论文部分内容阅读
摘 要 糖尿病已成为严重威胁健康的主要慢性疾病之一。中国糖尿病患者数居全球首位，目前2型糖尿病（T2DM）患者呈现出以餐后血糖升高为主，胰岛素敏感性降低和胰岛β细胞功能减退的特点。预混胰岛素类似物根据自身的特点分为中预混和低预混胰岛素，且应用灵活方便，低血糖风险低，更加安全，为2型糖尿病患者带来了新的选择和希望。
关键词 2型糖尿病 中预混胰岛素类似物 低预混胰岛素类似物
中图分类号：R977.15； R458.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）07-0018-03
How to choose mid-premixed and low-premixed insulin analogue for patients with type 2 diabetes
YANG Yunyun*， WANG Zhuo**
（Department of Pharmacy， Changhai Hospital affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）
ABSTRACT Diabetes has become one of the major chronic diseases in the world that is a serious threat to the health of people. The number of Chinese patients with diabetes ranks first in the whole world. Now patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） are primarily characterized as the rise in blood sugar after meals， the decrease of insulin sensitivity and the attenuation of β cell function. Premixed insulin analogs can be divided into mid-premixed or low- premixed insulin based on its own characteristics and can be conveniently applied with lower risk of hypoglycemia and higher safety， which can bring in new choice and hope for patients with type 2 diabetes.
KYE WORDS type 2 diabetes mellitus； mid-premixed insulin analogue； low-premixed insulin analogs
在2型糖尿病患者中，胰岛素作为必要的补充或替代治疗。预混胰岛素类似物同时提供基础和餐食，控制餐后血糖同时兼顾整体血糖的控制，更符合中国2型糖尿病的病理特点[1]。预混胰岛素可分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物，后者可再分为中预混和低预混胰岛素类似物。皮下注射预混胰岛素类似物的吸收、起效较预混人胰岛素更快，可就餐时即刻注射，使用更加方便；峰值水平更高，可应用较小的剂量取得较好的血糖控制。
1 低和中预混胰岛素类似物的定义
预混胰岛素类似物是指将短效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与中效精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂，包括低和中预混胰岛素类似物[1]。在这样的背景下，能够同时提供基础和餐时胰岛素的预混胰岛素，被认为是可能提供更加符合亚洲人糖尿病病理生理特点的胰岛素治疗方案。国内低预混胰岛素类似物为75/25剂型：如赖脯胰岛素25（25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素）、70/30剂型：如门冬胰岛素30（30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素）。中预混胰岛素类似物主要为50/50剂型，如赖脯胰岛素50（50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素）、门冬胰岛素50（50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素）[2]。
