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[摘要] 目的 观察基层医院盐酸替罗非班治疗顽固性不稳定型心绞痛的临床疗效和安全性。 方法 对不稳定型心绞痛患者87例在常规休息、吸氧、三联抗凝等治疗3～5 d后不能缓解症状的给予替罗非班治疗，开始30 min内0.4 μg/（kg·min）静脉推注，继以0.1 μg/（kg·min）的速率维持滴注。 结果 治疗48 h后87例患者中76例心绞痛症状消失，9例症状明显减轻，2例发展为心肌梗死。显效率为87.4%，有效率为97.7%。 结论 替罗非班治疗顽固性不稳定型心绞痛疗效显著，未见出血及心血管等不良反应的发生。
[关键词] 替罗非班；顽固性不稳定型心绞痛；基层医院
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）05-63-02
不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是冠心病的一种重要类型，由于我国生活水平的提高和各方面压力的加大，冠心病（不稳定型心绞痛）发病率明显增加，是心血管急症之一，其致死率和致残率呈显著上升趋势，严重威胁到了人民的生命和健康[1]。临床上在休息、吸氧的基础上给于三联抗凝治疗，但仍有一些患者症状无法减轻或消失，进而发展为急性心肌梗死，导致死亡或生活质量的明显下降。在基层医院由于不能完成再血管化的治疗，因此如何治疗顽固性不稳定型心绞痛成为难点。目前认为不稳定型心绞痛是由于易碎斑块的破裂导致斑块内脂质溢出瞬时诱发血栓的形成，那么在血栓的形成过程中血小板的聚集是第1步，替罗非班是非肽类血小板（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可逆性地抑制血小板的聚集。本研究应用替罗非班治疗顽固性不稳定型心绞痛患者87例，临床疗效明显，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年2月～2010年10月符合WHO诊断不稳定型心绞痛标准[2]，且经过卧床休息、吸氧、止疼、阿司匹林、肝素、β－受体阻滞剂和（或）钙拮抗剂的治疗症状无改善的住院患者作为研究对象。
1.2 排除标准
（1）有明显药物过敏史者；（2）急性心肌梗死者；（3）有严重肝、肾功能衰竭者；（4）有活动性内出血者；（5）有颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者；（6）严重的未控制的高血压者。
1.3 方法
不稳定型心绞痛患者87例在常规休息、吸氧、阿司匹林肠溶片0.1 g，口服，1次/d，氯吡格雷75 mg，口服，1次/d，低分子肝素（可赛）0.1 mg/kg，Q12 h腹壁皮下注射等三联抗凝治疗3～5 d后不能缓解症状的给于替罗非班（山东新时代药业有限公司，H20090227，12.5 mg/瓶）治疗，开始30 min内0.4 μg/（kg·min）静脉推注，继以0.1 μg/（kg·min）的速率维持滴注，症状消失或明显减轻即停用。并积极控制高血压、糖尿病、高血脂等冠心病高危因素。
1.4 观察指标
观察治疗过程中患者心绞痛发作次数、发作持续时间，监测血小板计数、血红蛋白、出凝血时间，治疗前、治疗中和治疗结束时描记心电图ST段变化情况及出血和严重心血管事件等不良反应。
1.5 疗效评定标准
显效：治疗后心绞痛在48 h内消失或减少80%以上或静息心电图原有缺血性ST段压低或T波倒置恢复正常或基本正常；有效：在48～72 h内心绞痛发生次数减少50%～80%或缺血性ST段压低或主要导联倒置的T波变浅或达50%以上或T波由低平转为直立；无效：超过72 h心绞痛发作次数减少未达50%或心电图无明显改善。
2 结果
治疗48 h 后87例患者中76例显效，心绞痛症状消失，心电图原有缺血性ST段压低或T波倒置恢复正常或基本正常；9例有效，症状明显减轻，原缺血性ST段压低或主要导联倒置的T波变浅或达50%以上或T波由低平转为直立；2例无效，发展为心肌梗死。显效率为87.4%，有效率为97.7%。血红蛋白、出凝血时间在治疗前后无明显变化，血小板下降到100 000/mm3的患者有2例，占2.3%，中断盐酸替罗非班治疗后逆转，恢复正常。治疗中出现鼻出血2例，牙龈出血3例，皮下出血1例，经停药后症状均消失。
3 讨论
不稳定型心绞痛是冠心病的一种重要类型，其常因易碎斑块的破裂进而导致一系列冠状动脉血流减少的病理过程所致[1]，由于UA患者的严重程度不同，其治疗和预后也有很大的差别，在临床上分为低危险组、中危险组和高危险组。低危险组指过去2周新发CCS分级Ⅲ级或Ⅳ级心绞痛，但无长时间（＞20 min）静息性胸痛，含服硝酸甘油可缓解，胸痛期间ECG正常或无变化，心肌标示物正常。中危险组指就诊前1个月内心绞痛发作1次或数次，长时间（＞20 min）胸痛未缓解，静息心绞痛及梗死后心绞痛，ECG表现为T波倒置＞0.2 mV或病理性Q波，心肌标示物轻度升高（TnT＞0.01但＜0.1 ng/mL）；高危险组指Q缺血症状在48 h内恶化，长时间（＞20 min）静息性胸痛，或伴有肺水肿低血压，心动过速或过缓，ECG可表现为新出现的束支传导阻滞或持续性室性心动过速，心肌标示物明显升高（TnT或TnI＞0.1 ng/mL）。临床上常规治疗后，大部分患者均能缓解症状。但仍有约10％左右的患者药物治疗效果不好。可考虑行冠状动脉造影术，明确“罪犯”血管，必要时行再血管化的治疗（PTCA和CABG），以期限制病情的发展，获得良好的预后。
