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【摘要】 目的：探讨文拉法辛联合喹硫平治疗重度抑郁症急性期患者的效果及对血清BDNF、Cor表达的影响。方法：选取自2019年3月-2020年4月本院收治的68例重度抑郁症急性期患者，按照随机数字表法分为两组，各34例。对照组给予文拉法辛治疗，观察组给予文拉法辛联合喹硫平。比较两组治疗前后抑郁状态评分、血清BDNF与Cor表达水平及不良反应发生情况。结果：治疗后，两组MADRS评分、HAMD-17评分均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）;治疗后，两组血清BDNF、Cor表达水平均优于治疗前，且观察组血清BDNF表达水平高于对照组，Cor表达水平低于对照组（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：文拉法辛联合喹硫平治疗可明显减轻重度抑郁症急性期患者的抑郁状态，并可上调血清BDNF表达，下调Cor表达，安全有效。
【关键词】 文拉法辛 喹硫平 重度抑郁症 急性期 皮质醇
Effect of Venlafaxine Combined with Quetiapine in the Treatment of Acute Stage of Major Depression and Its Effect on the Expression of Serum BDNF and Cor/SHI Qisong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： -142
[Abstract] Objective： To investigate the effect of Venlafaxine combined with Quetiapine in the treatment of acute phase of major depression patients and its effect on the expression of serum BDNF and Cor. Method： A total of 68 patients with acute phase of major depression were selected from March 2019 to April 2020， and divided into two groups according to random number table method， 34 cases in each group. The control group was given Venlafaxine treatment， while the observation group was given Venlafaxine combined with Quetiapine treatment. The depressive state scores， serum BDNF and Cor expression levels before and after treatment， and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the MADRS score and HAMD-17 score in both groups were lower than before treatment， and the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the serum BDNF and Cor expression levels of both groups were better than before treatment， and the serum BDNF expression level of observation group was higher than that of control group， and the Cor expression level of observation group was lower than that of control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The treatment of Venlafaxine combined with Quetiapine can alleviate the depressive state in patients with acute phase of major depression， and can up regulate serum BDNF expression， down regulate Cor expression， which is safe and effective.
[Key words] Venlafaxine Quetiapine Major depression Acute phase Cor
First-author’s address： Heilongjiang Nongken Neuropsychiatric Hospital， Jiamusi 154007， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.034
抑郁症为常见的一种精神疾病，其在中国的发病率约为6.00%，目前已确诊的病例数约3 000万[1]。情绪低落、思维迟缓为抑郁症的常见临床表现，重度患者会出现自杀念头与行为，自杀率达10%～15%，给社会带来极大负担[2]。抗抑郁药物治疗为当前该病的主要疗法，文拉法辛为5-羟色胺（5-HT）与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ANRIS），具有双通道抗抑郁作用，但对重度抑郁症的疗效欠佳[3]。喹硫平为非典型抗精神病药物，可与多种神经递质受体作用，并保护神经中枢系统。研究发现，脑源性神经营养因子（BDNF）的表达下调会引起情感调节相关脑区-海馬神经元结构的改变，并参与抑郁症的发生，而上调其表达，可对抑郁症的情绪、行为、学习障碍发挥缓解作用，即可减轻抑郁样行为[4]。此外，皮质醇（Cor）高表达可损伤海马、蓝斑等部位，引起注意和记忆缺损，情感和行为障碍[5]。本研究重点探讨文拉法辛联合酸喹硫平治疗重度抑郁症急性期的效果及对患者血清BDNF、Cor表达的影响，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取自2019年3月-2020年4月收治的68例重度抑郁症急性期患者。纳入标准：（1）抑郁症诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》[6]，且汉密尔顿抑郁量表17项（HAMD-17）评分≥31分，病程<4周;（2）2周内未服用过抗抑郁剂;（3）无严重器质性疾病或者躯体疾病。排除标准：（1）有强烈的自杀倾向;（2）双相情感障碍;（3）有癫痫、精神发育迟缓以及精神分裂症等脑部疾病;（4）有酒精、药物依赖或滥用史。按照随机数字表法将患者分为观察组与对照组，各34例。本研究已经伦理学委员会批准，患者签署知情同意书。
