1961年，35岁的于敏在原子核理论领域的研究渐入佳境，正处在重大成果突破的关键时刻。但1月12日，于敏被叫到了所长钱三强的办公室。钱三强直截了当地对他说：“为了加快氢弹的突破，经研究批准，决定让你作为副组长领导‘轻核理论组’，参加氢弹理论的预先研究工作。”
　　“国家兴亡，匹夫有责，面对祖国的召唤，我不能有另一种选择。”于敏毫不犹豫地表示服从分配，放弃已经做出出色成绩的科研方向，转到氢弹研究，他的人生也彻底改变了轨道。从此，于敏消失于公众的视野。他的夫人甚至都不知道他在做什么工作，20多年后才恍然大悟，“没想到老于是搞这么高级的秘密工作”。“一个人的名字，早晚是要消失的，能把微薄的力量融进祖国的强盛之中，足以自慰。”于敏说。
　　当时国内很少有人熟悉原子能理论，在研制核武器的权威物理学家中，于敏又是唯一没有留过学的人，但是这并没有妨碍他后来站到世界核科学的高峰。彭桓武院士说：“于敏的工作完全是靠自己，没有老师，因为国内当时没有人熟悉原子核理论，他是开创性的。”钱三强称，于敏的工作“填补了我国原子核理论的空白”。
　　1960年到1965年初，“轻核理论组”在于敏等人的带领下，对氢弹原理和结构作了初步探索，并解决了一系列热核材料燃烧的应用问题。
　　1966年12月28日，氢弹原理试验取得圆满成功，中国成为继美国、苏联和英国之后，第4个掌握氢弹原理和制造技术的国家。1967年6月17日，我国第一颗氢弹爆炸成功，中國仅用两年8个月就研制成功，是世界上用时最短的国家。
　　在研制氢弹的过程中，于敏曾三次与死神擦肩而过。
　　1969年初，因奔波于北京和大西南之间，也由于沉重的精神压力和过度的劳累，于敏的胃病日益加重。当时，我国正在准备首次地下核试验和大型空爆热试验。那时他身体虚弱，走路都很困难，上台阶要用手帮着抬腿才能慢慢地上去。热试验前，当于敏被同事们拉着到小山冈上看火球时，已是头冒冷汗，脸色苍白。大家见他这样，赶紧让他就地躺下，给他喂了些水。过了很长时间，他才慢慢地恢复过来。由于操劳过度和心力交瘁，于敏在工作现场几至休克。
　　直到1971年10月，上级考虑到于敏的贡献和身体状况，才特许他已转移到西南山区备战的妻子孙玉芹回京照顾他。一天深夜，于敏感到身体很难受，就喊醒了妻子。妻子见他气喘，赶紧扶他起来。不料于敏突然休克过去，经医生抢救方转危为安。后来许多人想起来都后怕，如果那晚孙玉芹不在身边……
　　出院后，于敏顾不上身体未完全康复，又奔赴祖国西北。由于连年都处在极度疲劳之中，1973年于敏在返回北京的列车上开始便血，回到北京后被立即送进医院检查。在急诊室输液时，于敏又一次休克在病床上。
　　在中国核武器发展历程中，于敏所起的作用是至关重要的。于敏说，自己是一个和平主义者。正是因为怀抱着对和平的强烈渴望，才让本有可能走上科学巅峰的于敏，将自己的一生奉献给了默默无闻的核武器研发。