2 预混胰岛素类似物更适合中国2型糖尿病患者
2006年上海进行的一项社区研究发现。近50%的新诊断中国2型糖尿病患者仅表现为孤立的餐后血糖升高，其原因可能是：中国人群胰岛功能比高加索人更差，东亚人群高碳水化合物比例的饮食习惯，同时亚洲人群摄入等量能量后，相对于高加索人群，餐后血糖升高更明显[3]。在亚州国家，由于患者多数存在显著的胰岛β功能的不足.同时饮食结构的差异，大部分中国的2型糖尿病患者餐后的血糖控制不佳，影响了血糖的全面达标。而预混的胰岛素类似物能明显改善这种现象，但是仍有部分患者存在餐后血糖控制不理想。如果中效成份的比例增多，会增加了夜间低血糖的风险。因此，控制中效和短效的比例，能够更好地控制血糖水平，预混胰岛素类似物就是可供选择之一。如今超过60%的中国糖尿病患者使用预混人胰岛素或预混胰岛素类似物作为胰岛素治疗方案[4]。常选择低预混胰岛素或其类似物作为起始治疗方案[5]。当患者糖化血红蛋白在7%～9%之间时，可选择基础或预混胰岛素一日1次作为起始治疗；当患者糖化血红蛋白（HbA1c）在9%及其以上时，须选择启动预混胰岛素一日2次作为起始治疗。
3 低和中预混胰岛素类似物的优势及特点
由于预混胰岛素剂型配比的差异，门冬胰岛素30属于低预混胰岛素，快速起效成分占30%。门冬胰岛素50属于中预混胰岛素，快速起效胰岛素成分占50%，所以可使胰岛素最大峰浓度升高达63%，0～120 min的曲线下面积增至1.68倍；从而门冬胰岛素50相较门冬胰岛素30具有更高的早期代谢活性物质产生，但是其晚期代谢活性物质的产生要逊于门冬胰岛素30，因此提示中预混胰岛素类似物更有助于加强餐后血糖的控制，为临床上以餐后血糖升高为主的患者提供一优化治疗的选择方案。一项荟萃分析也证实，与长效胰岛素类似物和预混人胰岛素相比，中预混胰岛素类似物对患者餐后血糖 控制具有较高的优势[6-8]。
一项多中心、随机、前瞻性、开放、交叉研究[9]，比较了低预混胰岛素类似物赖脯胰岛素25、一日2次（bid）联合二甲双胍和长效胰岛素类似物甘精胰岛素、一日1次（qd）联合二甲双胍对于口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效分析。结果显示，两组患者的HbA1c基线平均水平为8.7%（7.4%～10.0%），经过16周治疗后，赖脯胰岛素25组平均HbA1c较甘精胰岛素组更低（7.4% vs 7.8%，P=0.002）、患者血糖达标率更高（HbA1c≤7.0%：42% vs 18%，P<0.001）。赖脯胰岛素25组早餐后及晚餐后2 h血糖水平较甘精胰岛素更低（早餐后2 h血糖：156.4 mg/dl vs 171.1 mg/dl；P=0.012；晚餐后2 h血糖：164.8 mg/dl vs 193.8 mg/dl；P<0.001），餐后血糖波动较小；而赖脯胰岛素25组空腹血糖则略高于甘精胰岛素组（139.3 mg/dl vs 123.9 mg/dl；P<0.001）。两组体重增加相似；低血糖发生率无统计学差异。一项在11个国家242家中心进行的为期30个月的国际多中心、开放、平行、随机对照研究[10-11]。研究入选2 091例从未应用过胰岛素，年龄30～80岁，口服两种或两种以上降糖药物（二甲双胍、磺脲类、吡格列酮或罗格列酮）至少90 d且HbA1c>7.0%的2型糖尿病患者，按不同国家进行随机分组为赖脯胰岛素75/25（1 045例）或甘精胰岛素（1 046例）。结果显示，初始赖脯胰岛素75/25组平均HbA1c 为9.1%（7.8%～10.4%），甘精胰岛素组为9.0%（7.8%～10.2%），在6个月的初始治疗阶段，赖脯胰岛素75/25组HbA1c较甘精胰岛素组更低（7.2% vs 7.3%，P=0.005），下降幅度更大（-1.8% vs -1.7 %，P=0.005）；赖脯胰岛素75/25组HbA1c达标率（HbA1c<7.0%）显著高于甘精胰岛素（47.5% vs 40.3%，P<0.001）。赖脯胰岛素75/25组胰岛素剂量略高于甘精胰岛素组，体重增加及低血糖发生也高于甘精胰岛素组，但夜间低血糖低于甘精胰岛素组，两组均无严重低血糖发生。
