论文部分内容阅读
【摘要】 目的 探讨骨髓噬血细胞现象在儿童噬血细胞综合征诊治过程中的意义。方法 回顾分析2003年12月至2009年12月在我院儿科住院确诊噬血细胞综合征患儿的骨髓细胞学检查结果,并分析同时期骨髓发现噬血细胞但排除噬血细胞综合征的住院患儿的临床资料。噬血细胞综合征的诊断标准按照HLH-2004方案。结果 ①确诊噬血细胞综合征 61例,其中初次骨髓检查即发现噬血现象的56例(占91.8%),初次骨髓检查未见噬血细胞而在其后3周内2~4次复查发现噬血细胞3例,在疾病过程中始终未见噬血现象2例;②虽然骨髓发现噬血细胞,但排除噬血细胞综合征14例,均经抗感染及对症治疗痊愈。结论 骨髓噬血细胞现象在诊断噬血细胞综合征时已不再是必需条件,没有噬血细胞现象并不能排除噬血细胞综合征的诊断。应根据其他指标,尽早诊断并对患者进行关键性治疗。在治疗过程中注意复查骨髓,对治疗具有指导意义。此外,仅靠骨髓发现噬血现象而诊断噬血细胞综合征也是错误的。
【关键词】噬细胞综合征;噬血细胞性淋巴组织细胞增生症;噬血现象;骨髓
The Role of Hemophagocytosis in Bone Marrow in the Diagnosis and Treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
XUE Hong-man,CEN Dan-yang,LIN Chun-yan,et al.
Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital,SUN Yat-Sen University,Guangzhou 510120,China
【Abstract】 Objective To probe into the role of hemophagocytosis in bone marrow in the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH). Methods The results of the bone marrow smear of patients confirmed with HLH in pediatric department from December 2003 to December 2009 were retrospectively reviewed,and the clinical data of patients hospitalized in the same period being identified with hemophagocytosis but excluded HLH were analysed.The diagnostic criteria were according to the HLH-2004 protocol.Results ① 61 patients were diagnosed with HLH,among them 56 patients had hemophagocytosis in their initial bone marrow smear,while 3 patients had no hematophagocyte in their first bone marrow aspiration,but after 2~4 times recheckment during the next 2~3 weeks,these three patients had positive bone marrow results.2 patients had no hematophagocyte throughout. ②14 patients excluded HLH revealed hemophagocytosis in their bone marrow,and all these patients recovered after anti-infective and symptomatic treatment.Conclusion Hemophagocytosis in bone marrow is not necessary for the diagnosis ofHLH,confirming that a bone marrow lacking hemophagocytosis does not rule out the diagnosis of HLH,and a negative initial bone marrow aspiration should not delay crucial treatment.Reviewing bone marrow is instructional during the course of treatment.For another,diagnosis only according to the positive findings in bone marrow is wrong.
