感触颇深，现总结如下。
1 典型病例
患儿，男，8岁，汉族，山东淄博人。患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生时无产伤、窒息史，体质量3550 g，生长发育无特殊，唯始终较消瘦。7岁入学，智力正常。父母身体健康，非近亲婚配。否认家族病史及传染病史。于2011年1月26日无明显诱因出现阵发性头痛，伴呕吐，无寒战、抽搐等表现。曾就诊于当地医院。查血常规示：白细胞8.85×109/L，中性粒细胞76.9%，淋巴细胞16.3%；头颅CT和颅脑MRI示：蛛网膜囊肿（右侧中颅窝底）、副鼻窦炎。儿童界限性脑电图和脑血流图示：颅内各动脉血流速偏低。治予口服七叶神安片、布洛芬、天舒胶囊、西比灵。2011年1月31日清晨，患儿出现反复抽搐，双眼及牙关禁闭，四肢屈曲，肌张力高，伴大小便失禁。予镇静、脱水降颅压处理，抽搐渐缓解，但当天出现脑疝，逐渐呼吸不规律，当即行气管插管、呼吸机辅助呼吸。后续治疗期间先后5次出现呼吸心跳骤停，经心肺复苏成功。2011年2月17日撤机后患儿自主呼吸平稳。于2011年4月6日出院。诊断：①病毒性脑炎；②癫痫持续状态；③脑疝；④多器官功能衰竭；⑤上消化道出血；⑥心肺脑复苏术后；⑦蛛网膜囊肿。此后患儿于2011年4月15-27日、7月16-25日、10月22-27日和11月3-13日先后4次以“反复呕吐”为主诉入当地医院治疗。患儿每次病情好转出院后即呕吐加重，呈阵发性，每次发作持续3～5 d，缓解3～5 d再次发作，呕吐物为胃内容物及少许暗红色血样物。为进一步诊治，于2011年12月10日以“间断呕吐10个月”为主诉到某医院就诊。入院查血常规、血生化、血气分析未见异常。铜蓝蛋白25.9 mg/dL，运动后丙酮酸298.0 μmol/L，乳酸3.67 mmol/L，氨8.7 μg/dL，全消化道钡餐未见异常。24 h动态脑电图未见异常。头颅核磁示：右侧基底节异常信号，考虑小脑软化灶可能；右侧颞部蛛网膜囊肿可能性大。B超示：右肾结石。心电图示：窦性心律，不正常ST-T段。线粒体基因（5个位点）正常。诊断：①再发性呕吐；②脑炎后遗症；③蛛网膜囊肿；④右肾结石；⑤遗传代谢病待除外。予左卡尼汀、辅酶Q10、复合辅酶、三磷酸腺苷、托烷司琼等对症治疗。患儿住院期间仍周期性呕吐，每日数十次，间歇期3～5 d。加用盐酸氟桂利嗪胶囊5 mg，每晚1次。于2012年1月20日好转出院。1月21日又转入另一家医院治疗。线粒体呼吸链酶活性分析报告示：复合物缺陷，复合物Ⅰ+Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ正常。基因检查示：G3010A、G15043A异常。胃镜检查提示食管炎，胃浅表溃疡。诊断：①线粒体肌病；②再发性呕吐；③营养不良。住院期间患儿仍无明显诱因反复出现恶心、呕吐、严重时伴消化道出血，予制酸、止血对症治疗后能暂时缓解，但发作频繁，予中枢性止吐等对症治疗，效果不佳。2012年3月13日来本院要求用中药治疗。
刻下：患儿每日呕吐5～6次，呕吐物为胃内容物及黄色液体样物质，进食后呕吐甚。体格检查：体温36.6 ℃，脉搏78次/min，呼吸22次/min，血压100/70 mm Hg，发育正常，营养较差，形体消瘦，面色少华，神疲乏力，皮肤干燥。四肢肌肉容积明显减少，肌张力低，肌力4级。舌淡红，苔薄白，脉弦细滑。证属瘀阻胃络，肝脾不调。治以活血化瘀、疏肝和脾之法。处方：炒酸枣仁20 g，柏子仁20 g，柴胡5 g，麸炒枳壳5 g，白芍10 g，芦根15 g，麸炒僵蚕10 g，白芷5 g，麸炒白术15 g，焦槟榔10 g，醋香附10 g，丹参10 g，紫苏叶10 g，紫苏梗10 g，竹茹5 g，淡竹叶5 g，太子参15 g，钩藤10 g，菊花10 g，珍珠母（先煎）30 g，煅龙骨（先煎）30 g，石斛10 g。每日1剂，水煎服。
服上方7剂后，患儿呕吐减轻，3 d呕吐一次、量少。处方：鳖甲（先煎）15 g，龟甲（先煎）15 g，阿胶珠9 g，地龙9 g，柴胡6 g，麸炒枳壳6 g，白芍9 g，赤芍9 g，麸炒僵蚕15 g，蝉蜕9 g，天竺黄12 g，钩藤9 g，郁金9 g，淡竹叶6 g，竹茹3 g，蜈蚣1条，醋香附9 g，紫苏叶6 g，紫苏梗6 g，栀子9 g，党参20 g，太子参30 g，瓜蒌15 g，羚羊角粉0.6 g。继服7剂。药后无呕吐，精神状态可。守方去白芍、天竺黄、竹茹，加僵蚕15 g、桃仁9 g、红花6 g。继服7剂后，患儿无不适症状，守方加三棱6 g、莪术3 g。继服14剂后，患儿一般状态佳，偶然呕吐，可自行停止，守方加乌梢蛇9 g、全蝎3 g。以此方加减变化治疗6个月余，患儿一般状态佳，生命指征平稳。肌力、肌张力正常。呕吐每月1次、有声无物。体质量明显增加。复查血液乳酸1.36 mmoL/L。线粒体呼吸链酶活性分析报告示：复合物轻度缺陷，复合物Ⅰ+Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ正常，继续以活血祛风法治疗1月余巩固疗效。
