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摘要：目的 观察黄连解毒汤联合丁苯酞及多奈哌齐治疗阿尔茨海默病（AD）的临床疗效。方法 回顾性分析60例AD患者临床资料，根据不同的治疗方式分为对照组（丁苯酞+多奈哌齐，30例）和观察组（黄连解毒汤+丁苯酞+多奈哌齐，30例），对比2组患者认知功能[简易精神状态量表（MMSE）评分、行神经电生理检测记录P300波幅及潜伏期变化]及脑血管储备功能[屏气指数（BHI）]。结果 2组治疗后的MMSE评分、P300波幅高于治疗前，P300潜伏期低于治疗前，且观察组MMSE评分、P300波幅比对照组高，P300潜伏期比对照组低，差异有统计学意义 P<0.05）;治疗后，观察组BHI高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 黄连解毒汤联合丁苯酞及多奈哌齐治疗可提高AD患者的认知功能，改善其脑血管储备功能。
关键词：阿尔茨海默病;黄连解毒汤;丁苯酞;多奈哌
中图分类号：R742 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）07-0047-03
阿尔茨海默病（AD）是一种变性病，在痴呆中较为常见，占总发病率的60%以上[1]。该病临床表现为记忆障碍，以患者认知、行为、语言等脑功能活动的全面衰退为特征，且不可逆转。目前该病没有特异性的治疗方式，通常通过药物来延缓病情发展，常用药物有丁苯酞、多奈哌齐等，然而长期服用药物多会产生毒副作用，带来一些不良反应，降低了治疗效果。而黄连解毒汤具有解毒功效，故本研究探讨了黄连解毒汤联合丁苯酞及多奈哌齐治疗AD的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般資料 回顾性分析2018年1月—2020年1月在本院接受治疗的60例AD患者临床资料，根据不同的治疗方式分为对照组（丁苯酞+多奈哌齐，30例）和观察组（黄连解毒汤+丁苯酞+多奈哌齐，30例）。对照组男18例，女12例;年龄62～87岁，平均（77.52±9.56）岁;病程1.3～3.1 a，平均（2.50±0.61）a。观察组男16例，女14例;年龄64～87岁，平均（74.55±9.26）岁;病程1.4～3.2 a，平均（2.81±0.62）a。对比2组符合上述标准研究对象的基线资料，差异无统计学意义（P>0.05），可对比。
1.2 纳入标准 （1）中医辨证标准：符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[2]脾阳虚证，腹胀纳少，腹痛喜温按，大便溏薄清稀，小便不利，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟无力。（2）符合《精神障碍诊断与统计手册》[3]中AD诊断标准。（3）有足够能力完成心理量表检测。
1.3 排除标准 （1）抑郁症或精神疾病。（2）过敏体质，对本研究药物禁忌。（3）有影响神经功能的内科疾病。
1.4 方法
1.4.1 对照组 给予丁苯酞及多奈哌齐治疗，其中石药集团恩必普药业有限公司生产的丁苯酞软胶囊（国药准字H20050298，规格：0.1 g），口服，0.2 g/次，3次/d;多奈哌齐（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183417，规格：5mg/片），口服，1片/次，1次/d，晚上服用。两种药物均持续用药1个月。
1.4.2 观察组 在对照组基础上增加黄连解毒汤治疗，该方剂主要由黄连9 g，黄芩6 g，黄柏6 g，栀子9 g组成，水煎取汁150 mL，1剂/d，2次/d，口服或鼻饲，持续用药1个月。
1.5 观察指标 （1）认知功能评定。简易精神状态量表（MMSE）[4]评分：该量表有定向力、注意力及计算力、记忆力、语言能力、回忆力5个维度，分别对应10、9、3、5、3分，总分30分，分值越高，表示认知功能越好;采用多媒体肌电/诱发电位系统（丹迪公司生产）记录P300波幅和潜伏期的变化，P300波幅表示的是大脑完成认知任务时所利用资源的强弱，资源投入越多，波幅越高;P300 潜伏期表示的是大脑处理信息的速度，速度越快潜伏期越短。（2）脑血管储备功能。采用以色列生产的RIMED TCD仪，2.0MHz脉冲探头进行检测，观察并记录屏气后基础大脑中动脉平均血流速度、屏气时间、大脑中动脉平均血流速度。TCD仪参数如下：能量100J、增益11db、滤波100 Hz、取样容积12mm，在检测的时候参数要确保一致。（屏气后大脑中动脉平均血流速度-基础大脑中动脉平均血流速度）/基础大脑中动脉平均血流速度×100/屏气时间=屏气指数（BHI）。
