【摘 要】
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目的 p53是人体内重要的肿瘤抑制因子， 但在人类肿瘤中因高频突变而失去抑癌功能.突变型p53（mutant p53， mutp53）可促进肿瘤的发生、发展和转移.由于mutp53在肿瘤细胞中通常有较高表达，从而成为区别于正常细胞的一个特异性抗肿瘤靶点.因此，为筛选更多具有靶向作用mutp53的化合物，寻找靶向mutp53的抗肿瘤化合物提供理论依据. 方法1.我们构建了可以快速筛选具有恢复mutp
【基金项目】
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国家自然科学基金（批准号:81560601，81960670）资助项目； 云南省重点项目（批准号:202001AS070012）资助项目；
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目的 p53是人体内重要的肿瘤抑制因子， 但在人类肿瘤中因高频突变而失去抑癌功能.突变型p53（mutant p53， mutp53）可促进肿瘤的发生、发展和转移.由于mutp53在肿瘤细胞中通常有较高表达，从而成为区别于正常细胞的一个特异性抗肿瘤靶点.因此，为筛选更多具有靶向作用mutp53的化合物，寻找靶向mutp53的抗肿瘤化合物提供理论依据. 方法1.我们构建了可以快速筛选具有恢复mutp53下游转录因子的荧光素酶系统，观察穿心莲内酯对H1299-p53 R273H-PUMA-luciferase和H1299-p53R175H-PUMA-luciferase细胞中PUMA基因的表达情况；2.采用免疫荧光实验，检测穿心莲内酯对HT29（R273H）和SK-BR-3（R175H）细胞中mutp53的表达影响；3.采用Western blotting实验进一步观察穿心莲内酯恢复了mutp53肿瘤细胞中p53下游靶蛋白 PUMA、p21、Noxa的表达；4.随后采用MTT和流式细胞分析，检测穿心莲内酯对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响；5.此外，还通过siRNA敲低Hsp70表达后，研究穿心莲内酯对mutp53 下游基因的重激活作用. 结果 1.穿心莲内酯可以增加H1299-p53 R273H-PUMA-luciferase和H1299-p53R175H-PUMA-luciferase细胞中PUMA基因的表达;2. 穿心莲内酯可以降低HT29 （R273H）和SK-BR-3（R175H）细胞中mutp53的比例，同时增加了野生型p53的比例;3. 发现穿心莲内酯恢复了mutp53肿瘤细胞中p53下游靶蛋白 PUMA、p21、Noxa的表达，进而抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡;4. 发现穿心莲内酯可以增加分子伴侣Hsp70的表达，通过siRNA敲低Hsp70后，穿心莲内酯对mutp53下游基因的重激活作用明显受到抑制. 结论 穿心莲内酯可能通过影响Hsp70的表达从而激活突变p53下游靶基因而发挥抗肿瘤作用.
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