1.2 方法 对照组给予盐酸文拉法辛片（生产厂家：重庆药友制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20193185，规格：75 mg/片），起始剂量为75 mg/d，1周后增大剂量至150 mg/d，早餐后口服。观察组在对照组基础上联合富马酸喹硫平缓释片（生产厂家：佛山德芮可制药有限公司，批准文号：国药准字H20193231，规格：50 mg/片）治疗，喹硫平起始剂量为50 mg/d，1周后增大剂量至150 mg/d，晚餐后口服。两组疗程均为8周。
1.3 观察指标与判定标准 比较两组治疗前后抑郁状态评分、血清BDNF与Cor表达水平及不良反应发生情况。（1）抑郁状态评分：治疗前后，采用蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）、汉密尔顿抑郁量表17项（HAMD-17）评估。MADRS评分>35分极度、31～35分重度、23～30分中度、12～22分轻度抑郁。HAMD-17评分>24分重度、17～24分中度、<17分轻度抑郁[7]。（2）血清BDNF、Cor表达水平：治疗前后，采集外周静脉血3 mL，经3 000 r/min（离心半径为12.50 cm）离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附法检测BDNF、Cor表达水平。（3）不良反应发生情况：包括行为毒性（兴奋或激越、失眠）、心血管系统（血压升高、头晕）、肝功能异常、自主神经系统（口干、恶心呕吐、便秘）。
1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男13例，女21例;年龄27～65岁，平均（44.27±3.72）岁;病程7～
26 d，平均（15.41±0.97）d;首次20例，复发14例。对照组男14例，女20例;年龄27～65岁，平均（44.31±3.74）岁;病程7～26 d，平均（15.38±0.96）d;首次21例，复发13例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组抑郁状态评分比较 治疗前，两组MADRS、HAMD-17评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组MADRS、HAMD-17评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组MADRS、HAMD-17评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组血清BDNF、Cor表达水平比较 治疗前，两组血清BDNF、Cor表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清BDNF、Cor表达水平均优于治疗前，且观察组血清BDNF表达水平高于对照组，Cor表达水平低于对照组（P<0.05）。见表2。
2.4 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.706，P>0.05），见表3。
3 讨论
抑郁症将成为世界范围内导致死亡、伤残的第二大疾病（仅次于心脑血管病），在所有精神障碍疾病中，由其引起的自杀死亡人数居首位，尤其是重度抑郁症患者，受负性心理的驱动，存在极高的自伤、自杀风险[8-9]。因此，在发作急性期时需积极治疗，以避免自伤、自杀行为。
文拉法辛为二环类非典型抗抑郁药，可对5-HT、去甲肾上腺素的再摄取产生抑制作用[10-11]。喹硫平为非典型抗精神病药，可与多巴胺（DA）D2、组胺1型受体（H1R）、5-HT等受体结合而产生拮抗作用，致使中枢神经突触后5-羟色胺受体（5-HTR）下降，从而控制抑郁状态[12-13]。本研究结果显示，治疗后，观察组MADRS评分、HAMD-17评分均低于对照组，与既往文献[14]报道基本一致。分析原因应为：抗抑郁药物与抗精神类药物联合可发挥增效作用，且喹硫平具有良好的鎮静作用，可快速平稳患者情绪，促进药效发挥，从而能够更快速地控制并减轻患者的抑郁状态[15]。
研究证实，神经营养因子参与抑郁症的发生、发展[16]。BDNF为神经营养因子，可营养、支持、保护神经元[17]。有研究显示，当BDNF在海马杏仁核及相关前额叶中表达下调时，机体可出现明显的抑郁样行为[18]。有研究发现，抑郁症患者血清中BDNF表达呈下调状态，与抑郁症发生、自杀行为相关[19]。冯婷婷等[20]的研究证实，Cor节律紊乱为抑郁症的生物学标记，高表达的Cor可对神经系统如海马糖皮质激素受体产生不良影响，导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的反馈性降低，而HPA轴活动失调为抑郁症患者自杀以及复发的潜在危险因素。本研究结果显示，治疗后，观察组血清BDNF表达水平高于对照组，Cor表达水平低于对照组（P<0.05）。提示，文拉法辛联合喹硫平治疗可上调重度抑郁症急性期患者的血清BDNF表达，下调Cor表达，而其可能为减轻抑郁状态、控制自杀行为的潜在机制。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明联合用药并未增加不良反应，安全可靠。 综上所述，文拉法辛联合喹硫平治疗可减轻重度抑郁症急性期患者的抑郁状态，并可上调血清BDNF表达，下调Cor表达，安全有效，值得推广应用。
参考文献
[1] Cuijpers P，Quero S，Dowrick C，et al.Psychological Treatment of Depression in Primary Care：Recent Developments[J].Current Psychiatry Reports，2019，21（12）：129.