1.6 统计学方法 采用SPSS25.0软件进行数据处理，以表示计量资料，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后认知功能比较 2组治疗后的MMSE评分、P300波幅高于治疗前，P300潜伏期低于治疗前，且观察组MMSE评分、P300波幅比对照组高，P300潜伏期比对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组治疗前后BHI比较 治疗后，观察组BHI高于对照组，差异有统计学意义 P<0.05）。见表2。
3 讨论
AD是一种常见的脑部疾病，多发生在老年人群中。该病临床症状表现为认知功能下降、行为障碍、生活能力下降等，如发生病变可累及神经、运动、泌尿等多个系统，导致患者逐渐丧失自理能力，给患者的家庭带来了极大的影响[5]。研究发现，AD发病与脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积有关，Aβ具有很强的毒副作用，对脑血管可以产生直接损伤，使脑血管储备功能下降[6]。因此，清除Aβ等神经毒物是缓解该病的关键。
丁苯酞及多奈哌齐是目前治疗AD的常用药物，其中丁苯酞为人工合成的消旋正丁基本酞，是我国拥有自主知识产权的国家级一类的新药。该药物有口服及注射剂两种类型，作用于机体后，能够抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，具有较强的抗脑缺血作用;同时该药还可改善脑组织微循环，清除自由基和炎症因子，提高AD患者的认知功能[7]。多奈哌齐属于六氧吡啶类氧化物，可以通过抑制患者体内的AChE活性，减慢突触间隙乙酰胆碱的分解，使乙酰胆碱的含量得到提高，最终达到改善AD患者认知功能的效果。多奈哌齐还有对肽的作用，神经递质受体或者钙离子通道的直接作用，可以增加受损伤的脑组织局部脑血流量，延缓胆碱能神经元变性、坏死，还可以通过调整代谢和恢复功能，防止神经元损伤[8-9]。因此，丁苯酞与多奈哌齐结合治疗AD的效果较好，但长期服用该类药物多会产生副作用，影响最终的治疗效果。黄连解毒汤属于一种清热剂，始载于《肘后备急方》，其药方主要包含黄连、黄柏、栀子、黄芩，具有清热解毒之功效[10]。黄连有清热解毒、降血糖之效;黄柏、黄芩可清热燥湿、泻火解毒;栀子行泻火除烦、清热利湿之效。同时在现代药理学中，黄连具有抗心律失常、降血脂、降血糖、抗血小板聚集的作用;黄柏具有抗菌、抗炎、解热的作用，能有效的降低血糖、降血压;黄芩可通过提高血浆白蛋白水平、调节脂质代谢、促进水钠排泄、改善高凝状态、减轻肾损伤、保护肾功能。因此，黄连解毒汤对肿瘤、脑缺血、老年性痴呆等疾病具有良好的作用。本研究结果显示，观察组治疗后MMSE评分、P300波幅高于对照组，P300潜伏期低于对照组，且BHI高于对照组，表明3种药物结合治疗AD效果更佳。 综上所述，AD患者采用黄连解毒汤联合丁苯酞及多奈哌齐治疗的临床效果较好，可以有效提高患者的认知功能及脑血管储备功能。
参考文献：
[1]陆守荣，温浩，宋惠珠，等.丁苯酞软胶囊联合多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（22）：2042-2045.
[2]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：91-93.
[3]美国精神医学学会，张道龙.精神障碍诊断与统计手册[M].北京：北京大学出版社，2016：125-126.
[4]时婧，左瑞菊，王占强.丁苯酞联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者认知功能及脑血管储备功能的影响[J].临床误诊误治，2018，31（7）：98-101.
[5]聂晓枫.银杏叶片提取物联合丁苯酞对轻中度阿尔茨海默病患者血清生化指标的影响[J].海南医学院学报，2018，24（21）：32-40.
[6]齐凡星，胡莹，卢军栋，等.丁苯酞治疗阿尔茨海默病的临床观察[J].中国药房，2016，27（17）：2412-2414.
[7]孙嫄，黄颖，陈巍巍，等.丁苯酞联合多奈哌齐改善脑小血管病患者的认知功能[J].神经损伤与功能重建，2019，14（5）：253-255.
[8]程度，晁志文，何远宏，等.多奈哌齐联合喹硫平对阿尔茨海默病患者的认知功能和精神症状的疗效[J].国际精神病学杂志，2019，46（3）：477-480.
[9]罗加国，毛中臣.多奈哌齐联合阿立哌唑治疗阿尔茨海默病（AD）阴性症状的辅助应用价值[J].公共卫生与预防医学，2019，30（2）：104-108.
