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摘 要：P2X7受体（P2X7R）是属于ATP门控离子通道受体P2X家族的一种亚型，这种受体广泛分布于体内的各个组织，参与一系列生理病理过程，尤其与疼痛关系十分密切。本文就P2X7受体在不同疼痛类型中的作用机制及其研究进展做一综述，为进一步探索疼痛机制和治疗相关疾病提供新靶点和新思路。
关键词：P2X7受体;炎性疼痛;神经病理性疼痛;癌症疼痛
1 P2X7受体简介
三磷酸腺苷（ATP）是机体在物质代谢过程中生成的一种物质，既可以直接提供能量，又可以作为一种快速兴奋性神经递质。1978年，Burnstock等在研究ATP作用于嘌呤（P2）受体时，将P2受体分为ATP门控离子通道P2X型和G蛋白耦联代谢P2Y型两类受体。目前已知P2X基因编码受体的亚型共七种，即P2X1-7，它们都具有最基本的结构，均是由胞内的N末端、C末端、两段跨膜结构以及一段用来与配体结合的胞外环状结构组成。在P2X受体家族中，P2X7受体虽然存在35-40%的同源性，但其独特的长羧基末端使其又区别于家族中的其他受体。这一独特的分子结构，决定了P2X7受体不但具有离子通道的功能，而且还可以在激活状态下向更大的孔径转化，参与机体信号转导、氧化应激和炎性反应等生理病理过程。
2 P2X7受体的信号通路
P2X7受体是嘌呤受体P2X型中与疼痛发生关系最为密切的一种亚型，它不仅可以被ATP所激活，形成非选择性阳离子通道，引起K+外流和Ca2+内流，继而造成质膜的电位改变，而且还可以形成非选择性膜孔。当受体活化时，可促进炎症细胞因子转录以及IL-1
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、IL-6、IL-8、TNF-
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、NO等细胞因子的释放。通过激活多条信号途径，从而引起一系列的反应，其中已知的通路包括：磷脂酶A2（PLA2）和磷脂酶D（PLD）、胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK l/2）、核因子κB（NF-κB）以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等信号途径。近年来研究证明，P2X7受体还可以激活Jun-氨基端激酶（JNK）信号通路，进而增强转录因子复合物活化蛋白-1（AP-1）的活性，促进细胞凋亡蛋白的表达。
*第一作者：徐州医科大学麻醉学院 Email：dtdxh1997@163.com
3 P2X7受体与炎性疼痛
炎性疼痛是由炎症所诱发的机体疼痛。研究表明，P2X7受体在炎症状态下表达数量有所增加，可以介导一系列炎症反应和免疫反应，引发细胞损伤、溶解和凋亡，因此P2X7受体最初被称作细胞死亡受体。由于这种受体在炎性疼痛的发生机制中有着重要的作用，因此近年来广受研究人员的关注。
有研究表明，腹腔注射P2X7受体拮抗剂A-740003对于正常大鼠的运动功能和热痛敏均无影响，但可以缓解弗氏佐剂局部注射引起的炎性痛敏现象。Teixeira等人在大鼠的鼠爪背侧注射角叉菜胶建立大鼠炎性疼痛模型时发现，局部给予P2X7受体拮抗剂A-438079和氧化型三磷酸腺苷（oxATP）后，炎性疼痛有所缓解，即产生了镇痛作用。Itoh等研究表示，P2X7受体阻滞剂BBG和oxATP能减轻芥子油诱导的炎性痛。临床上P2X7受体拮抗剂在一些自身免疫性疾病（如：关节炎软骨破坏）的试验治疗中已取得了初步的成效，其可以缓解慢性炎症反应产生的退行性病变。近年来，加拿大和美国的学者研究发现，由遗传决定的P2X7受体孔道可以调控慢性术后疼痛敏感度，这一重大发现有望促进相关药物的应用和研发。
最新研究证明，足底注射福尔马林建立的炎性疼痛模型中，大鼠的中脑导水管周围灰质腹外侧区（vlPAG）的P2X7受体表达上调，该受体的激活与鞘内注射曲马多对炎性疼痛的脊髓镇痛机制有关，vlPAG中的P2X7受体呈剂量依赖性地表达上调，参与疼痛的机制[1]。
4 P2X7受体与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛是由于各种疾病或损伤影响躯体感觉神经系统而导致的慢性疼痛，是目前公认的最难治疗的疼痛综合症之一。虽然已有大量文献证实P2X7受体参与疼痛信息的整合，但是该受体在神经病理性疼痛中的具体作用机制迄今仍不清楚。