[2]盧和丽，唐俊，黄泽文，等.抑郁症自杀行为简易预测模型构建及其预测价值研究[J].中国全科医学，2020，23（26）：3247-3252.
[3]肖长久，陈海珠，程国强，等.小剂量奥氮平联合文拉法辛对重度抑郁患者急性期治疗临床效果的观察[J].国际精神病学杂志，2018，45（2）：278-281.
[4]杨文海，宁显忠，赵德福，等.抑郁症患者血清中脑源性神经营养因子和皮质醇的表达[J].中国老年学杂志，2018，38（21）：5252-5253.
[5]胡全喜，杨雪岭，王德民，等.抑郁症患者认知功能障碍相关的神经生化指标分析[J].神经疾病与精神卫生，2019，19（4）：382-385.
[6]中华医学会精神病学分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）[J].中华精神科杂志，2001，34（3）：184-188.
[7]董素琴，刘瑞丽.米氮平联合西酞普兰对伴有睡眠障碍的抑郁症患者的效果[J].国际精神病学杂志，2020，47（1）：64-66.
[8] Casey D A.Depression in Older Adults： A Treatable Medical Condition[J].Prim Care，2017，44（3）：499-510.
[9] Rahim T，Rashid R.Comparison of depression symptoms between primary depression and secondary-to-schizophrenia depression[J].International Journal of Psychiatry Clinical Practice，2017，21（4）：314-317.
[10]周小艳，冉江峰，范征莉，等.伏硫西汀与文拉法辛治疗伴认知功能损害抑郁症临床疗效对比[J].中国药业，2020，29（12）：79-81.
[11]汪晓，杨蕊，王刚，等.文拉法辛和氟西汀对绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状8周疗效的对照研究[J].中华精神科杂志，2020，53（4）：295-299.
[12]蔡楚兰，林彩云.喹硫平联合丙戊酸镁缓释片治疗对双相障碍抑郁患者血浆NPY、SP水平、PANSS评分及不良反应的影响[J].中国健康心理学杂志，2019，27（11）：1605-1609.
[13]欧海燕，谢志桦.盐酸帕罗西汀联合小剂量喹硫平治疗老年抑郁症伴失眠的效果分析[J].中国现代药物应用，2020，14（13）：204-205.
[14]高丹青，马笑风.文拉法辛联合喹硫平治疗重度抑郁症急性期患者的疗效观察[J].实用临床医药杂志，2020，24（1）：62-65.
[15]孟宪琦，王俊丽.奥氮平联合草酸艾司西酞普兰对抑郁症患者神经功能相关因子及细胞因子的影响[J].河北医学，2017，23（9）：1540-1543.
[16]杨会增，李洁，高昕.奥氮平联合艾司西酞普兰对抑郁症患者的疗效及对神经功能与细胞因子的影响[J].中国慢性病预防与控制，2018，26（5）：375-377.
[17]朱雯娱.BDNF与抑郁症患者认知功能障碍相关性的研究进展[J].卒中与神经疾病，2018，25（3）：341-343.
[18]郭玲玲，白青青，佟延新，等.老年抑郁症患者血清脑源性神经生长因子、P物质和白细胞介素-18的表达及意义[J].中国老年学杂志，2018，38（9）：2155-2157.
[19]王恒飞.抑郁症患者血清脑源性神经营养因子、神经元特异性烯醇化酶和S-100B的表达及相关性[J].中国老年学杂志，2017，37（5）：1225-1226.
[20]冯婷婷，张洪艳，张会杰，等.焦虑性抑郁症患者皮质醇节律紊乱及影响因素[J].中华行为医学与脑科学杂志，2019，28（6）：499-504.