[10]顾欣如，方思月，任维，等.黄连解毒汤在阿尔茨海默病模型大鼠体内药代动力学及对脑内炎症微环境改善的研究[J].中国中药杂志，2018，43（14）：3006-3011.
（收稿日期：2021-02-19）
基金項目：2018年度河南省中医药科学研究专题课题（2018ZY1014）
第一作者简介：任瑞芹（1980-），女，主治医师，研究方向：中西医结合内科学。
关键词：阿尔茨海默病;黄连解毒汤;丁苯酞;多奈哌
中图分类号：R742 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）07-0047-03
阿尔茨海默病（AD）是一种变性病，在痴呆中较为常见，占总发病率的60%以上[1]。该病临床表现为记忆障碍，以患者认知、行为、语言等脑功能活动的全面衰退为特征，且不可逆转。目前该病没有特异性的治疗方式，通常通过药物来延缓病情发展，常用药物有丁苯酞、多奈哌齐等，然而长期服用药物多会产生毒副作用，带来一些不良反应，降低了治疗效果。而黄连解毒汤具有解毒功效，故本研究探讨了黄连解毒汤联合丁苯酞及多奈哌齐治疗AD的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般資料 回顾性分析2018年1月—2020年1月在本院接受治疗的60例AD患者临床资料，根据不同的治疗方式分为对照组（丁苯酞+多奈哌齐，30例）和观察组（黄连解毒汤+丁苯酞+多奈哌齐，30例）。对照组男18例，女12例;年龄62～87岁，平均（77.52±9.56）岁;病程1.3～3.1 a，平均（2.50±0.61）a。观察组男16例，女14例;年龄64～87岁，平均（74.55±9.26）岁;病程1.4～3.2 a，平均（2.81±0.62）a。对比2组符合上述标准研究对象的基线资料，差异无统计学意义（P>0.05），可对比。
1.2 纳入标准 （1）中医辨证标准：符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[2]脾阳虚证，腹胀纳少，腹痛喜温按，大便溏薄清稀，小便不利，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟无力。（2）符合《精神障碍诊断与统计手册》[3]中AD诊断标准。（3）有足够能力完成心理量表检测。
1.3 排除标准 （1）抑郁症或精神疾病。（2）过敏体质，对本研究药物禁忌。（3）有影响神经功能的内科疾病。
1.4 方法
1.4.1 对照组 给予丁苯酞及多奈哌齐治疗，其中石药集团恩必普药业有限公司生产的丁苯酞软胶囊（国药准字H20050298，规格：0.1 g），口服，0.2 g/次，3次/d;多奈哌齐（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183417，规格：5mg/片），口服，1片/次，1次/d，晚上服用。两种药物均持续用药1个月。
1.4.2 观察组 在对照组基础上增加黄连解毒汤治疗，该方剂主要由黄连9 g，黄芩6 g，黄柏6 g，栀子9 g组成，水煎取汁150 mL，1剂/d，2次/d，口服或鼻饲，持续用药1个月。
1.5 观察指标 （1）认知功能评定。简易精神状态量表（MMSE）[4]评分：该量表有定向力、注意力及计算力、记忆力、语言能力、回忆力5个维度，分别对应10、9、3、5、3分，总分30分，分值越高，表示认知功能越好;采用多媒体肌电/诱发电位系统（丹迪公司生产）记录P300波幅和潜伏期的变化，P300波幅表示的是大脑完成认知任务时所利用资源的强弱，资源投入越多，波幅越高;P300 潜伏期表示的是大脑处理信息的速度，速度越快潜伏期越短。（2）脑血管储备功能。采用以色列生产的RIMED TCD仪，2.0MHz脉冲探头进行检测，观察并记录屏气后基础大脑中动脉平均血流速度、屏气时间、大脑中动脉平均血流速度。TCD仪参数如下：能量100J、增益11db、滤波100 Hz、取样容积12mm，在检测的时候参数要确保一致。（屏气后大脑中动脉平均血流速度-基础大脑中动脉平均血流速度）/基础大脑中动脉平均血流速度×100/屏气时间=屏气指数（BHI）。
1.6 统计学方法 采用SPSS25.0软件进行数据处理，以表示计量资料，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后认知功能比较 2组治疗后的MMSE评分、P300波幅高于治疗前，P300潜伏期低于治疗前，且观察组MMSE评分、P300波幅比对照组高，P300潜伏期比对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组治疗前后BHI比较 治疗后，观察组BHI高于对照组，差异有统计学意义 P<0.05）。见表2。