教科书上没有明确的顽固性心绞痛的定义，因此笔者将临床上经卧床休息、吸氧、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素及酌情使用β－受体阻滞剂和（或）硝酸酯类药物治疗无效的称为顽固性心绞痛。其发作时疼痛程度往往超过典型心绞痛，发作时间可超过15～30 min，患者常伴有血压下降或升高，面色苍白出冷汗，舌下含服硝酸甘油常难以缓解，或暂时缓解后再次发作。不稳定型心绞痛是由于易碎斑块的破裂导致血小板聚集、血栓形成所致，因此抗血小板治疗是常规治疗方法。目前常规使用三联药物抗凝，有阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素。阿司匹林通过作用于血小板内环氧化酶而使血栓素TXA2的合成减少，抗血小板作用较弱；氯吡格雷主要通过抑制与血小板结合的ADP受体，抑制血小板的激活。低分子肝素主要表现为抗凝血活性因子Xa（Fxa）的作用，对抗凝血酶的作用较小，可达到有效抗凝，减少肝素所致的出血等不良反应，故在临床上很有使用价值。临床中有少数患者由于合并有糖尿病和（或）阿司匹林或氯吡格雷抵抗导致常规治疗无效的情况，即成为难治性不稳定型心绞痛。在基层医院由于多数没有DSA设备和技术力量，不能完成再血管化的治疗，因此如何治疗此类患者成为临床上的难点。
替罗非班为高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，分子量为495.08，对血小板GPⅡb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性，且无抗原性，无论是内源性或外源性的凝血途径，纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化，导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联，引起血小板聚集。因此，不论血栓形成的原因如何，血小板的活化、黏附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，对急性冠状动脉综合征（不稳定性心绞痛、心肌梗死）和行冠状动脉内介入治疗的患者均有抑制血小板聚集的作用，其抑制作用与剂量成正比，给药后5 min对血小板抑制作用可达到96％[3]。多项临床研究均证实替罗非班可竞争性抑制多种激动剂（包括ADP、胶原、肾上腺素及凝血酶）引起的体外血小板聚集，具有预防冠脉内血栓形成的作用。有研究提示在常规用药基础上加用盐酸替罗非班对血小板早期和晚期的活化均有不同程度的抑制[4]，可显著降低血小板的活化率，明显减少MACE事件[5]。
本研究结果显示在常规应用硝酸甘油、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素的基础上静滴替罗非班对于顽固性不稳定型心绞痛疗效确切，能更加彻底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，从而明显减少心绞痛发作次数，停药后血小板计数、血红蛋白原指标、凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间基本恢复到基线。替罗非班常见不良反应是出血，本研究中使用替罗非班的患者只有轻微的出血，未发生严重的出血事件。总之在基层医院盐酸替罗非班治疗顽固性不稳定型心绞痛的临床疗效确切、安全性好，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1] 颜红兵，马长生.美国冠心病诊断与治疗指南[M].北京：中国环境科学出版社，2006：177
[2] 国际心脏病学会和协会及世界卫生组织命名标准化联合专题组.缺血性心脏病的命名及诊断标准[J].中华心血管病杂志，1981，9（1）：75-76.
[3] Arbustini E， De Servi S， Bramucci E，et al.Comparison of coronary lesions obtained by directional coronary atherectomy in unstable angina,stable angina,and restenosis after either atherectomy or angioplasty[J].Am J Cardiol，1995，75（10）：675-682.
