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【摘要】次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂是嘌呤生物合成的关键酶，利用IMPDH抑制剂可以构建药效团模型，进而进行虚拟筛选方法。通过药效团模型对比数据库的相关数据，在集合分子对接能够对筛选的结果进行综合的评价分析。此次研究以IMPDH作为靶点，通过虚拟筛选的方式能够得到结构合理的先导化合物，而后对设计的IMPDH抑制剂进行测试评价，并观察其临床效果。笔者本文将会概述IMPDH抑制剂的虚拟筛选方法。
【关键词】IMPDH抑制剂;药效团模型;虚拟筛选
【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】1002-8714（2019）08-0096-02
1 IMPDH抑制剂概述
IMPDH是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶简称。次黄嘌呤核苷酸脱氢酶是重要的抗癌靶点，基于次黄嘌呤核苷酸脱氢酶特性所研究的抑制剂具有良好的抗癌药品开发前景，能够在抗癌临床医学中发挥重要的作用。这种物质是能够在关键酶嘌呤生物合成当中发挥着重要的作用。其是嘌呤核苷酸“从头合成”的限速步骤。在实验观察中可以通过让IMP氧化成为XMP，在使用GMP合成酶与XMP进行催化，进而生成GMP。而IMPDH抑制剂的存在，则可以有效的阻碍DNA的合成，大大抑制细胞的增殖。由于IMPDH抑制剂具有一定的临床效果，在临床当中已经有部分IMPDH抑制剂在临床当中应用，并在癌症癌症治疗中取得一定成果，但是在长期疗效方面仍然存在需要改善的地方。近些年来INPDH收到了越来越多制药企业的关注，其被作为重点的抗癌靶点要被研究，相信不久的将来IMPDH抑制剂就有良好的应用前景。
2 IMPDH抑制剂的虚拟筛选研究现状
由于IMPDH具有广阔的抗癌前景，因此各国制药行业都加强了对于IMPDH抑制剂的研究。目前，IMPDH抑制剂中有的产品已经在临床癌症治疗中被应用，并取得了一定的临床效果。但是，这类IMPDH抑制剂也存在着明显的不足，虽然能够治疗癌症，但是容易造成患者在治疗周期中产生抗药性。由于这种临床治疗的不稳定性因此在临床应用中所取得的效果仍然需要改善。而总的来说，IMPDH抑制剂还是存在较为广阔的应用前景。尤其是在IMPDH抑制剂当中应用的虚拟筛选方法，能够有效的寻找到最佳的药效团模型，并在比较分析后选择最优的虚拟筛选结果。
3 IMPDH抑制剂虚拟筛选方法
3.1 IMPDH抑制剂虚拟筛选实验
本实验所采用的美国公司Accelrys的Discovery软件的HypoRefine模块。在实验中加入优化构建定量药效团模型，用来分析IMPDH抑制剂虚拟筛选实验的可行性。本次实验除了特殊情况外，全部的数据均为默认值。
3.2药效团模型
药效团模型由数十种化合物组成训练集，构建药效团模型有利于分析化合物的活性，提升药效团模型的准确性。在药效团模型构建以后，为了检测药效团模型的效果，需要在此之后运用IMPDH抑制剂进行测试，对所有的药效团模型采取交叉验证。随后通过Fischer测试软件进行随机的验证，确认药效团模型统计学的可靠性。
3.3虚拟筛选
虚拟筛选是通过计算机筛选模式，利用计算机分子对接的软件对目标靶点与药物之间的作用进行模拟的帅选。这种虚拟筛选的模式发生在生物活性筛选之前。而IMPDH抑制剂虚拟筛选方法是在商业数据库内的数十万化合物中进行筛选，为了使得最终筛选结果能够获得一个良好的结果，通常会在虚拟筛选中进行多伦筛选，同时会使用超级计算机来进行。在虚拟筛选的过程中，我们初步会使用Omega软件在数据库中对小分子进行对比搜索，将搜索出的结果保存为日后的可研究对象。然后在通过美国公司Accelrys所推出的DiscovelT软件对最佳的药效团模型，进行比较分析选择最优的虚拟筛选结果。