在外周神经损伤引起的神经病理性疼痛中，ATP在神经损伤后大量释放，促使小胶质细胞进入活化状态，通过作用于小胶质细胞上的P2X7受体，启动了小胶质细胞下游的多种反应，传递和调制痛觉信息。Chassell等在敲除小鼠P2X7受体基因的情况下，发现坐骨神经结扎之后，热痛敏感性却降低，并且没有出现对机械性的痛觉过敏，首次揭示了P2X7受体与外周神经损伤引起的病理性疼痛有着重要的联系。Sorge R等研究表示人类慢性神经病理性疼痛以及小鼠的机械性痛覺过敏，与P2X7受体诱导的孔隙形成有着重要的联系。因此P2X7受体的孔隙形成可作为治疗一些慢性疼痛的新靶点。
最新研究证明，离体原代培养的小胶质细胞在P2X7受体激动剂2-3-O-（4-苯甲酰-苯甲酰）腺苷三磷酸三乙烷胺盐（BzATP）的刺激下，其细胞表面可以发生形态学改变，而这种变化可以被P2X7受体拮抗剂BBG明显抑制，即BzATP通过激活P2X7受体，促使小胶质细胞活化，从而参与病理性疼痛中神经胶质细胞介导的疼痛信息的传递。
5 P2X7受体与癌症疼痛
随着癌症诊疗技术的进步，癌症患者的生存时间有了明显的延长，由于肿瘤本身或其相关性疾病所引起的疼痛已逐渐成为影响癌症患者情绪和生活质量的重要问题之一。近年来研究提示P2X型受体介导的嘌呤信号在癌症的发生、肿瘤的生长以及其诱发痛觉敏化中起着显著的作用[2]。研究证明，拮抗该受体既可以抑制肿瘤的生长浸润，又可以有效地缓解骨癌痛。国内有学者在干扰了P2X7受体的表达后发现，骨癌痛导致的延髓头端腹内侧核团中的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活受到了抑制，并且骨癌痛引起D型丝氨酸表达有所下降。但是，P2X7受体在骨癌痛中的作用目前还处于初始阶段，而且国内外较有争议。
6 总结与展望
探索各种伤害感受的分子机制将是疼痛研究的主要方向。P2X7受体广泛分布于体内的各个组织。调控P2X7受体信号通路，在炎症、肿瘤以及多种神经系统疾病中具有广泛的应用前景，可以将P2X7受体视为免疫系统与神经系统之间相互联系的一个关键性受体和疾病治疗的新靶点。但目前临床上缺乏P2X7受体选择性拮抗剂，因此深入研究P2X7受体参与疼痛的发生机制，可以丰富疼痛机制的理论体系，为寻找有效的治疗方案提供新的方向。
参考文献
[1]秦颖，李鹏涛，肖智.曲马多对炎症性疼痛大鼠中脑导水管周围灰质P2X7受体表达的影响[J].中华神经医学杂志，2018，17（4）：349.
[2]施任怡，蔡杨乾，杜俊英，等.P2X受体在骨癌痛发生和维持中的作用及其机制探讨[J].中国疼痛医学杂志，2018，24（8）.
关键词：P2X7受体;炎性疼痛;神经病理性疼痛;癌症疼痛
1 P2X7受体简介
三磷酸腺苷（ATP）是机体在物质代谢过程中生成的一种物质，既可以直接提供能量，又可以作为一种快速兴奋性神经递质。1978年，Burnstock等在研究ATP作用于嘌呤（P2）受体时，将P2受体分为ATP门控离子通道P2X型和G蛋白耦联代谢P2Y型两类受体。目前已知P2X基因编码受体的亚型共七种，即P2X1-7，它们都具有最基本的结构，均是由胞内的N末端、C末端、两段跨膜结构以及一段用来与配体结合的胞外环状结构组成。在P2X受体家族中，P2X7受体虽然存在35-40%的同源性，但其独特的长羧基末端使其又区别于家族中的其他受体。这一独特的分子结构，决定了P2X7受体不但具有离子通道的功能，而且还可以在激活状态下向更大的孔径转化，参与机体信号转导、氧化应激和炎性反应等生理病理过程。
2 P2X7受体的信号通路
P2X7受体是嘌呤受体P2X型中与疼痛发生关系最为密切的一种亚型，它不仅可以被ATP所激活，形成非选择性阳离子通道，引起K+外流和Ca2+内流，继而造成质膜的电位改变，而且还可以形成非选择性膜孔。当受体活化时，可促进炎症细胞因子转录以及IL-1
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、IL-6、IL-8、TNF-
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、NO等细胞因子的释放。通过激活多条信号途径，从而引起一系列的反应，其中已知的通路包括：磷脂酶A2（PLA2）和磷脂酶D（PLD）、胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK l/2）、核因子κB（NF-κB）以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等信号途径。近年来研究证明，P2X7受体还可以激活Jun-氨基端激酶（JNK）信号通路，进而增强转录因子复合物活化蛋白-1（AP-1）的活性，促进细胞凋亡蛋白的表达。