[4] 袁良俊，徐萍，赵继先.国产盐酸替罗非班对不稳定型心绞痛患者血小板活化功能的影响[J].中国老年保健医学，2008，6（3）：36-37.
[5] 雷文， 陈君.替罗非班治疗不稳定性心绞痛51例[J].南华大学学报，2010，38（5）：659-660.
（收稿日期：2012-02-20）
[关键词] 替罗非班；顽固性不稳定型心绞痛；基层医院
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）05-63-02
不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是冠心病的一种重要类型，由于我国生活水平的提高和各方面压力的加大，冠心病（不稳定型心绞痛）发病率明显增加，是心血管急症之一，其致死率和致残率呈显著上升趋势，严重威胁到了人民的生命和健康[1]。临床上在休息、吸氧的基础上给于三联抗凝治疗，但仍有一些患者症状无法减轻或消失，进而发展为急性心肌梗死，导致死亡或生活质量的明显下降。在基层医院由于不能完成再血管化的治疗，因此如何治疗顽固性不稳定型心绞痛成为难点。目前认为不稳定型心绞痛是由于易碎斑块的破裂导致斑块内脂质溢出瞬时诱发血栓的形成，那么在血栓的形成过程中血小板的聚集是第1步，替罗非班是非肽类血小板（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可逆性地抑制血小板的聚集。本研究应用替罗非班治疗顽固性不稳定型心绞痛患者87例，临床疗效明显，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年2月～2010年10月符合WHO诊断不稳定型心绞痛标准[2]，且经过卧床休息、吸氧、止疼、阿司匹林、肝素、β－受体阻滞剂和（或）钙拮抗剂的治疗症状无改善的住院患者作为研究对象。
1.2 排除标准
（1）有明显药物过敏史者；（2）急性心肌梗死者；（3）有严重肝、肾功能衰竭者；（4）有活动性内出血者；（5）有颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者；（6）严重的未控制的高血压者。
1.3 方法
不稳定型心绞痛患者87例在常规休息、吸氧、阿司匹林肠溶片0.1 g，口服，1次/d，氯吡格雷75 mg，口服，1次/d，低分子肝素（可赛）0.1 mg/kg，Q12 h腹壁皮下注射等三联抗凝治疗3～5 d后不能缓解症状的给于替罗非班（山东新时代药业有限公司，H20090227，12.5 mg/瓶）治疗，开始30 min内0.4 μg/（kg·min）静脉推注，继以0.1 μg/（kg·min）的速率维持滴注，症状消失或明显减轻即停用。并积极控制高血压、糖尿病、高血脂等冠心病高危因素。
1.4 观察指标
观察治疗过程中患者心绞痛发作次数、发作持续时间，监测血小板计数、血红蛋白、出凝血时间，治疗前、治疗中和治疗结束时描记心电图ST段变化情况及出血和严重心血管事件等不良反应。
1.5 疗效评定标准
显效：治疗后心绞痛在48 h内消失或减少80%以上或静息心电图原有缺血性ST段压低或T波倒置恢复正常或基本正常；有效：在48～72 h内心绞痛发生次数减少50%～80%或缺血性ST段压低或主要导联倒置的T波变浅或达50%以上或T波由低平转为直立；无效：超过72 h心绞痛发作次数减少未达50%或心电图无明显改善。
2 结果
治疗48 h 后87例患者中76例显效，心绞痛症状消失，心电图原有缺血性ST段压低或T波倒置恢复正常或基本正常；9例有效，症状明显减轻，原缺血性ST段压低或主要导联倒置的T波变浅或达50%以上或T波由低平转为直立；2例无效，发展为心肌梗死。显效率为87.4%，有效率为97.7%。血红蛋白、出凝血时间在治疗前后无明显变化，血小板下降到100 000/mm3的患者有2例，占2.3%，中断盐酸替罗非班治疗后逆转，恢复正常。治疗中出现鼻出血2例，牙龈出血3例，皮下出血1例，经停药后症状均消失。
3 讨论
不稳定型心绞痛是冠心病的一种重要类型，其常因易碎斑块的破裂进而导致一系列冠状动脉血流减少的病理过程所致[1]，由于UA患者的严重程度不同，其治疗和预后也有很大的差别，在临床上分为低危险组、中危险组和高危险组。低危险组指过去2周新发CCS分级Ⅲ级或Ⅳ级心绞痛，但无长时间（＞20 min）静息性胸痛，含服硝酸甘油可缓解，胸痛期间ECG正常或无变化，心肌标示物正常。中危险组指就诊前1个月内心绞痛发作1次或数次，长时间（＞20 min）胸痛未缓解，静息心绞痛及梗死后心绞痛，ECG表现为T波倒置＞0.2 mV或病理性Q波，心肌标示物轻度升高（TnT＞0.01但＜0.1 ng/mL）；高危险组指Q缺血症状在48 h内恶化，长时间（＞20 min）静息性胸痛，或伴有肺水肿低血压，心动过速或过缓，ECG可表现为新出现的束支传导阻滞或持续性室性心动过速，心肌标示物明显升高（TnT或TnI＞0.1 ng/mL）。临床上常规治疗后，大部分患者均能缓解症状。但仍有约10％左右的患者药物治疗效果不好。可考虑行冠状动脉造影术，明确“罪犯”血管，必要时行再血管化的治疗（PTCA和CABG），以期限制病情的发展，获得良好的预后。