（收稿日期：2020-08-17） （本文编辑：田婧）
【关键词】 文拉法辛 喹硫平 重度抑郁症 急性期 皮质醇
Effect of Venlafaxine Combined with Quetiapine in the Treatment of Acute Stage of Major Depression and Its Effect on the Expression of Serum BDNF and Cor/SHI Qisong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： -142
[Abstract] Objective： To investigate the effect of Venlafaxine combined with Quetiapine in the treatment of acute phase of major depression patients and its effect on the expression of serum BDNF and Cor. Method： A total of 68 patients with acute phase of major depression were selected from March 2019 to April 2020， and divided into two groups according to random number table method， 34 cases in each group. The control group was given Venlafaxine treatment， while the observation group was given Venlafaxine combined with Quetiapine treatment. The depressive state scores， serum BDNF and Cor expression levels before and after treatment， and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the MADRS score and HAMD-17 score in both groups were lower than before treatment， and the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the serum BDNF and Cor expression levels of both groups were better than before treatment， and the serum BDNF expression level of observation group was higher than that of control group， and the Cor expression level of observation group was lower than that of control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The treatment of Venlafaxine combined with Quetiapine can alleviate the depressive state in patients with acute phase of major depression， and can up regulate serum BDNF expression， down regulate Cor expression， which is safe and effective.
[Key words] Venlafaxine Quetiapine Major depression Acute phase Cor
First-author’s address： Heilongjiang Nongken Neuropsychiatric Hospital， Jiamusi 154007， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.034
抑郁症为常见的一种精神疾病，其在中国的发病率约为6.00%，目前已确诊的病例数约3 000万[1]。情绪低落、思维迟缓为抑郁症的常见临床表现，重度患者会出现自杀念头与行为，自杀率达10%～15%，给社会带来极大负担[2]。抗抑郁药物治疗为当前该病的主要疗法，文拉法辛为5-羟色胺（5-HT）与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ANRIS），具有双通道抗抑郁作用，但对重度抑郁症的疗效欠佳[3]。喹硫平为非典型抗精神病药物，可与多种神经递质受体作用，并保护神经中枢系统。研究发现，脑源性神经营养因子（BDNF）的表达下调会引起情感调节相关脑区-海馬神经元结构的改变，并参与抑郁症的发生，而上调其表达，可对抑郁症的情绪、行为、学习障碍发挥缓解作用，即可减轻抑郁样行为[4]。此外，皮质醇（Cor）高表达可损伤海马、蓝斑等部位，引起注意和记忆缺损，情感和行为障碍[5]。本研究重点探讨文拉法辛联合酸喹硫平治疗重度抑郁症急性期的效果及对患者血清BDNF、Cor表达的影响，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取自2019年3月-2020年4月收治的68例重度抑郁症急性期患者。纳入标准：（1）抑郁症诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》[6]，且汉密尔顿抑郁量表17项（HAMD-17）评分≥31分，病程<4周;（2）2周内未服用过抗抑郁剂;（3）无严重器质性疾病或者躯体疾病。排除标准：（1）有强烈的自杀倾向;（2）双相情感障碍;（3）有癫痫、精神发育迟缓以及精神分裂症等脑部疾病;（4）有酒精、药物依赖或滥用史。按照随机数字表法将患者分为观察组与对照组，各34例。本研究已经伦理学委员会批准，患者签署知情同意书。
1.2 方法 对照组给予盐酸文拉法辛片（生产厂家：重庆药友制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20193185，规格：75 mg/片），起始剂量为75 mg/d，1周后增大剂量至150 mg/d，早餐后口服。观察组在对照组基础上联合富马酸喹硫平缓释片（生产厂家：佛山德芮可制药有限公司，批准文号：国药准字H20193231，规格：50 mg/片）治疗，喹硫平起始剂量为50 mg/d，1周后增大剂量至150 mg/d，晚餐后口服。两组疗程均为8周。