【Key words】
HPS;HLH;Hemophagocytosis;Bone marrow
噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。该病无特异性诊断指标。本文探讨骨髓细胞学检查在HLH诊治过程中的意义。
1 材料和方法
1.1 临床资料 2003年12月至2009年12月在我院儿科住院确诊为HLH的患儿61例,同时期因血常规表现为一系以上降低,骨髓细胞涂片发现噬血细胞现象住院患儿14例,均排除HLH。
1.2 诊断标准 参照国际组织细胞协会HLH-2004诊断指南[1],所有患者均符合以下8点中的5点:①发热(≥7 d,热峰≥38.5℃);②脾大(≥3 cm);③非骨髓发育异常或增生减低引起的外周血至少两系细胞减少;④高三酰甘油血症(≥3.0 mmol/L)或低纤维蛋白原血症(<1.5 g/L);⑤血清铁蛋白≥500 mg/L;⑥在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞;⑦NK细胞活性降低或缺如;⑧sCD25(可溶性白介素-2受体)升高。
2 结果
61例确诊HLH患者中,男40例,女21例,年龄4个月~14岁,均无家族史。其中EBV-HLH35例(57.4%),细菌感染相关5例(8.2%),淋巴瘤相关5例(8.2%),神经母细胞等其他实体肿瘤相关4例(6.6%),急性淋巴细胞白血病及造血干细胞移植相关各1例,不明原因 10例(16.4%)。确诊后放弃治疗10例。51例经HLH-2004方案治疗,治愈40例(78.4%),死亡11例(21.6%)。入院后3 d内第一次骨髓检查即发现噬血现象的56例(占91.8%),初次骨髓检查未见噬血细胞而在其后3周内的2~4次复查骨髓出现噬血细胞3例,在疾病过程中骨髓始终未见噬血细胞的2例。14例患儿虽然入院后骨髓检查发现噬血细胞,但依据HLH-2004标准,排除HLH,这些患儿均经抗感染及对症治疗痊愈。
3 讨论
国际组织细胞协会HLH-1991诊断标准中,在骨髓、脾或淋巴结组织中发现噬血细胞现象为诊断所必须[2]。随着对该病发病机制及病理生理过程等认识的不断深入,国际组织细胞协会于2004年确定了新的HLH诊断标准即HLH-2004方案。该标准包括①发热(持续时间≥7 d,最高体温≥38.5℃);②脾大(肋下≥3 cm); ③血细胞减少(外周血可有2或3系受累);④高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症(甘油三脂(空腹)≥3.0 mmol/L,纤维蛋白原≤1.5 g/L); ⑤骨髓或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现;⑥NK细胞活性降低或完全缺少;⑦血清铁蛋白≥500 mg/L;⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2400 u/ml,满足以上8条中的任意5条即可确诊。初期治疗时,对HLH诊治经验不足的医生常常十分依赖阳性的骨髓检查结果,若骨髓中未发现噬血现象,医生往往会犹豫不决。修订的标准中骨髓发现噬血现象这项已非诊断必要条件。国外有资料显示仅有58%的HLH病例在初诊时骨髓见到噬血细胞[3]。 我们的资料显示8.2%的患儿,入院后初次骨髓检查未发现噬血现象,但依据HLH-2004诊断标准已可确诊HLH,虽然其后多次复查骨髓,仍有极少数患者始终未出现噬血细胞。因此在HLH患者,特别是危重患者,不应一味等待骨髓的结果,而应立刻开始VP16和地塞米松等关键性治疗,以免贻误治疗的最佳时机。此外,我们发现在初次骨髓涂片中发现异形淋巴细胞的有50例,提示若骨髓出现异形淋巴细胞,结合其他临床资料,应高度注意HLH的可能。
在我们的资料中,有14例患者表现为一系以上外周血细胞减低,同时骨髓检查发现噬血细胞,但依据HLH-2004诊断标准,不能诊断HLH。这些患者经抗感染及对症治疗2~4周内血细胞及骨髓恢复正常,临床追踪无异常。表明噬血现象可出现在一般的感染性疾病,是否与HLH的发生存在相同的机制,有待进一步研究阐明。
虽然骨髓噬血细胞的发现与否已不作为诊断HLH的必须条件,但是骨髓穿刺检查在HLH的诊治过程中仍十分重要,首先它可帮助排除是否存在白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等,有利于原发病的确立[4]。其次对治疗具有一定的指导作用。我们的资料中,有35例患儿治疗过程中出现白细胞减低,发热,肺部炎症等,但其他临床症状、血象、三酰甘油、血清铁蛋白等指标均正常,此时往往很难区别是疾病未控制/复发还是骨髓抑制中性粒细胞低下造成感染,应行骨髓穿刺检查,若存在严重骨髓抑制则应停止使用抑制骨髓的药物(如VP16),给予强有力的抗感染治疗;若骨髓发现噬血细胞则提示疾病治疗效果不佳或复发,此时应加强化疗或换用其他治疗方案,以期疾病尽快缓解。故在HLH的治疗过程中应定期复查骨髓。
综上所述,骨髓、脾或淋巴结组织噬血细胞现象在诊断HLH时已不再是必须条件,没有噬血细胞现象并不能排除HLH的诊断。应根据其他指标,尽早诊断,对患者进行治疗。同时在治疗过程中定期复查骨髓,对治疗具有指导意义。此外,仅靠骨髓发现噬血现象而诊断HLH也是错误的。
参考文献
[1] Henter JI,Horne A,Aricó M,et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.