PARADIGM研究[12]是一项国际多中心、随机、开放、平行、活性药物对照研究，纳入426例经口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（7.0%≤HbA1c<11.0%），比较赖脯胰岛素75/25（从每日注射1次起始，最多每日注射3次， 214例）与甘精胰岛素（每日注射1次起始，加用赖脯胰岛素最多每日注射3次，212例）治疗48周的疗效和安全性。赖脯胰岛素75/25组的起始剂量为晚餐前10 u，根据早餐前血糖调整剂量；如果治疗12周，HbA1c和空腹血糖不达标，则早餐前加用赖脯胰岛素75/25，剂量为晚餐前剂量的一半，根据晚餐前和早餐前血糖调整其剂量；如果治疗6～8周，HbA1c和血糖不达标，则午餐前加用赖脯胰岛素75/25 3 u，根据晚餐前血糖调整午餐前剂量。研究结果显示用每日1次、2次和3次赖脯胰岛素75/25治疗者平均HbA1c分别为7.3%、7.2%和7.3%，单用甘精胰岛素者为7.2%，甘精胰岛素联用每日1次、2次和3次赖脯胰岛素治疗者分别为7.6%、7.6%和7.2%；两组HbA1c达标率无差异（HbA1c<7%：优泌乐25（LM25）组40% vs甘精+赖脯组39.1%，HbA1c≤6.5%：LM25组21.2% vs甘精+赖脯组19%）；两组动态血糖监测结果无差异；两组日平均胰岛素总剂量无差异，均为0.71 U/kg；两组低血糖发生率无差异。总之，对于口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用赖脯胰岛素75/25治疗每日1次、2次和3次的方案的疗效不劣于甘精胰岛素单用或联合赖脯胰岛素治疗。综上所述，低预混胰岛素类似物较长效胰岛素类似物的优点在于：对餐后血糖控制好、血糖波动较小，但是对空腹血糖效果不及长效胰岛素类似物。
4 究竟如何选择低和中预混胰岛素类似物
低和中预混胰岛素类似物具有特定的作用特点及优势，为满足不同患者的个体化需求提供了适宜的治疗选择。通过归纳对比不同比例的预混胰岛素类似物的药代（PK）/药效学（PD）特点以及相关的临床研究证据，为两种不同比例的预混胰岛素治疗方案的选择提供了一定的临床使用参考。优泌乐25（LM25）、优泌乐50（LM50）和优泌乐75（LM75，国内未上市）PK/PD的研究结果：30名健康受试者接受0.3 U/kg的单次胰岛素注射，3种不同比例的预混胰岛素类似物注射后6 h的曲线下面积（用于评估生物利用度）分别为：LM25（434±15）nmol/L×360 min；LM50（71±17）nmol/L×360 min；LM75（90±417））nmol/L×360 min。基于以上结果，对于以空腹血糖升高为主的患者，应考虑选择使用低预混胰岛素类似物，反之，以餐后血糖升高为主的糖尿病患者，宜使用中预混胰岛素类似物[13]。
一日两次给药频次可作为使用口服降糖药降糖不达标的亚洲2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案。两种预混胰岛素类似物治疗方案均安全有效，其中中预混胰岛素类似物比低预混胰岛素类似物在血糖控制上可能更为有效。它们降糖幅度相似，中预混胰岛素类似物的HbA1c达标率显著高于低预混胰岛素类似物。中预混胰岛素类似物比低预混胰岛素类似物更显著地降低晚餐前、晚餐后及睡前血糖。两组的总体低血糖发生率，包括夜间及严重低血糖发生率相似，体重变化无明显差异。
5 总结与讨论
2型糖尿病患者的血糖控制因年龄、合并症、并发症等不同而异，应综合考虑患者病情、经济等因素，选择适合患者的治疗方案，已合并心脑血管疾病或其他危险因素的2型糖尿病患者，应当采取稳妥安全的降糖治疗措施和目标值，尽量避免低血糖的发生。在胰岛素治疗期间，如有低血糖表现时需随时测血糖；如出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖时，应监测夜间血糖（如3 am血糖）。预混胰岛素类似物能同时提供基础及餐时胰岛素，在中国糖尿病患者中应用广泛。应综合考虑患者的生活方式、方案的简便程度、长期依从性、血糖监测及低血糖发生等多种因素，制定个体化的胰岛素治疗方案。预混胰岛素类似物治疗后的HbA1c降幅更显著，达标率更高，达标持续时间更长。预混胰岛素类似物治疗的安全性与基础胰岛素相似。预混胰岛素类似物每日两次给药频次是适合中国2型糖尿病患者的起始胰岛素方案，低和中预混胰岛素类似物均可作为使用口服降糖药降糖不达标的2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案，两种治疗方案均安全有效。 参考文献
[1] 中华医学会内分泌学分会. 预混胰岛素临床应用共识[J].药品评价， 2013， 10（11）： 33-37.
[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[M]. 北京： 北京大学医学出版社， 2011： 9.
[3] Elliott P， Stamler J， Dyer AR， et al. Association between protein intake and blood pressure ： the INTERMAP Study.[J].Arch Intern Med， 2006， 166（1）： 79-87.