3 讨论
AD是一种常见的脑部疾病，多发生在老年人群中。该病临床症状表现为认知功能下降、行为障碍、生活能力下降等，如发生病变可累及神经、运动、泌尿等多个系统，导致患者逐渐丧失自理能力，给患者的家庭带来了极大的影响[5]。研究发现，AD发病与脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积有关，Aβ具有很强的毒副作用，对脑血管可以产生直接损伤，使脑血管储备功能下降[6]。因此，清除Aβ等神经毒物是缓解该病的关键。
丁苯酞及多奈哌齐是目前治疗AD的常用药物，其中丁苯酞为人工合成的消旋正丁基本酞，是我国拥有自主知识产权的国家级一类的新药。该药物有口服及注射剂两种类型，作用于机体后，能够抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，具有较强的抗脑缺血作用;同时该药还可改善脑组织微循环，清除自由基和炎症因子，提高AD患者的认知功能[7]。多奈哌齐属于六氧吡啶类氧化物，可以通过抑制患者体内的AChE活性，减慢突触间隙乙酰胆碱的分解，使乙酰胆碱的含量得到提高，最终达到改善AD患者认知功能的效果。多奈哌齐还有对肽的作用，神经递质受体或者钙离子通道的直接作用，可以增加受损伤的脑组织局部脑血流量，延缓胆碱能神经元变性、坏死，还可以通过调整代谢和恢复功能，防止神经元损伤[8-9]。因此，丁苯酞与多奈哌齐结合治疗AD的效果较好，但长期服用该类药物多会产生副作用，影响最终的治疗效果。黄连解毒汤属于一种清热剂，始载于《肘后备急方》，其药方主要包含黄连、黄柏、栀子、黄芩，具有清热解毒之功效[10]。黄连有清热解毒、降血糖之效;黄柏、黄芩可清热燥湿、泻火解毒;栀子行泻火除烦、清热利湿之效。同时在现代药理学中，黄连具有抗心律失常、降血脂、降血糖、抗血小板聚集的作用;黄柏具有抗菌、抗炎、解热的作用，能有效的降低血糖、降血压;黄芩可通过提高血浆白蛋白水平、调节脂质代谢、促进水钠排泄、改善高凝状态、减轻肾损伤、保护肾功能。因此，黄连解毒汤对肿瘤、脑缺血、老年性痴呆等疾病具有良好的作用。本研究结果显示，观察组治疗后MMSE评分、P300波幅高于对照组，P300潜伏期低于对照组，且BHI高于对照组，表明3种药物结合治疗AD效果更佳。 综上所述，AD患者采用黄连解毒汤联合丁苯酞及多奈哌齐治疗的临床效果较好，可以有效提高患者的认知功能及脑血管储备功能。
参考文献：
[1]陆守荣，温浩，宋惠珠，等.丁苯酞软胶囊联合多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（22）：2042-2045.
[2]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：91-93.
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[4]时婧，左瑞菊，王占强.丁苯酞联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者认知功能及脑血管储备功能的影响[J].临床误诊误治，2018，31（7）：98-101.
[5]聂晓枫.银杏叶片提取物联合丁苯酞对轻中度阿尔茨海默病患者血清生化指标的影响[J].海南医学院学报，2018，24（21）：32-40.
[6]齐凡星，胡莹，卢军栋，等.丁苯酞治疗阿尔茨海默病的临床观察[J].中国药房，2016，27（17）：2412-2414.
[7]孙嫄，黄颖，陈巍巍，等.丁苯酞联合多奈哌齐改善脑小血管病患者的认知功能[J].神经损伤与功能重建，2019，14（5）：253-255.
[8]程度，晁志文，何远宏，等.多奈哌齐联合喹硫平对阿尔茨海默病患者的认知功能和精神症状的疗效[J].国际精神病学杂志，2019，46（3）：477-480.
[9]罗加国，毛中臣.多奈哌齐联合阿立哌唑治疗阿尔茨海默病（AD）阴性症状的辅助应用价值[J].公共卫生与预防医学，2019，30（2）：104-108.
[10]顾欣如，方思月，任维，等.黄连解毒汤在阿尔茨海默病模型大鼠体内药代动力学及对脑内炎症微环境改善的研究[J].中国中药杂志，2018，43（14）：3006-3011.
（收稿日期：2021-02-19）
基金項目：2018年度河南省中医药科学研究专题课题（2018ZY1014）
第一作者简介：任瑞芹（1980-），女，主治医师，研究方向：中西医结合内科学。