按：韩师认为，本例患儿反复发作性呕吐，顽固难愈，符合中医“久病多瘀”、“血瘀生风”，遵“治风先治血，血行风自灭”，采用活血祛风法治疗。患儿形体消瘦，面色少华，神疲乏力，皮肤干燥，四肢肌肉容积明显减少，乃脾损虚极之故。李中梓《医宗必读》云：“正气不足，而后邪气踞之。”脾虚日久致肝旺，出现血瘀，且胃气上逆。舌质淡红、苔薄白、脉弦细滑，为肝风内动、肝脾不调之象。故病机总属瘀阻胃络、肝脾不调，治以活血祛风法为主，和脾降逆为辅。 2 讨论
线粒体是人体重要的生产能量的细胞器，其基本功能是氧化可利用的底物，通过呼吸链电子传递合成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）。因此，线粒体的结构和功能异常往往导致整个能量代谢过程紊乱，从而产生一系列疾病，其中最常见累及神经系统的是线粒体脑病和线粒体肌病，这是一组与遗传、代谢有关的疾病。线粒体肌病患儿早年发育大多正常，发病早期以中枢神经系统和骨骼肌受累为主，卒中样发作为其突出的临床表现，以反复发作性头痛伴呕吐、惊厥、运动障碍为常见特征。
儿童线粒体肌病在反复发作呕吐的同时，其他器官或系统也同时受累。因此，与常见的神经性呕吐、急性胃肠炎、幽门梗阻、十二指肠壅积症、肠梗阻、尿毒症、颅脑疾病等所致的呕吐相比，治疗病程较长且易反复发作。本案例临床表现为反复发作性头痛、反复发作性呕吐，肌力及肌张力低，严重时出现抽搐发作，肌阵挛，呼吸节律异常，甚至酸中毒，与病毒性脑炎和脑血管病等较难鉴别。因此，线粒体呼吸链酶活性分析和基因检查异常，是支持线粒体肌病诊断的主要依据。血清与脑脊液乳酸升高也是诊断线粒体肌病的重要生化指标。
儿童线粒体肌病所致反复性呕吐，目前尚无有效治疗药物。现代医学认为，延髓呕吐中枢通过迷走神经和膈神经传出支调控呕吐。刺激脊髓呕吐中枢的因素可直接或通过化学感受器触发区的间接方式。直接刺激是通过传入的迷走神经信号引起的，这些信号可来自胃肠道，也可来自前庭、大脑皮质和下丘脑等部位，但不局限在这些部位。厌恶的视觉影像和气味或者血液中的药物、异常代谢物及某些毒物引起的化学刺激可以继发于第四脑室底部最后区的CTZ。由此可见，本案患儿反复性呕吐与线粒体肌病有关，但对症治疗效果差，患儿随时存在再发性呕吐可能，故分析与长期反复呕吐致胃腑受损相关。因经常或长期呕吐可损伤胃气，胃纳失常，即中焦胃气的和降气机功能紊乱。
中医学认为，呕吐乃胃失和降，气逆于上所致。凡感受外邪，内伤乳食，大惊卒恐，及其他脏腑疾病影响到胃的功能，而致胃气上逆，均可引起呕吐。有声有物谓之呕，有物无声谓之吐，有声无物谓之哕。朱肱《南阳活人书》云：“阳明之气下行，今厥而上行，故为气逆，气逆则呕。”李东垣认为“呕吐哕皆属脾胃虚弱，或寒热所侵，或饮食所伤，致气上逆而食不得下”。张景岳《景岳全书·呕吐》将呕吐分为虚实两大类：“呕吐一证，最当详辨虚实。实者有邪，去其邪则愈；虚者无邪，则全由胃气之虚也，补气虚则呕吐可止。”基于上述理论，韩师认为该患儿先天禀赋不足，病程久且发作不定时，病情反复难愈，符合中医“瘀血”、“风证”病机特点。故辨证治疗以活血祛风兼降逆为法。方中柴胡、枳壳、赤芍、牡丹皮以疏肝祛风、调和脾胃、清热活血，兼以辅助阳气行至周身；太子参以补养正气；桃仁、三棱、莪术活血化瘀，令血行风自灭；全蝎、蜈蚣、地龙、僵蚕、白附子、羚羊角粉、蝉蜕以祛风止痉、燥湿化痰。
儿童线粒体肌病具有缓解-复发的病情演变特点，有随访结果显示，儿童患者预后不良，病情多呈进行性恶化，致残、致死率较高[1]。一般认为，在发病年龄、性别、临床表现、起始症状4个因素中，临床表现在一定程度上会影响预后[2]。有鉴于此，本案例提示临床医生对儿童线粒体肌病应充分认识其临床、生化、头颅影像、基因突变及预后等特点，将有助于进行早期诊断。对反复性头痛、反复性呕吐的患儿，中医辨证治疗有其独特的优势。如同本病例对患儿标本兼治，可缓解症状，减轻痛苦，提高生存质量，并逐步达到康复的效果。
参考文献：
[1] 刘晓莉，包新华，马祎楠，等.儿童线粒体肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作临床、病理及分子生物学特点[J].中华儿科杂志，2013，51（2）：130-135.
[2] Arpa J， Cruz-Martinez A， Campos Y， et al. Prevalence and progression of mitochondrial disease：a study of 50 patients[J]. Muscle Nerve，2003，28：690-695.