[4] Ji LN， Lu JM， Guo XH， et al.Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables [J/OL]. BMC Public Health， 2013， 13： 602-609.doi： 10.1186/1471-2458-13-602.
[5] Hirao K， Maeda H， Urata S， et al.Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamie profiles of biphasic insulin aspart 50 and 30 in patients with type 2 diabetes mellitus： a single-center， randomized， double-blind， twoperiod， crossover trial in Japan[J]. Clin Ther， 2007， 29（5）： 927-934.
[6] 纪立农， 陆菊明， 郭晓惠， 等. 中国2型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究[J]. 中华糖尿病杂志， 2012， 4（7）： 397-401.
[7] Heise T， Eckers U， Kanc K， et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of different formulations of biphasic insulin aspart： a randomized， glucose clamp， crossover study[J]. Diabetes Technol Ther， 2008， 10（6）： 479-485.
[8] Liebl A， Prusty V， Valensi P， et al.Ten years of experience with biphasic insulin aspar 30 ： from drug development to the latest clinical findings[J]. Drug， 2012， 72（11）： 1495-1520.
[9] Malone JK， Kerr LF， Campaigne BN， et al. Combined therapy with insulin lispro Mix 75/25 plus metformin or insulin glargine plus metformin： a 16-week， randomized， open-label， crossover study in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy[J]. Clin Ther， 2004 ， 26（12）： 2034-44.
[10] Buse JB， Wolffenbuttel BH， Herman WH， et al. DURAbility of basal versus lispro mix 75/25 insulin efficacy （DURABLE） trial 24-week results： safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care， 2009， 32（6）： 1007-1013.
[11] Wolffenbuttel BH， Klaff LJ， Bhushan R， et al. Initiating insulin therapy in elderly patients with Type 2 diabetes： efficacy and safety of lispro mix 25 vs. basal insulin combined with oral glucose-lowering agents[J]. Diabet Med.， 26（11）： 1147-1155.
[12] Bowering K， Reed VA， Felicio JS， et al. A study comparing insulin lispro mix 25 with glargine plus lispro therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control on oral anti-hyperglycaemic medication： results of the PARADIGM study[J]. Diabet Med， 2012， 29（9）： e263-e272.
[13] Heise T1， Weyer C， Serwas A， et al. Time-action profiles of novel premixed preparations of insulin lispro and NPL insulin[J]. Diabetes Care， 1998， 21（5）： 800-803.
关键词 2型糖尿病 中预混胰岛素类似物 低预混胰岛素类似物
中图分类号：R977.15； R458.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）07-0018-03
How to choose mid-premixed and low-premixed insulin analogue for patients with type 2 diabetes
YANG Yunyun*， WANG Zhuo**
（Department of Pharmacy， Changhai Hospital affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）
ABSTRACT Diabetes has become one of the major chronic diseases in the world that is a serious threat to the health of people. The number of Chinese patients with diabetes ranks first in the whole world. Now patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） are primarily characterized as the rise in blood sugar after meals， the decrease of insulin sensitivity and the attenuation of β cell function. Premixed insulin analogs can be divided into mid-premixed or low- premixed insulin based on its own characteristics and can be conveniently applied with lower risk of hypoglycemia and higher safety， which can bring in new choice and hope for patients with type 2 diabetes.