在这过程当中研究人员应当要充分考虑到，由于构建药效团模式的目的是为了更好的匹配药物设计，在这过程中没有考虑到靶分子结构。因此，为了提高虚拟筛选的精确性，还需要考虑到分子与蛋白的相互作用。在这一过程中我们可以利用现有的技术对前几轮所筛选后得到的小分子化合物，再次进行下一轮的筛选，在前几轮的筛选的基础上进一步提升筛选的命中效率。
4结果与讨论
4.1虚拟筛选的结果
在癌症患者当中应用IMPDH抑制剂的定量药效团模型能够有效地预防患者癌症病情的加重。通过虚拟筛选的方式，能够在数据库中，结合分子对接的方法进行首轮的筛选，进行筛选范围的缩小。然后在应用分子对接进行次轮筛选，通过次轮筛选获得拥有良好结合方式的小分子化合物。通过两轮的筛选可以获得优化的选择结果，在两轮筛选过后为了进一步提升结果的准确性，可以通过Xscore软件对这两轮的筛选进行评价。分析两轮筛选结果所选出的化合物。
4.2化合物活性测试
对化合物的结构进行合理的分析，然后选取研究适合的化合物，设计合成命中化合物及其衍生物。在实验研究中我们可以对实验小白鼠的体外脾细胞增殖抑制的方法，来进行化合物的活性测试。通过对化合物的活性测试能够选择出表现良好的抑制结果，为后期工作开展提供理论依据。
4.3讨论
IMPDH抑制剂在治疗癌症当中能够发挥着重要的作用，在治疗癌症的过程当中具有广阔的发展前景。目前，IMPDH抑制剂已经在临床当中有所应用，但是所取得的臨床效果仍然不够好。IMPDH抑制剂想要在临床中得到进一步应用，需要不断去完善，而进行虚拟筛选的药物设计方法则能够帮助IMPDH抑制剂筛选出更加优化的结果。这种虚拟筛选的方法称为药物研究中的重要方法。本次研究依托IMPDH为靶点，建立了IMPDH抑制剂的定量药效团模型。再通过交叉验证的方式获得更加高的可信度。
综上所述，随着IMPDH抑制剂的虚拟筛选方法的不断完善，IMPDH抑制剂能够在癌症治疗当中取得更加良好的临床效果。相信不久的将来，IMPDH抑制剂一定会在临床当中发挥更加重要的作用。
【关键词】IMPDH抑制剂;药效团模型;虚拟筛选
【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】1002-8714（2019）08-0096-02
1 IMPDH抑制剂概述
IMPDH是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶简称。次黄嘌呤核苷酸脱氢酶是重要的抗癌靶点，基于次黄嘌呤核苷酸脱氢酶特性所研究的抑制剂具有良好的抗癌药品开发前景，能够在抗癌临床医学中发挥重要的作用。这种物质是能够在关键酶嘌呤生物合成当中发挥着重要的作用。其是嘌呤核苷酸“从头合成”的限速步骤。在实验观察中可以通过让IMP氧化成为XMP，在使用GMP合成酶与XMP进行催化，进而生成GMP。而IMPDH抑制剂的存在，则可以有效的阻碍DNA的合成，大大抑制细胞的增殖。由于IMPDH抑制剂具有一定的临床效果，在临床当中已经有部分IMPDH抑制剂在临床当中应用，并在癌症癌症治疗中取得一定成果，但是在长期疗效方面仍然存在需要改善的地方。近些年来INPDH收到了越来越多制药企业的关注，其被作为重点的抗癌靶点要被研究，相信不久的将来IMPDH抑制剂就有良好的应用前景。
2 IMPDH抑制剂的虚拟筛选研究现状