1.3 观察指标与判定标准 比较两组治疗前后抑郁状态评分、血清BDNF与Cor表达水平及不良反应发生情况。（1）抑郁状态评分：治疗前后，采用蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）、汉密尔顿抑郁量表17项（HAMD-17）评估。MADRS评分>35分极度、31～35分重度、23～30分中度、12～22分轻度抑郁。HAMD-17评分>24分重度、17～24分中度、<17分轻度抑郁[7]。（2）血清BDNF、Cor表达水平：治疗前后，采集外周静脉血3 mL，经3 000 r/min（离心半径为12.50 cm）离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附法检测BDNF、Cor表达水平。（3）不良反应发生情况：包括行为毒性（兴奋或激越、失眠）、心血管系统（血压升高、头晕）、肝功能异常、自主神经系统（口干、恶心呕吐、便秘）。
1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男13例，女21例;年龄27～65岁，平均（44.27±3.72）岁;病程7～
26 d，平均（15.41±0.97）d;首次20例，复发14例。对照组男14例，女20例;年龄27～65岁，平均（44.31±3.74）岁;病程7～26 d，平均（15.38±0.96）d;首次21例，复发13例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组抑郁状态评分比较 治疗前，两组MADRS、HAMD-17评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组MADRS、HAMD-17评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组MADRS、HAMD-17评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组血清BDNF、Cor表达水平比较 治疗前，两组血清BDNF、Cor表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清BDNF、Cor表达水平均优于治疗前，且观察组血清BDNF表达水平高于对照组，Cor表达水平低于对照组（P<0.05）。见表2。
2.4 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.706，P>0.05），见表3。
3 讨论
抑郁症将成为世界范围内导致死亡、伤残的第二大疾病（仅次于心脑血管病），在所有精神障碍疾病中，由其引起的自杀死亡人数居首位，尤其是重度抑郁症患者，受负性心理的驱动，存在极高的自伤、自杀风险[8-9]。因此，在发作急性期时需积极治疗，以避免自伤、自杀行为。
文拉法辛为二环类非典型抗抑郁药，可对5-HT、去甲肾上腺素的再摄取产生抑制作用[10-11]。喹硫平为非典型抗精神病药，可与多巴胺（DA）D2、组胺1型受体（H1R）、5-HT等受体结合而产生拮抗作用，致使中枢神经突触后5-羟色胺受体（5-HTR）下降，从而控制抑郁状态[12-13]。本研究结果显示，治疗后，观察组MADRS评分、HAMD-17评分均低于对照组，与既往文献[14]报道基本一致。分析原因应为：抗抑郁药物与抗精神类药物联合可发挥增效作用，且喹硫平具有良好的鎮静作用，可快速平稳患者情绪，促进药效发挥，从而能够更快速地控制并减轻患者的抑郁状态[15]。
研究证实，神经营养因子参与抑郁症的发生、发展[16]。BDNF为神经营养因子，可营养、支持、保护神经元[17]。有研究显示，当BDNF在海马杏仁核及相关前额叶中表达下调时，机体可出现明显的抑郁样行为[18]。有研究发现，抑郁症患者血清中BDNF表达呈下调状态，与抑郁症发生、自杀行为相关[19]。冯婷婷等[20]的研究证实，Cor节律紊乱为抑郁症的生物学标记，高表达的Cor可对神经系统如海马糖皮质激素受体产生不良影响，导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的反馈性降低，而HPA轴活动失调为抑郁症患者自杀以及复发的潜在危险因素。本研究结果显示，治疗后，观察组血清BDNF表达水平高于对照组，Cor表达水平低于对照组（P<0.05）。提示，文拉法辛联合喹硫平治疗可上调重度抑郁症急性期患者的血清BDNF表达，下调Cor表达，而其可能为减轻抑郁状态、控制自杀行为的潜在机制。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明联合用药并未增加不良反应，安全可靠。 综上所述，文拉法辛联合喹硫平治疗可减轻重度抑郁症急性期患者的抑郁状态，并可上调血清BDNF表达，下调Cor表达，安全有效，值得推广应用。
参考文献
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[5]胡全喜，杨雪岭，王德民，等.抑郁症患者认知功能障碍相关的神经生化指标分析[J].神经疾病与精神卫生，2019，19（4）：382-385.
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[7]董素琴，刘瑞丽.米氮平联合西酞普兰对伴有睡眠障碍的抑郁症患者的效果[J].国际精神病学杂志，2020，47（1）：64-66.
[8] Casey D A.Depression in Older Adults： A Treatable Medical Condition[J].Prim Care，2017，44（3）：499-510.
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[11]汪晓，杨蕊，王刚，等.文拉法辛和氟西汀对绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状8周疗效的对照研究[J].中华精神科杂志，2020，53（4）：295-299.
[12]蔡楚兰，林彩云.喹硫平联合丙戊酸镁缓释片治疗对双相障碍抑郁患者血浆NPY、SP水平、PANSS评分及不良反应的影响[J].中国健康心理学杂志，2019，27（11）：1605-1609.
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[16]杨会增，李洁，高昕.奥氮平联合艾司西酞普兰对抑郁症患者的疗效及对神经功能与细胞因子的影响[J].中国慢性病预防与控制，2018，26（5）：375-377.
[17]朱雯娱.BDNF与抑郁症患者认知功能障碍相关性的研究进展[J].卒中与神经疾病，2018，25（3）：341-343.
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（收稿日期：2020-08-17） （本文编辑：田婧）