教科书上没有明确的顽固性心绞痛的定义，因此笔者将临床上经卧床休息、吸氧、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素及酌情使用β－受体阻滞剂和（或）硝酸酯类药物治疗无效的称为顽固性心绞痛。其发作时疼痛程度往往超过典型心绞痛，发作时间可超过15～30 min，患者常伴有血压下降或升高，面色苍白出冷汗，舌下含服硝酸甘油常难以缓解，或暂时缓解后再次发作。不稳定型心绞痛是由于易碎斑块的破裂导致血小板聚集、血栓形成所致，因此抗血小板治疗是常规治疗方法。目前常规使用三联药物抗凝，有阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素。阿司匹林通过作用于血小板内环氧化酶而使血栓素TXA2的合成减少，抗血小板作用较弱；氯吡格雷主要通过抑制与血小板结合的ADP受体，抑制血小板的激活。低分子肝素主要表现为抗凝血活性因子Xa（Fxa）的作用，对抗凝血酶的作用较小，可达到有效抗凝，减少肝素所致的出血等不良反应，故在临床上很有使用价值。临床中有少数患者由于合并有糖尿病和（或）阿司匹林或氯吡格雷抵抗导致常规治疗无效的情况，即成为难治性不稳定型心绞痛。在基层医院由于多数没有DSA设备和技术力量，不能完成再血管化的治疗，因此如何治疗此类患者成为临床上的难点。
替罗非班为高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，分子量为495.08，对血小板GPⅡb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性，且无抗原性，无论是内源性或外源性的凝血途径，纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化，导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联，引起血小板聚集。因此，不论血栓形成的原因如何，血小板的活化、黏附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，对急性冠状动脉综合征（不稳定性心绞痛、心肌梗死）和行冠状动脉内介入治疗的患者均有抑制血小板聚集的作用，其抑制作用与剂量成正比，给药后5 min对血小板抑制作用可达到96％[3]。多项临床研究均证实替罗非班可竞争性抑制多种激动剂（包括ADP、胶原、肾上腺素及凝血酶）引起的体外血小板聚集，具有预防冠脉内血栓形成的作用。有研究提示在常规用药基础上加用盐酸替罗非班对血小板早期和晚期的活化均有不同程度的抑制[4]，可显著降低血小板的活化率，明显减少MACE事件[5]。
本研究结果显示在常规应用硝酸甘油、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素的基础上静滴替罗非班对于顽固性不稳定型心绞痛疗效确切，能更加彻底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，从而明显减少心绞痛发作次数，停药后血小板计数、血红蛋白原指标、凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间基本恢复到基线。替罗非班常见不良反应是出血，本研究中使用替罗非班的患者只有轻微的出血，未发生严重的出血事件。总之在基层医院盐酸替罗非班治疗顽固性不稳定型心绞痛的临床疗效确切、安全性好，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1] 颜红兵，马长生.美国冠心病诊断与治疗指南[M].北京：中国环境科学出版社，2006：177
[2] 国际心脏病学会和协会及世界卫生组织命名标准化联合专题组.缺血性心脏病的命名及诊断标准[J].中华心血管病杂志，1981，9（1）：75-76.
[3] Arbustini E， De Servi S， Bramucci E，et al.Comparison of coronary lesions obtained by directional coronary atherectomy in unstable angina,stable angina,and restenosis after either atherectomy or angioplasty[J].Am J Cardiol，1995，75（10）：675-682.
[4] 袁良俊，徐萍，赵继先.国产盐酸替罗非班对不稳定型心绞痛患者血小板活化功能的影响[J].中国老年保健医学，2008，6（3）：36-37.
[5] 雷文， 陈君.替罗非班治疗不稳定性心绞痛51例[J].南华大学学报，2010，38（5）：659-660.
（收稿日期：2012-02-20）