KYE WORDS type 2 diabetes mellitus； mid-premixed insulin analogue； low-premixed insulin analogs
在2型糖尿病患者中，胰岛素作为必要的补充或替代治疗。预混胰岛素类似物同时提供基础和餐食，控制餐后血糖同时兼顾整体血糖的控制，更符合中国2型糖尿病的病理特点[1]。预混胰岛素可分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物，后者可再分为中预混和低预混胰岛素类似物。皮下注射预混胰岛素类似物的吸收、起效较预混人胰岛素更快，可就餐时即刻注射，使用更加方便；峰值水平更高，可应用较小的剂量取得较好的血糖控制。
1 低和中预混胰岛素类似物的定义
预混胰岛素类似物是指将短效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与中效精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂，包括低和中预混胰岛素类似物[1]。在这样的背景下，能够同时提供基础和餐时胰岛素的预混胰岛素，被认为是可能提供更加符合亚洲人糖尿病病理生理特点的胰岛素治疗方案。国内低预混胰岛素类似物为75/25剂型：如赖脯胰岛素25（25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素）、70/30剂型：如门冬胰岛素30（30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素）。中预混胰岛素类似物主要为50/50剂型，如赖脯胰岛素50（50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素）、门冬胰岛素50（50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素）[2]。
2 预混胰岛素类似物更适合中国2型糖尿病患者
2006年上海进行的一项社区研究发现。近50%的新诊断中国2型糖尿病患者仅表现为孤立的餐后血糖升高，其原因可能是：中国人群胰岛功能比高加索人更差，东亚人群高碳水化合物比例的饮食习惯，同时亚洲人群摄入等量能量后，相对于高加索人群，餐后血糖升高更明显[3]。在亚州国家，由于患者多数存在显著的胰岛β功能的不足.同时饮食结构的差异，大部分中国的2型糖尿病患者餐后的血糖控制不佳，影响了血糖的全面达标。而预混的胰岛素类似物能明显改善这种现象，但是仍有部分患者存在餐后血糖控制不理想。如果中效成份的比例增多，会增加了夜间低血糖的风险。因此，控制中效和短效的比例，能够更好地控制血糖水平，预混胰岛素类似物就是可供选择之一。如今超过60%的中国糖尿病患者使用预混人胰岛素或预混胰岛素类似物作为胰岛素治疗方案[4]。常选择低预混胰岛素或其类似物作为起始治疗方案[5]。当患者糖化血红蛋白在7%～9%之间时，可选择基础或预混胰岛素一日1次作为起始治疗；当患者糖化血红蛋白（HbA1c）在9%及其以上时，须选择启动预混胰岛素一日2次作为起始治疗。
3 低和中预混胰岛素类似物的优势及特点
由于预混胰岛素剂型配比的差异，门冬胰岛素30属于低预混胰岛素，快速起效成分占30%。门冬胰岛素50属于中预混胰岛素，快速起效胰岛素成分占50%，所以可使胰岛素最大峰浓度升高达63%，0～120 min的曲线下面积增至1.68倍；从而门冬胰岛素50相较门冬胰岛素30具有更高的早期代谢活性物质产生，但是其晚期代谢活性物质的产生要逊于门冬胰岛素30，因此提示中预混胰岛素类似物更有助于加强餐后血糖的控制，为临床上以餐后血糖升高为主的患者提供一优化治疗的选择方案。一项荟萃分析也证实，与长效胰岛素类似物和预混人胰岛素相比，中预混胰岛素类似物对患者餐后血糖 控制具有较高的优势[6-8]。
一项多中心、随机、前瞻性、开放、交叉研究[9]，比较了低预混胰岛素类似物赖脯胰岛素25、一日2次（bid）联合二甲双胍和长效胰岛素类似物甘精胰岛素、一日1次（qd）联合二甲双胍对于口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效分析。结果显示，两组患者的HbA1c基线平均水平为8.7%（7.4%～10.0%），经过16周治疗后，赖脯胰岛素25组平均HbA1c较甘精胰岛素组更低（7.4% vs 7.8%，P=0.002）、患者血糖达标率更高（HbA1c≤7.0%：42% vs 18%，P<0.001）。赖脯胰岛素25组早餐后及晚餐后2 h血糖水平较甘精胰岛素更低（早餐后2 h血糖：156.4 mg/dl vs 171.1 mg/dl；P=0.012；晚餐后2 h血糖：164.8 mg/dl vs 193.8 mg/dl；P<0.001），餐后血糖波动较小；而赖脯胰岛素25组空腹血糖则略高于甘精胰岛素组（139.3 mg/dl vs 123.9 mg/dl；P<0.001）。两组体重增加相似；低血糖发生率无统计学差异。一项在11个国家242家中心进行的为期30个月的国际多中心、开放、平行、随机对照研究[10-11]。研究入选2 091例从未应用过胰岛素，年龄30～80岁，口服两种或两种以上降糖药物（二甲双胍、磺脲类、吡格列酮或罗格列酮）至少90 d且HbA1c>7.0%的2型糖尿病患者，按不同国家进行随机分组为赖脯胰岛素75/25（1 045例）或甘精胰岛素（1 046例）。结果显示，初始赖脯胰岛素75/25组平均HbA1c 为9.1%（7.8%～10.4%），甘精胰岛素组为9.0%（7.8%～10.2%），在6个月的初始治疗阶段，赖脯胰岛素75/25组HbA1c较甘精胰岛素组更低（7.2% vs 7.3%，P=0.005），下降幅度更大（-1.8% vs -1.7 %，P=0.005）；赖脯胰岛素75/25组HbA1c达标率（HbA1c<7.0%）显著高于甘精胰岛素（47.5% vs 40.3%，P<0.001）。赖脯胰岛素75/25组胰岛素剂量略高于甘精胰岛素组，体重增加及低血糖发生也高于甘精胰岛素组，但夜间低血糖低于甘精胰岛素组，两组均无严重低血糖发生。