由于IMPDH具有广阔的抗癌前景，因此各国制药行业都加强了对于IMPDH抑制剂的研究。目前，IMPDH抑制剂中有的产品已经在临床癌症治疗中被应用，并取得了一定的临床效果。但是，这类IMPDH抑制剂也存在着明显的不足，虽然能够治疗癌症，但是容易造成患者在治疗周期中产生抗药性。由于这种临床治疗的不稳定性因此在临床应用中所取得的效果仍然需要改善。而总的来说，IMPDH抑制剂还是存在较为广阔的应用前景。尤其是在IMPDH抑制剂当中应用的虚拟筛选方法，能够有效的寻找到最佳的药效团模型，并在比较分析后选择最优的虚拟筛选结果。
3 IMPDH抑制剂虚拟筛选方法
3.1 IMPDH抑制剂虚拟筛选实验
本实验所采用的美国公司Accelrys的Discovery软件的HypoRefine模块。在实验中加入优化构建定量药效团模型，用来分析IMPDH抑制剂虚拟筛选实验的可行性。本次实验除了特殊情况外，全部的数据均为默认值。
3.2药效团模型
药效团模型由数十种化合物组成训练集，构建药效团模型有利于分析化合物的活性，提升药效团模型的准确性。在药效团模型构建以后，为了检测药效团模型的效果，需要在此之后运用IMPDH抑制剂进行测试，对所有的药效团模型采取交叉验证。随后通过Fischer测试软件进行随机的验证，确认药效团模型统计学的可靠性。
3.3虚拟筛选
虚拟筛选是通过计算机筛选模式，利用计算机分子对接的软件对目标靶点与药物之间的作用进行模拟的帅选。这种虚拟筛选的模式发生在生物活性筛选之前。而IMPDH抑制剂虚拟筛选方法是在商业数据库内的数十万化合物中进行筛选，为了使得最终筛选结果能够获得一个良好的结果，通常会在虚拟筛选中进行多伦筛选，同时会使用超级计算机来进行。在虚拟筛选的过程中，我们初步会使用Omega软件在数据库中对小分子进行对比搜索，将搜索出的结果保存为日后的可研究对象。然后在通过美国公司Accelrys所推出的DiscovelT软件对最佳的药效团模型，进行比较分析选择最优的虚拟筛选结果。
在这过程当中研究人员应当要充分考虑到，由于构建药效团模式的目的是为了更好的匹配药物设计，在这过程中没有考虑到靶分子结构。因此，为了提高虚拟筛选的精确性，还需要考虑到分子与蛋白的相互作用。在这一过程中我们可以利用现有的技术对前几轮所筛选后得到的小分子化合物，再次进行下一轮的筛选，在前几轮的筛选的基础上进一步提升筛选的命中效率。
4结果与讨论
4.1虚拟筛选的结果
在癌症患者当中应用IMPDH抑制剂的定量药效团模型能够有效地预防患者癌症病情的加重。通过虚拟筛选的方式，能够在数据库中，结合分子对接的方法进行首轮的筛选，进行筛选范围的缩小。然后在应用分子对接进行次轮筛选，通过次轮筛选获得拥有良好结合方式的小分子化合物。通过两轮的筛选可以获得优化的选择结果，在两轮筛选过后为了进一步提升结果的准确性，可以通过Xscore软件对这两轮的筛选进行评价。分析两轮筛选结果所选出的化合物。
4.2化合物活性测试
对化合物的结构进行合理的分析，然后选取研究适合的化合物，设计合成命中化合物及其衍生物。在实验研究中我们可以对实验小白鼠的体外脾细胞增殖抑制的方法，来进行化合物的活性测试。通过对化合物的活性测试能够选择出表现良好的抑制结果，为后期工作开展提供理论依据。
4.3讨论
IMPDH抑制剂在治疗癌症当中能够发挥着重要的作用，在治疗癌症的过程当中具有广阔的发展前景。目前，IMPDH抑制剂已经在临床当中有所应用，但是所取得的臨床效果仍然不够好。IMPDH抑制剂想要在临床中得到进一步应用，需要不断去完善，而进行虚拟筛选的药物设计方法则能够帮助IMPDH抑制剂筛选出更加优化的结果。这种虚拟筛选的方法称为药物研究中的重要方法。本次研究依托IMPDH为靶点，建立了IMPDH抑制剂的定量药效团模型。再通过交叉验证的方式获得更加高的可信度。
综上所述，随着IMPDH抑制剂的虚拟筛选方法的不断完善，IMPDH抑制剂能够在癌症治疗当中取得更加良好的临床效果。相信不久的将来，IMPDH抑制剂一定会在临床当中发挥更加重要的作用。