[2] Henter JI,Elinder G,OstA.the FHL Study Group of the Histiocyte Society.Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Semin Oncol,1991,18:29-33.
[3] Abha Gupta,Pascal Tyrrell,Rahim Valani,et al.The Role of the Initial Bone Marrow Aspirate in the Diagnosis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer,2008,51:402-404.
[4] Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr,2007,166:95-109.
【关键词】噬细胞综合征;噬血细胞性淋巴组织细胞增生症;噬血现象;骨髓
The Role of Hemophagocytosis in Bone Marrow in the Diagnosis and Treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
XUE Hong-man,CEN Dan-yang,LIN Chun-yan,et al.
Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital,SUN Yat-Sen University,Guangzhou 510120,China
【Abstract】 Objective To probe into the role of hemophagocytosis in bone marrow in the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH). Methods The results of the bone marrow smear of patients confirmed with HLH in pediatric department from December 2003 to December 2009 were retrospectively reviewed,and the clinical data of patients hospitalized in the same period being identified with hemophagocytosis but excluded HLH were analysed.The diagnostic criteria were according to the HLH-2004 protocol.Results ① 61 patients were diagnosed with HLH,among them 56 patients had hemophagocytosis in their initial bone marrow smear,while 3 patients had no hematophagocyte in their first bone marrow aspiration,but after 2~4 times recheckment during the next 2~3 weeks,these three patients had positive bone marrow results.2 patients had no hematophagocyte throughout. ②14 patients excluded HLH revealed hemophagocytosis in their bone marrow,and all these patients recovered after anti-infective and symptomatic treatment.Conclusion Hemophagocytosis in bone marrow is not necessary for the diagnosis ofHLH,confirming that a bone marrow lacking hemophagocytosis does not rule out the diagnosis of HLH,and a negative initial bone marrow aspiration should not delay crucial treatment.Reviewing bone marrow is instructional during the course of treatment.For another,diagnosis only according to the positive findings in bone marrow is wrong.
【Key words】
HPS;HLH;Hemophagocytosis;Bone marrow
噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。该病无特异性诊断指标。本文探讨骨髓细胞学检查在HLH诊治过程中的意义。
1 材料和方法
1.1 临床资料 2003年12月至2009年12月在我院儿科住院确诊为HLH的患儿61例,同时期因血常规表现为一系以上降低,骨髓细胞涂片发现噬血细胞现象住院患儿14例,均排除HLH。