*第一作者：徐州医科大学麻醉学院 Email：dtdxh1997@163.com
3 P2X7受体与炎性疼痛
炎性疼痛是由炎症所诱发的机体疼痛。研究表明，P2X7受体在炎症状态下表达数量有所增加，可以介导一系列炎症反应和免疫反应，引发细胞损伤、溶解和凋亡，因此P2X7受体最初被称作细胞死亡受体。由于这种受体在炎性疼痛的发生机制中有着重要的作用，因此近年来广受研究人员的关注。
有研究表明，腹腔注射P2X7受体拮抗剂A-740003对于正常大鼠的运动功能和热痛敏均无影响，但可以缓解弗氏佐剂局部注射引起的炎性痛敏现象。Teixeira等人在大鼠的鼠爪背侧注射角叉菜胶建立大鼠炎性疼痛模型时发现，局部给予P2X7受体拮抗剂A-438079和氧化型三磷酸腺苷（oxATP）后，炎性疼痛有所缓解，即产生了镇痛作用。Itoh等研究表示，P2X7受体阻滞剂BBG和oxATP能减轻芥子油诱导的炎性痛。临床上P2X7受体拮抗剂在一些自身免疫性疾病（如：关节炎软骨破坏）的试验治疗中已取得了初步的成效，其可以缓解慢性炎症反应产生的退行性病变。近年来，加拿大和美国的学者研究发现，由遗传决定的P2X7受体孔道可以调控慢性术后疼痛敏感度，这一重大发现有望促进相关药物的应用和研发。
最新研究证明，足底注射福尔马林建立的炎性疼痛模型中，大鼠的中脑导水管周围灰质腹外侧区（vlPAG）的P2X7受体表达上调，该受体的激活与鞘内注射曲马多对炎性疼痛的脊髓镇痛机制有关，vlPAG中的P2X7受体呈剂量依赖性地表达上调，参与疼痛的机制[1]。
4 P2X7受体与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛是由于各种疾病或损伤影响躯体感觉神经系统而导致的慢性疼痛，是目前公认的最难治疗的疼痛综合症之一。虽然已有大量文献证实P2X7受体参与疼痛信息的整合，但是该受体在神经病理性疼痛中的具体作用机制迄今仍不清楚。
在外周神经损伤引起的神经病理性疼痛中，ATP在神经损伤后大量释放，促使小胶质细胞进入活化状态，通过作用于小胶质细胞上的P2X7受体，启动了小胶质细胞下游的多种反应，传递和调制痛觉信息。Chassell等在敲除小鼠P2X7受体基因的情况下，发现坐骨神经结扎之后，热痛敏感性却降低，并且没有出现对机械性的痛觉过敏，首次揭示了P2X7受体与外周神经损伤引起的病理性疼痛有着重要的联系。Sorge R等研究表示人类慢性神经病理性疼痛以及小鼠的机械性痛覺过敏，与P2X7受体诱导的孔隙形成有着重要的联系。因此P2X7受体的孔隙形成可作为治疗一些慢性疼痛的新靶点。
最新研究证明，离体原代培养的小胶质细胞在P2X7受体激动剂2-3-O-（4-苯甲酰-苯甲酰）腺苷三磷酸三乙烷胺盐（BzATP）的刺激下，其细胞表面可以发生形态学改变，而这种变化可以被P2X7受体拮抗剂BBG明显抑制，即BzATP通过激活P2X7受体，促使小胶质细胞活化，从而参与病理性疼痛中神经胶质细胞介导的疼痛信息的传递。
5 P2X7受体与癌症疼痛
随着癌症诊疗技术的进步，癌症患者的生存时间有了明显的延长，由于肿瘤本身或其相关性疾病所引起的疼痛已逐渐成为影响癌症患者情绪和生活质量的重要问题之一。近年来研究提示P2X型受体介导的嘌呤信号在癌症的发生、肿瘤的生长以及其诱发痛觉敏化中起着显著的作用[2]。研究证明，拮抗该受体既可以抑制肿瘤的生长浸润，又可以有效地缓解骨癌痛。国内有学者在干扰了P2X7受体的表达后发现，骨癌痛导致的延髓头端腹内侧核团中的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活受到了抑制，并且骨癌痛引起D型丝氨酸表达有所下降。但是，P2X7受体在骨癌痛中的作用目前还处于初始阶段，而且国内外较有争议。
6 总结与展望
探索各种伤害感受的分子机制将是疼痛研究的主要方向。P2X7受体广泛分布于体内的各个组织。调控P2X7受体信号通路，在炎症、肿瘤以及多种神经系统疾病中具有广泛的应用前景，可以将P2X7受体视为免疫系统与神经系统之间相互联系的一个关键性受体和疾病治疗的新靶点。但目前临床上缺乏P2X7受体选择性拮抗剂，因此深入研究P2X7受体参与疼痛的发生机制，可以丰富疼痛机制的理论体系，为寻找有效的治疗方案提供新的方向。
参考文献
[1]秦颖，李鹏涛，肖智.曲马多对炎症性疼痛大鼠中脑导水管周围灰质P2X7受体表达的影响[J].中华神经医学杂志，2018，17（4）：349.
[2]施任怡，蔡杨乾，杜俊英，等.P2X受体在骨癌痛发生和维持中的作用及其机制探讨[J].中国疼痛医学杂志，2018，24（8）.