PARADIGM研究[12]是一项国际多中心、随机、开放、平行、活性药物对照研究，纳入426例经口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（7.0%≤HbA1c<11.0%），比较赖脯胰岛素75/25（从每日注射1次起始，最多每日注射3次， 214例）与甘精胰岛素（每日注射1次起始，加用赖脯胰岛素最多每日注射3次，212例）治疗48周的疗效和安全性。赖脯胰岛素75/25组的起始剂量为晚餐前10 u，根据早餐前血糖调整剂量；如果治疗12周，HbA1c和空腹血糖不达标，则早餐前加用赖脯胰岛素75/25，剂量为晚餐前剂量的一半，根据晚餐前和早餐前血糖调整其剂量；如果治疗6～8周，HbA1c和血糖不达标，则午餐前加用赖脯胰岛素75/25 3 u，根据晚餐前血糖调整午餐前剂量。研究结果显示用每日1次、2次和3次赖脯胰岛素75/25治疗者平均HbA1c分别为7.3%、7.2%和7.3%，单用甘精胰岛素者为7.2%，甘精胰岛素联用每日1次、2次和3次赖脯胰岛素治疗者分别为7.6%、7.6%和7.2%；两组HbA1c达标率无差异（HbA1c<7%：优泌乐25（LM25）组40% vs甘精+赖脯组39.1%，HbA1c≤6.5%：LM25组21.2% vs甘精+赖脯组19%）；两组动态血糖监测结果无差异；两组日平均胰岛素总剂量无差异，均为0.71 U/kg；两组低血糖发生率无差异。总之，对于口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用赖脯胰岛素75/25治疗每日1次、2次和3次的方案的疗效不劣于甘精胰岛素单用或联合赖脯胰岛素治疗。综上所述，低预混胰岛素类似物较长效胰岛素类似物的优点在于：对餐后血糖控制好、血糖波动较小，但是对空腹血糖效果不及长效胰岛素类似物。
4 究竟如何选择低和中预混胰岛素类似物
低和中预混胰岛素类似物具有特定的作用特点及优势，为满足不同患者的个体化需求提供了适宜的治疗选择。通过归纳对比不同比例的预混胰岛素类似物的药代（PK）/药效学（PD）特点以及相关的临床研究证据，为两种不同比例的预混胰岛素治疗方案的选择提供了一定的临床使用参考。优泌乐25（LM25）、优泌乐50（LM50）和优泌乐75（LM75，国内未上市）PK/PD的研究结果：30名健康受试者接受0.3 U/kg的单次胰岛素注射，3种不同比例的预混胰岛素类似物注射后6 h的曲线下面积（用于评估生物利用度）分别为：LM25（434±15）nmol/L×360 min；LM50（71±17）nmol/L×360 min；LM75（90±417））nmol/L×360 min。基于以上结果，对于以空腹血糖升高为主的患者，应考虑选择使用低预混胰岛素类似物，反之，以餐后血糖升高为主的糖尿病患者，宜使用中预混胰岛素类似物[13]。
一日两次给药频次可作为使用口服降糖药降糖不达标的亚洲2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案。两种预混胰岛素类似物治疗方案均安全有效，其中中预混胰岛素类似物比低预混胰岛素类似物在血糖控制上可能更为有效。它们降糖幅度相似，中预混胰岛素类似物的HbA1c达标率显著高于低预混胰岛素类似物。中预混胰岛素类似物比低预混胰岛素类似物更显著地降低晚餐前、晚餐后及睡前血糖。两组的总体低血糖发生率，包括夜间及严重低血糖发生率相似，体重变化无明显差异。
5 总结与讨论
2型糖尿病患者的血糖控制因年龄、合并症、并发症等不同而异，应综合考虑患者病情、经济等因素，选择适合患者的治疗方案，已合并心脑血管疾病或其他危险因素的2型糖尿病患者，应当采取稳妥安全的降糖治疗措施和目标值，尽量避免低血糖的发生。在胰岛素治疗期间，如有低血糖表现时需随时测血糖；如出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖时，应监测夜间血糖（如3 am血糖）。预混胰岛素类似物能同时提供基础及餐时胰岛素，在中国糖尿病患者中应用广泛。应综合考虑患者的生活方式、方案的简便程度、长期依从性、血糖监测及低血糖发生等多种因素，制定个体化的胰岛素治疗方案。预混胰岛素类似物治疗后的HbA1c降幅更显著，达标率更高，达标持续时间更长。预混胰岛素类似物治疗的安全性与基础胰岛素相似。预混胰岛素类似物每日两次给药频次是适合中国2型糖尿病患者的起始胰岛素方案，低和中预混胰岛素类似物均可作为使用口服降糖药降糖不达标的2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案，两种治疗方案均安全有效。 参考文献
[1] 中华医学会内分泌学分会. 预混胰岛素临床应用共识[J].药品评价， 2013， 10（11）： 33-37.
[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[M]. 北京： 北京大学医学出版社， 2011： 9.