1.2 诊断标准 参照国际组织细胞协会HLH-2004诊断指南[1],所有患者均符合以下8点中的5点:①发热(≥7 d,热峰≥38.5℃);②脾大(≥3 cm);③非骨髓发育异常或增生减低引起的外周血至少两系细胞减少;④高三酰甘油血症(≥3.0 mmol/L)或低纤维蛋白原血症(<1.5 g/L);⑤血清铁蛋白≥500 mg/L;⑥在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞;⑦NK细胞活性降低或缺如;⑧sCD25(可溶性白介素-2受体)升高。
2 结果
61例确诊HLH患者中,男40例,女21例,年龄4个月~14岁,均无家族史。其中EBV-HLH35例(57.4%),细菌感染相关5例(8.2%),淋巴瘤相关5例(8.2%),神经母细胞等其他实体肿瘤相关4例(6.6%),急性淋巴细胞白血病及造血干细胞移植相关各1例,不明原因 10例(16.4%)。确诊后放弃治疗10例。51例经HLH-2004方案治疗,治愈40例(78.4%),死亡11例(21.6%)。入院后3 d内第一次骨髓检查即发现噬血现象的56例(占91.8%),初次骨髓检查未见噬血细胞而在其后3周内的2~4次复查骨髓出现噬血细胞3例,在疾病过程中骨髓始终未见噬血细胞的2例。14例患儿虽然入院后骨髓检查发现噬血细胞,但依据HLH-2004标准,排除HLH,这些患儿均经抗感染及对症治疗痊愈。
3 讨论
国际组织细胞协会HLH-1991诊断标准中,在骨髓、脾或淋巴结组织中发现噬血细胞现象为诊断所必须[2]。随着对该病发病机制及病理生理过程等认识的不断深入,国际组织细胞协会于2004年确定了新的HLH诊断标准即HLH-2004方案。该标准包括①发热(持续时间≥7 d,最高体温≥38.5℃);②脾大(肋下≥3 cm); ③血细胞减少(外周血可有2或3系受累);④高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症(甘油三脂(空腹)≥3.0 mmol/L,纤维蛋白原≤1.5 g/L); ⑤骨髓或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现;⑥NK细胞活性降低或完全缺少;⑦血清铁蛋白≥500 mg/L;⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2400 u/ml,满足以上8条中的任意5条即可确诊。初期治疗时,对HLH诊治经验不足的医生常常十分依赖阳性的骨髓检查结果,若骨髓中未发现噬血现象,医生往往会犹豫不决。修订的标准中骨髓发现噬血现象这项已非诊断必要条件。国外有资料显示仅有58%的HLH病例在初诊时骨髓见到噬血细胞[3]。 我们的资料显示8.2%的患儿,入院后初次骨髓检查未发现噬血现象,但依据HLH-2004诊断标准已可确诊HLH,虽然其后多次复查骨髓,仍有极少数患者始终未出现噬血细胞。因此在HLH患者,特别是危重患者,不应一味等待骨髓的结果,而应立刻开始VP16和地塞米松等关键性治疗,以免贻误治疗的最佳时机。此外,我们发现在初次骨髓涂片中发现异形淋巴细胞的有50例,提示若骨髓出现异形淋巴细胞,结合其他临床资料,应高度注意HLH的可能。
在我们的资料中,有14例患者表现为一系以上外周血细胞减低,同时骨髓检查发现噬血细胞,但依据HLH-2004诊断标准,不能诊断HLH。这些患者经抗感染及对症治疗2~4周内血细胞及骨髓恢复正常,临床追踪无异常。表明噬血现象可出现在一般的感染性疾病,是否与HLH的发生存在相同的机制,有待进一步研究阐明。
虽然骨髓噬血细胞的发现与否已不作为诊断HLH的必须条件,但是骨髓穿刺检查在HLH的诊治过程中仍十分重要,首先它可帮助排除是否存在白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等,有利于原发病的确立[4]。其次对治疗具有一定的指导作用。我们的资料中,有35例患儿治疗过程中出现白细胞减低,发热,肺部炎症等,但其他临床症状、血象、三酰甘油、血清铁蛋白等指标均正常,此时往往很难区别是疾病未控制/复发还是骨髓抑制中性粒细胞低下造成感染,应行骨髓穿刺检查,若存在严重骨髓抑制则应停止使用抑制骨髓的药物(如VP16),给予强有力的抗感染治疗;若骨髓发现噬血细胞则提示疾病治疗效果不佳或复发,此时应加强化疗或换用其他治疗方案,以期疾病尽快缓解。故在HLH的治疗过程中应定期复查骨髓。
综上所述,骨髓、脾或淋巴结组织噬血细胞现象在诊断HLH时已不再是必须条件,没有噬血细胞现象并不能排除HLH的诊断。应根据其他指标,尽早诊断,对患者进行治疗。同时在治疗过程中定期复查骨髓,对治疗具有指导意义。此外,仅靠骨髓发现噬血现象而诊断HLH也是错误的。
参考文献
[1] Henter JI,Horne A,Aricó M,et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.
[2] Henter JI,Elinder G,OstA.the FHL Study Group of the Histiocyte Society.Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Semin Oncol,1991,18:29-33.
[3] Abha Gupta,Pascal Tyrrell,Rahim Valani,et al.The Role of the Initial Bone Marrow Aspirate in the Diagnosis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer,2008,51:402-404.
[4] Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr,2007,166:95-109.