[3] Elliott P， Stamler J， Dyer AR， et al. Association between protein intake and blood pressure ： the INTERMAP Study.[J].Arch Intern Med， 2006， 166（1）： 79-87.
[4] Ji LN， Lu JM， Guo XH， et al.Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables [J/OL]. BMC Public Health， 2013， 13： 602-609.doi： 10.1186/1471-2458-13-602.
[5] Hirao K， Maeda H， Urata S， et al.Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamie profiles of biphasic insulin aspart 50 and 30 in patients with type 2 diabetes mellitus： a single-center， randomized， double-blind， twoperiod， crossover trial in Japan[J]. Clin Ther， 2007， 29（5）： 927-934.
[6] 纪立农， 陆菊明， 郭晓惠， 等. 中国2型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究[J]. 中华糖尿病杂志， 2012， 4（7）： 397-401.
[7] Heise T， Eckers U， Kanc K， et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of different formulations of biphasic insulin aspart： a randomized， glucose clamp， crossover study[J]. Diabetes Technol Ther， 2008， 10（6）： 479-485.
[8] Liebl A， Prusty V， Valensi P， et al.Ten years of experience with biphasic insulin aspar 30 ： from drug development to the latest clinical findings[J]. Drug， 2012， 72（11）： 1495-1520.
[9] Malone JK， Kerr LF， Campaigne BN， et al. Combined therapy with insulin lispro Mix 75/25 plus metformin or insulin glargine plus metformin： a 16-week， randomized， open-label， crossover study in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy[J]. Clin Ther， 2004 ， 26（12）： 2034-44.
[10] Buse JB， Wolffenbuttel BH， Herman WH， et al. DURAbility of basal versus lispro mix 75/25 insulin efficacy （DURABLE） trial 24-week results： safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care， 2009， 32（6）： 1007-1013.
[11] Wolffenbuttel BH， Klaff LJ， Bhushan R， et al. Initiating insulin therapy in elderly patients with Type 2 diabetes： efficacy and safety of lispro mix 25 vs. basal insulin combined with oral glucose-lowering agents[J]. Diabet Med.， 26（11）： 1147-1155.
[12] Bowering K， Reed VA， Felicio JS， et al. A study comparing insulin lispro mix 25 with glargine plus lispro therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control on oral anti-hyperglycaemic medication： results of the PARADIGM study[J]. Diabet Med， 2012， 29（9）： e263-e272.
[13] Heise T1， Weyer C， Serwas A， et al. Time-action profiles of novel premixed preparations of insulin lispro and NPL insulin[J]. Diabetes Care， 1998， 21（5）： 800-803.